咨询：1类新药临床试验期间变更生产场地及工艺

咨询大家2个问题，我公司一个1类片剂，目前3期临床快做完。1、在此期间生产工艺发生变化，生产出的产品质量更高（比如杂质控制更低），如果仅仅是质量发生变化，但不影响临床适应症，是不是仅做BE即可，还是必须重新做临床。2、如果完成临床试验，马上需要报产，而情况是公司在外省新建了工厂并且成立独立的公司，那么生产地址发生变更，除了做全面质量对比研究，工艺验证外还需要做哪些工作，涉及新药技术转移问题不。可能有些问题说的不准确，欢迎大家讨论
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这个没遇到过，希望得到指导

   近期药审中心在审评申报生产的品种时，不时遇到三、五、六类药品批准临床后，因种种原因需修改处方工艺的情况，并且各申报单位对此类变更所作的研究工作也大相径庭。对此药审中心多次进行讨论研究，并形成如下建议：
      一、由于一、二类新药需要进行规范的Ι期临床研究来确证其安全有效性，而此类临床研究具有探索性强的特点，与此相适应，药学研究也就具有一定的阶段性。所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是符合药品研究的一般规律的。如果在临床期间修改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的可桥接性。并在后续的申报资料中提供与变更相关的详细研究资料。
      二、对于其他类新药，三类新药实际上也属于大的仿制药范畴，临床研究的风险性较低。而就化合物而言，四、五类新药的临床研究风险也较低，均无必要在药学研究中采用阶段性的安排。所以，为保证批准临床研究的此类新药确实能够按照申报临床时的处方工艺生产出质量稳定的临床试验样品，并保证药品批准上市后的处方工艺及质量均能与临床试验样品一致，从而确保上市药品的安全性与有效性。在申报临床前，研制单位就应对处方工艺进行比较深入的研究，根据处方工艺的复杂程度与既往对此类工艺的熟悉程度等进行必要的中试放大研究（即与工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的操作原理等均一致，且批量至少为工业化生产规模的十分之一）。在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证基础上的、合理的微小变更（如《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》中所界定的I类变更）外，此类药品不应在临床期间对处方工艺进行修改。否则上市药品的安全有效性得不到保证，临床审批的意义也将大打折扣，也不利于我国药品研发水平的逐步提高。批准上市后，随着生产经验的积累等，如果需要对处方工艺进行必要的调整，则应按照国家局已颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》进行相应的研究与验证，并按规定进行补充申请，获准后方能进行修改。
      三、对于仿制药而言，新的药品注册管理办法要求仿制药在申报临床时就应符合报生产的要求，省局在收到申报资料后即启动生产现场检查，并现场抽取三批样品供省药检所检验。所以，此类药品在申报前的处方工艺研究就更为重要。在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从而避免在临床期间修改处方与工艺。

      四、与此相适应，药审中心也将对按照新法规申报的品种进行严格审评：对申报临床的三、四、五类新药将强化对处方与工艺放大研究工作的评价，只有申报资料能够证明处方与工艺具有一定的放大研究基础，并保证按照所报的处方工艺生产出合格的临床样品时，才能批准临床研究；对报生产的品种还将关注临床样品所用处方工艺与报临床的处方与工艺是否一致，如不一致，将不予批准。而对于仿制药，在首次申报时就要求处方与工艺具备大生产的可行性，如需临床研究的品种，在临床期间同样不应变更处方与工艺。
; g" o. k, |$ @: ]- x) m) A      以上建议是药审中心为切实落实新的药品注册管理办法，针对药品研发中存在的不足提出的统一要求，希望各研制单位在研发中予以高度关注。
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http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=311349

回答中说关于处方工艺可以变更，那生产场地变更呢，是不是只要根据具体情况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的可桥接性，就行。针对第二个问题外省新建厂房（虽然是老板自己的工厂，但属于独立的工厂），报产是以新工厂的名义报，那是不是应该做技术转移，但38号文中中技术转让的范围均不满足：（一）药品生产企业整体搬迁或被兼并后整体搬迁的，原址药品生产企业的药品生产技术可转让至新址药品生产企业。
　　（二）兼并重组中药品生产企业一方持有另一方50％以上股权或股份的，或者双方均为同一企业控股50%以上股权或股份的药品生产企业，双方可进行药品技术转让。
　　（三）放弃全厂或部分剂型生产改造的药品生产企业，可将相应品种生产技术转让给已通过新修订药品GMP认证的企业，但同一剂型所有品种生产技术仅限于一次性转让给一家药品生产企业。放弃原料药GMP改造的，相应药品品种可进行技术转让，转入方接受转让后再进行新修订药品GMP认证。
应该怎么办 望大家解答

静悄悄 发表于 2016-7-1 12:23 PM
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4 `* n' T* V; ~) E& L2 S" G3 c+ e谢谢xiaoxiao姐的解答