一致性|余立回答质量与疗效再评价的若干问题

来源：同写意
参比药品是企业选择还是应该国家规定？

国家局说仿制药上市品种再评价需要企业先选定参比药品上报，国家组织专家审核。为什么要这样做呢？我个人认为，这是因为上市品种再评价不同于从头申报新仿制药，之前由于历史原因造成国内同一品种仿制药，当年在注册申报时有仿制对象不同的现象。这从国家评价性抽验数据也能看到，有些药品溶出曲线明显两大类型，如果仔细去调研一下，也许它们当中，当年这家选的是A国的参比药品，那家选的是B国的参比药品，如果原研又找不到了，且多年临床效果又都不错，难分优劣的话，同样都是经过注册批准获得文号的，假设现在硬性规定让大家都以A国的参比药品做一致性评价，那当年以B国做参比药品研发的产品肯定很难达到相对的一致，所以企业选择不同参比药品申报这个权利不能放弃。

像头孢拉定，美国和日本橙皮书的参比药品都不一样，说明国外也未必非找到原研的药品，上市药品再评价各国遇到的问题有些很类似，解决办法值得借鉴。

另外，要牢记我国做再评价的根本目的，是要提高国内仿制药的安全有效性，使其成为具有临床可替代性同时又便宜的医保用药，降低国家和百姓的医疗负担，这才是当务之急。如果当年因为参比药品选择不同，造成仿制药质量有优有劣，那也可以优胜劣汰。如果难分胜负，也可以并驾齐驱，必要的时候，也可以在名称上加以区分，比如***Ⅰ、***Ⅱ等，这样也不至于混淆。

改剂型、改规格参比制剂怎么选？

关于参比药品，还有一个经常会被问到的热点问题，就是我这个剂型或规格国外找不到，怎么选参比制剂呢？改剂型的我认为不应该归为仿制药，因为仿制药的定义是相同活性成分、相同剂型、相同给药途径和相同适应症。还有一种可能性是，他当初做剂型改造的时候是全球新，找不到国外的，但在他后面的，又有几家国内的跟着有了一堆文号，这种情况首先应该评价他改剂型的合理性。

像阿奇霉素口崩片，《中国药典》2015年版就给拿下来了，因为它不适合做这个剂型。阿奇霉素对胃肠道的不良反应比较大，在胃里还有酸不稳定性，不适于快速崩解，同时它的口感又特别苦，怎么加矫味剂都不行，所以这个剂型就不该做，属于不合理剂型，建议对这类药先进行合理性评价，如果不通过也不需要对它进行深入评价了。但是有一些品种普通片就很好，还需不需要做口崩片？我个人看法是，如果从药剂学技术上没有问题，安全性、有效性、稳定性没有问题，那该不该做，想不想做，能不能做，就交由市场去选择。

合理性通过的独创剂型，建议从国内品种中优选出符合条件的咱们自己的参比药品。国内有一些独特的剂型和规格，比如说适合亚洲人种的，或是给儿童创建的小规格，就是合理必要的，否则也不用分人种做国际多中心临床试验了，这类合理的剂型和规格，该确立国内参比药品的就应该确立，没什么不能的。

有人说做一个参比药品，得补多少数据，花的钱也太多了。这就是你的不对了。怕付出就做不了好药，也占不了市场！从费用方面考虑，真做成参比药品连广告费都省了，这种投入还是有回报的！再说，做生意原本应该“先与之，后取之”，现在你的药已经上市销售好几年了，先取之于患者和国家了，再回过头来补一些你当初就该上报的试验数据那还是你“占便宜”了。

对于独特规格的药品，如果与做了BE的大规格产品处方比例相同，BE可以申报豁免；比例不同，根据情况可以采用大规格做BE参比药品的，这些超出我熟悉专业范围，我不是太懂，但做体外药学评价，跨着剂型，跨着规格不方便比较研究的，是否也可以考虑经过优选建立一个药学参比药品？

参比药品的反向研究是否必须要做？

对于上市药品再评价，有些市场和临床信息注意收集了的话，则参比药品的反向研究不是必须要做的，建议只在必要时进行；对于一个新开发的仿制药，如果查不到它的完整处方，为了缩短研发过程，提高研发成功率，最好先去做参比药品的反向研究；如果已经上市多年了，不是没有依据的，这个时候就不是非要做。

有些必要的情况，比如申请BE豁免，要提供原研的完整处方，或者已有证据显示你的药与参比药品体内外差异很大，需要进行二次研发，这时又跟新做仿制药差不多了，需要了解它的处方组成，做到成分用量、种类尽可能接近参比药品，反向研究就非常有用了。

BCS3类药品FDA和咱们的豁免指导原则草案都要求仿制药最好处方、辅料种类、用量，甚至包括辅料的亚型都与参比药品一样。我不是搞工艺的，个人粗浅理解，影响BCS3类药品渗透性能的因素太复杂，溶出体外数据只能间接的控制，这个时候光靠溶出曲线是管不住这个药的体内行为的，所以，组成尽量相同，减少变量。这时，原研药不会把处方给你送上门，当然只能进行反向研究了。

同一个药BCS分类为什么会不同？

BCS分类是大家比较熟悉的，也有一个问题是大家困惑的：可能我从这个网站上查这个药物是BCS1类，从那个网站上查又说它是2类，甚至还有说3类、4类的？据我分析，BCS分类是根据API的溶解性和渗透性，比如高溶解性药物是说最高剂量规格制剂所对应的API，能在pH 1.0-6.8的250毫升或者更少体积易溶。

按照中国药典做过原料药溶解性试验的，可能都有类似的体会，同名称的原料药，不同人做试验，有的结果是略溶，有的结果是微溶。BCS分类也是凭借溶解性和渗透性试验数据的，但其实观察时间、API的晶型、粒度，包括做试验时的溶解的方式、振摇的强度都与溶解速率有关，所以分类也跟你的测定方法和测定结果有很大关系，结论就不一样了。应该统一溶解的条件，试验的方法，但这个问题FDA没说全，咱们的指导原则也没说全。

溶出曲线到底是一条还是多条呢？

当体外释药是这个药吸收限制步骤的时候，就需要多条区分力强的曲线，勾勒参比药品和自研药品的相似性，这个时候就需要多条。对于BE不能豁免的情况，反正是靠BE说话了，那体外追求这么多的相似，有时没必要，有时还难死了，花了很多的时间让它一致，但你为了溶出曲线一致所加的那些辅料没准就影响活性成分的渗透、吸收了，但如果没有一个溶出曲线作为质量控制，药品的质量稳定性和批间差都没法监控，所以对于口服固体制剂来说，体外释药也是一项重要的药剂学指标，所以怎么都还得有一条曲线。

对于这个说法，其实我的看法也在变化。我自己没有做过工艺研究，所以都是听工艺专家的意见，也听到许多不同的说法，我相信谁都没有骗人，但到底谁说的对呢？“盲人摸象”常做为贬义词使用，但在这其实是最真实的写照，因为对于一个时间经验有限的普通人，对待一件像大象一样庞大的事物，在短时间内以他个人的力量只能摸到一条腿或一条尾巴。所以，现在国外内做制剂有成功经验的人都介绍自己的案例，然后总结说自己这种是最靠谱的，应该说每一个“摸象者”都告诉了我们一个准确的局部信息但都不是完整的结论，对复杂庞大体系的正确认知需要我们把所有正确的碎片信息拼接起来，综合去揣摩判断，事物的整体轮廓才能越清晰，越接近真相。

是不是都要达到漏槽条件呢？这个也未必，国外现在也不强调了，但是有一点我想说，[color= ][size=1em]如果[color= ][size=1em]溶出曲线到达终点的时候，参比和自研都低于溶解度，谁快谁慢是分辨不出来的。如果连溶解都没有达到，那大家全都是饱和溶液而已，你看的都一样。
原研曲线老变怎么办？

原研曲线老变怎么办，这里面其实也有两种情况：一种就是它不好，原研有时候开发的也很早，那个时候还没有讲究四条曲线，但是它们后来的工艺成型比较固定，它是松散的变异程度，但它的临床疗效不错，人家就不把它作为工艺参数来去死板的要求。还有就是原研本来也不是什么好厂家，既然说取代，我比它好就行了，它如果在这个范围内浮动，我也在这个范围内浮动，你在临床上是不是就不会出比它更大的风险。另一种情况是你做错了，对不上，那你就得改进操作。

沉降篮用不用？

沉降篮有这么多种形式，如果你要都做，同一种药会得出不一样的曲线来。所以，原研用什么，你就用什么，标准说用什么，你就用什么。中国药典在2015版上也说了，用耐腐蚀的金属丝绑在漂浮的外面，这样就不影响它，有的沉降篮太密了，把胶囊牢牢地箍住了，影响崩解，所以不要“五花大绑”。

溶出仪要不要校正，怎么校正？

我从前也做过这种建议，试验之前建议用校正片测试，必要时机械校正，咱们测溶出度比较相似因子，溶出度的偏差来自于三个方面：一个是操作误差；一个是溶出仪的偏差；还有一个是供试品的之间的差异。

既然咱们最想知道供试品之间的差异，就要尽量把前两个元素缩减到最小，怎么知道它有差异呢？用随行带校正片来确定溶出仪的性能、状态和测试实验者操作是否规范。校正片就像做液相的系统适用性试验，它能发现问题，如果你想调整两个峰的分离，还得靠调整流动相、调整pH，系统适用性试验本身管不了。校正片也是这样，它只能发现问题，改正问题要靠机械校正和操作SOP，机械校正一般让仪器厂家来。

本文根据余立在中国医药工业信息中心主办的第七届中国医药战略峰会的报告整理，并经报告人确认。