FDA对生物等效性研究的建议

2014-04-22 泰格医药程泽能 Tigermed

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本文简单综述了FDA关于生物等效性试验的建议，与大家分享，希望在生物等效试验方案设计时提供参考。

一、 FDA对等效性试验基本问题的建议

4 T2 E5 J! R* {针对等效性试验的基本问题，如：试验对象、试验样本量、生物样本分析方法的选择以及等效结论的判定，FDA有如下的建议：

1.生物等效性试验一般考虑在健康受试者中进行，并且男女皆有。当试验存在安全性风险时，则选择在患者中进行。

9 H5 T! S( S0 W2.根据药物药动学数据的变异性大小来确定试验样本量。药动学数据变异性越大，则建议试验的受试者人数越多。

; n! g$ c  v( p/ F3 ]* L+ z8 C3.在选择生物样本分析方法时，必须在试验开始前进行预实验，以确保生物样本分析方法的选择性、准确度、精密度、药物及其代谢物的稳定性、回收率以及定量下限符合试验的要求。

4.在判定等效结论是否成立时，FDA要求纳入判定范围的药动学参数有： AUC0-t 、AUC∞、Cmax。当上述参数都符合等效性条件时，生物等效的结论才能成立。同时试验报告还须包括Kel和T1/2。但如果药物半衰期过长，则可以不计算AUC∞、Kel和T1/2。

7 S# R* ]* L  h7 H# n& H3 k0 v0 E! i二、 FDA对空腹试验和餐后试验的建议

关于空腹和餐后试验的选择，两种方法各有特点：

1.空腹等效性试验的特点是方法灵敏，除非有试验安全性问题，FDA要求所有的全身作用药物等效性试验都采用这种方法。

2.餐后生物等效性试验要求受试者食用高脂食物30分钟后再服用药物。可以用于药效可能受食物影响的药物，不能够空腹服用的制剂，以及所有口服缓控释制剂的生物等效性研究。

另外，若存在以下这几种情况则不需要做餐后生物等效性试验：①试验药物要求空腹服用；②在药物说明书中已说明食物不影响药物的吸收；③药物是生物药剂学分类的第I类药物。

0 @+ ^0 r4 f5 y$ n, H2 _" s' M$ P三、 FDA关于生物等效性研究的方法的建议

9 O2 @- l. F; T( S+ L! F4 D9 w考察试验药物与参比药物是否等效，可以通过以下几种方式：①血药浓度药动学参数法；②尿药浓度药动学参数法；③药效学指标法；④临床实验法；⑤体外实验法；⑥FDA认可的其他方法。

+ ?+ \9 F/ x! X, w1.血药浓度药动学参数法：可以准确测定血药浓度的一般要求采用此方法，是最常用的等效性试验方法。

& N3 _1 P% d- p# _2.尿药浓度药动学参数法：适用于药物血浆浓度不能被准确测定，而在尿液中能够测定的药物。

. j$ b5 e1 U& y3.药效学指标法：采用急性药效学指标评价等效性。FDA批准0.1%糠酸莫米松霜（Mometasone Furoate Cream）等效性试验，采用给药后收缩血管，使皮肤变白作用，用皮肤变白的面积评价等效性。

7 R: p" p- E( e$ ^* [5 F' O4.临床实验法：对于其他方法无法评价等效性的情况，可以采用临床试验的方法。外用药维甲酸凝胶包含0.025%、0.05%、0.1%三种规格，FDA建议0.025%和0.1%两种规格进行临床试验，以伤口愈合为终点评价等效性，二豁免0.05%规格临床试验。

5.其他认可的方法。对于高度变异药物的等效性试验，FDA认可的前提下，可以根据参比制剂的变异适当放宽标准，也可以采用多次给药方法等。

6 j$ P8 a& x* j+ x; H四、 FDA关于生物豁免的建议

. S; b$ s' ^# h$ w3 M6 {5 a, d在符合FDA相关规定的情况下，可以免做生物等效性试验。FDA对生物豁免药品的要求具体如下：

  Z2 R* A" u4 N6 X1.不经肠道给药的溶液制剂：如静脉注射剂，滴耳剂，滴眼剂。如果药品与之已上市的参比制剂相比，药物和辅料完全一致，则可以获得生物豁免。如FDA豁免左卡尼汀注射（200mg/ml）临床试验，但要求申办方提供处方完全一致的依据。

' i. m: ^- k  t2.口服溶液剂：在口服溶液不含有影响药物吸收及活性的赋形剂的情况下，可以获得生物豁免。FDA不要求辅料完全一致，但是要求辅料不能有安全性问题。

3.固体口服制剂：同种药品不同规格的固体口服制剂，规格最大的完成等效性试验，小规格的可以申请豁免。如果存在安全性问题，FDA也可以要求小规格进行体内等效性试验，而大规格申请生物等效豁免。如，盐酸特拉唑嗪包含1mg、2mg、5mg、10mg四种规格，处于安全性考虑，FDA批准了2mg进行体内生物等效性试验，豁免1m、5mg和10mg体内生物等效性的申请。

, T: H, k9 T- T' R4 d: ]4.生物药剂分类第I类药物：如药物符合高溶解度，高渗透性则可以获得生物等效豁免。如：氧氟沙星片有200mg、300mg及400mg三种规格，在pH1.2、4.5、6.8的情况下，250ml水中可以溶解大于400mg的药物，已经证明绝对生物利用度大于95%，FDA批准了体内生物等效性豁免申请。

5.可以建立体外溶出、体内溶出及体内吸收相关模型的情况，可以申请豁免体内试验。

; A: L, W1 S: [4 x$ y$ x' ~除此之外，同时满足以下四个条件的也可以获得生物等效豁免：①在1962年前在美国上市；②经过1970年成立的药物研究实施小组评定有效的药物；③未发现存在生物等效性性问题；④溶出度实验数据符合要求。如盐酸羟嗪符合以上所有条件，可以豁免生物等效性。

综上所述，本文就FDA关于生物等效性试验的一般问题的考虑、餐前餐后试验的选择、研究方法的选择以及可以获得生物豁免的情况进行了简单总结，详见FDA对一般药物生物等效性试验指导原则。另外，FDA的管理细则与SFDA不完全相同，本摘要仅供参考。

参考文献：
1 B' U# [7 q# F: l: `1.FDA Guidance for Industry.<Bioequivalence Testing in the U.S. for Generic Drug Product>

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