仿制药一致性评价：BE材料需抓关键点

2016-01-27 陆旅星 中国医药报

在1月23-24日在北京召开的“仿制药一致性评价的机遇与挑战研讨会”上，与会专家们就我国仿制药评价的实际情况和面临的问题进行了深入讨论，对于已在我国上市的一些仿制药，如何抓住关键点提交生物等效性（BE）申报材料是关注热点之一。

一他国经验借鉴

据介绍，仿制药一致性评价在欧美、日本等国已经实施多年。美国是对上市后仿制药质量、疗效再评价开展最早的国家，上个世纪60年代美国食品药品管理局（FDA）授权美国国家科学院和国立研究所对3443个药品开展药效学评价，结果有30%的上市仿制药被证明没有治疗作用。美国于1984年颁布“仿制药价格竞争和专利药延长法案”，它是目前欧美、日本等国家评价仿制药使用的标准。

日本紧随美国的步伐，于1991年开始对上市后的新药和仿制药进行药效学评价，目前这项工作始终在进行中。日本开展药品质量再评价的前提是这些产品都开展了生物等效性研究。直到今天，日本申报的每一个仿制药都要递交生物等效性研究资料，没有豁免机制。

据日本药品医疗器械总评机构（PMDA）国际关系业务主任佐藤淳子介绍，日本从1998年起，对医用药品的内服固体制剂，为确保其质量，要求确认其溶出性是否符合要求，同时对溶出性符合要求的药品，作为审批项目设定溶出试验规格。从2011年3月31日起，对已经完成质量再评价、溶出项目符合要求的品种以及正在进行再评价的品种，收载在“医疗用医药品品质情报集”进行公布。1998年厚生劳动省正式制定了保证仿制药质量的对策，决定通过溶出试验进行质量再评价。如果仿制药与原研药具有完全相同的溶出效果，就被认为质量同等性可以得到保证；通过在批准文件中规定溶出试验，从而保证内服固体制剂的质量。

佐藤同时说明，目前日本只对内服固体制剂提出再评价要求，其他如造影剂、消化酶制剂、氧化剂、生药浸膏等，通过溶出试验方法以外的其他方法进行质量管理的药品，不属于质量再评价的对象。

二一致性评价的药学目的

对于仿制药一致性评价的目的，北京市药品检验所所长助理、国家食品药品监管总局新药审评专家库专家周立春介绍，经过初步的评价后，需要通过变更工艺及处方来完成与原研药品的一致时，在工艺与处方完成后，应考察工艺及处方变更对仿制药质量的影响、是否出现新的风险点、应进行哪些风险掌控。而仿制药一致性评价质量研究的关键点在于其结构与理化性质、杂质谱分析、溶出试验的意义、分析方法验证、质量标准及修订说明、稳定性试验的总结、预判与承诺、参比药品这几个方面。

对于要做溶出实验的产品，需注意以下几个关键点：

确定产品的BCS分类，考虑生物等效性豁免的可能性；

可以生物等效性豁免的应进行溶出的比较，通过溶出确定一致性；

不可以生物等效性豁免的，应建立有效的溶出度方法，保证工艺的一致，上述两种情况都应注意方法的区分性。

在参比药品的选择上，一定要说明选择的依据和来源，并提供说明书和批号，并且提供所使用参比药品的自检报告。

周立春总结道：“仿制药的一致性评价关键是比较，有比较才有甄别。工艺及处方改进的用心之处，应与标准相关联，才能保证质量可控。企业要实事求是地填写相关信息，基础是真实的数据和数据背后的逻辑关系及推理，要以质量源于设计的理念和一个有担当企业的责任心去完成资料的申报。”

三BE申报资料的准备

对于药品生产企业来说，面对仿制药一致性评价，如何提交高质量的BE申报资料至关重要。中国医药质量管理协会副会长孙新生介绍，仿制药BE研究的一般原则是：如果该产品药代动力学呈现线性关系，最高规格产品开展体外溶出度+BE研究（空腹和餐后）；如果满足处方组成比例一致和体外溶出度曲线一致，则其他规格产品可以豁免BE。

对于要提交BE的产品，准备分析方法报告也要遵循一定的原则：

分析方法草案（标明分析方法草案存放地点）；

指出被检测分析物；

参考标准的来源和有效性评价；

标注使用的分析技术；

指出检定方法；

指出内标物（internal standard）；

标明与研究草案出现的偏差；

血样分析时间：血样储存的最长时间(从第一个采血点的时间到最后一个血样分析的时间）、陈述是否受试者的全部血样在同一个分析的时间段完成；

标准曲线：陈述标准曲线使用的几个浓度、陈述整个检测过程中开展了多少标准曲线、总结描述性数据如斜率、截距、相关系数、描述使用的回归模型、陈述定量限(LOQ)；

质量控制样品（Quality Control Samples）：指出QC样品的浓度，分析前制备的日期及储存的条件、指出每次分析时每个浓度QC的数量；

准确性和精密总结在样品分析时使用的QC样品日内、日间的准确性和精密度；

复测样品：列表复测的样品（样品识别号、首次数值、复测原因、复测数值、接受的数值、接受的原因）、报告复测样品数，占总样品分析的百分比。

孙新生介绍，BE研究现场检查的临床基地和分析实验室检查也是BE申报的重要环节。临床基地检查的目的是通过现场检查确定申报的BE资料与临床原始数据是否符合，检查临床基地是否遵循赫尔辛基宣言保护参与临床研究受试者的权益与健康。企业应具备PI资质、经验、诚信记录；临床机构辅助人员资质（培训证书、诚信文档、职业行为规范承诺书），临床机构规范的操作流程，标准作业程序（SOPs）规范化、实用性、有效性；临床机构文件管理、储存、原始病例记录追溯性，临床机构管理（进出人员监控、受试人员监控、统一时间钟点等）；试验药品储存、保管；伦理委员会。

而分析实验室检查的目的是检查分析实验室是否在可控条件下开展血样分析工作，同时核实申报的BE数据是否与分析实验室原始数据相吻合。企业应当具有规范的实验室管理（GLP），分析实验室资质认定、经验、诚信记录，分析人员资质（教育背景、培训证书、诚信文档、职业行为规范承诺书），分析实验室仪器、设备的确认及维护，分析实验室规范的操作流程，SOPs规范化、实用性、有效性，数据处理（LIMS）或其他验证过的软件，样品复测的SOP文件，数据的保存及管理。

以FDA的申报资料为例，BE申报资料常见的缺陷主要出现在溶出方法、溶出设定、分析方法、BE总结表、非FDA推荐方法、长期贮存稳定性、SOP等方面。其中分析方法学、样品复测SOP存在问题最多。究其原因，孙新生指出，主要是申办方对仿制药开发流程及风险因素经验不足，对BE研究的法规、科学要求缺乏足够的认识；申办方受约于临床研究者和CRO机构；目前的BE申报模板与国际申报标准化有差距；分析实验室没有按照GLP、GCP、GMP的任何一种规范开展工作；血样复测没有严格的SOP；血样复测没有；分析实验室签发的数据缺乏溯源。

“ 那么该如何避免这些资料上的缺陷呢？

孙新生强调，要确保BE申报资料的高质量，就必须做到资料的规范化、完整性和追溯性三个方面。BE资料申报方要明确责任，如研发团队需要有懂得临床研究的人员；负责药品注册的人员必须熟悉BE研究方面的知识；临床研究及注册人员应该是企业项目管理的主要人员；临床研究人员负责选择好的临床BE基地及分析实验室；临床人员负责对临床研究和分析实验室进行定期访问；临床研究人员负责BE研究的质量保证。

文/中国医药报记者 陆旅星

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