[技术帖] 检验那回事之十四：差评中国药典分析方法验证指导原则

2015-08-27 洛施德GMP咨询

昨天有网友咨询有关2015版药典通则<9101>分析方法验证指导原则方面的问题，有其他网友就是@到了我，我就顺便看了一下新药典的相关章节，真是不看不知道，一看吓一跳：新版药典在分析方法验证指导原则增加了很多内容，这些内容可以称之为“敢为天下先”，细化了一些操作和可接受标准，而恰恰是这部分内容，方显示出了中国药典的水平，我是真不敢相信这就是我们国家权威部门出的官方指南，而且很多内容过于绝对，真不知我们国家今后在药品注册和GMP检查中的研发人员和QC人员该如何面对，是造假呀、造假呀，还是造假呀！

首先我还是要再强调一下，检验方法包括两大部分——样品制备和检测。而样品制备受样品代表性影响很大，而这个代表性又与生产控制、取样和检验用样品量直接相关。强调这一点，是为了后文说明时做铺垫之用。

下面我按照药典指导原则的顺序分别说明其缺陷所在。

| 1. 准确性 |

上面刚写过“骗人”的回收率，这里就要再次写回收率，算是一种默契吧。

1.1 浓度水平设计

这里不提六份同一浓度是否合理，单单提一下三浓度水平的回收率设计吧。我想任何一个有点方法验证常识的人都应该知道，你回收率浓度设计应样品检验实际相符合吧，而检验方法也不只是含量测定吧，那为什么只考虑到了限度值的80%～120%（中药50%～150%），这你让释放度和杂质检验方法们怎么想？30%的释放度和定量限的杂质的准确性就不需要被关怀了吗？

1.2 限度

除了那本“红宝书”，恐怕这是国内外唯一的一本敢不考虑方法本身的因素而设定限度的了吧，也难怪，毕竟很多都是一拨人马。

还好，给出的限度范围没有带一位小数点，否则你让那么做小规格固体制剂含量回收率的人只好去造假了。即使是这样，难道作者没有听说过加样回收率、没听说过投片法？加样回收率、尤其是投片法，仅仅是样品均一性和代表性可能直接就把不确定度推出了1%以外了（中国药典取20片检验，不同的20片差1%以上太正常了），更何况还有制备过程和检测的影响。而且作者还忘记了有些检验方法还需要有提取、衍生等特殊操作，这些操作都可能会影响方法的准确性。

回收率下限偏离100%程度高于上限也是一个挺有意思的事情。为什么只有往下偏才是正常的？是不是只考虑了数学和理论呀！还是前面的话，不确定度从数学上说我们一般都是正负一致的，无论是检测的不确定度还是样品代表性的不确定度。那么难道药典委只认为检验方法存在吸附等因素只能造成结果负向不能造成正向？那么作者是不是忽略了一点，即专属性在一定范围之内是可以接受的，而这些可接受专属性的影响往往是正向的！还有一个例子，就是溶出度的回收率，无论是500ml还是900ml，溶剂的量都不是很准确的，那么这1%的可接受标准……

限度的标准本身就应该与检验项目和方法操作紧密相关的，设计时应是Case by Case的，只要是合理的即可。但药典只是规定“在基质复杂、组分含量低于0.01%及多成分等分析中，回收率限度可适当放宽”是否合适。

| 2. 精密度 |

还是怀疑作者是做API出身的。设计限度标准时难道就不考虑制剂代表性样品之间的差异吗？你非要想成ICH中“同一代表性样品”是指同一研细粉末吗？还是前面的话，检验方法要考虑样品代表性，包括生产控制，否则你重现性难道还要求不同实验室之间使用同一份研细粉末吗？即使是同一粉末，难道也不考虑衍生化等特殊方法吗？也不考虑溶出度这样检验的特殊性吗？

还有一点比较另人好奇的是，药典委这么专业的地方应该对数值修约很在意的，可偏偏在本指南里一点儿都看不出，好像完全是没有过任何经验的。RSD在限度值在小于10时只规定一位有效数字也算是中国特色了，当然也有一个好处，就是相当于放宽了限度标准（千万不要被人误导RSD只进不舍哟，全球主流包括GB8170-2008在内，只有红宝书一家有这个规定）。

| 3. 检出限和定量限 |

没什么变化，这里不说了，建议还是看一下本系列第七部分吧。

| 4. 线性 |

还是没有对截距进行要求。

| 5. 范围 |

没有回收率支持的范围就是耍流氓！

杂质测定的范围也是不合适的，一般限度的80%很少品种能够达到报告阈值/定量限的水平，也就是说并没有要求杂质在报告阈值/定量限的水平左右时，符合检验的范围。

来源：李宏伟。免责声明：编辑对上述内容，对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。仅作参考，并请各位自行承担全部责任。

感谢分享！！！！！！！！