新药药学部门共性问题解答

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emma007 发表于 2014-4-10 13:19:10 | 只看该作者回帖奖励

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这部门内容，我本身也学习了，以为许多问题在现实中我们确实遇到的，拿出来共享一下，也许你可以在网上搜到，这里就不消你去搜了。
新药相干解答

   问题一：目前主流的合成多肽质量尺度中，均有氨基酸构成（氨基酸比值）这一检测项，合成多肽药学研究引导原则中也提到这个，我对此的理解是对合成多肽中氨基酸的构成是否正确的一种验证，那么，要是原料用质谱验证其序列（低辨别质谱），是否还必要再对氨基酸构成举行检测呢？
   答：合成多肽布局确证研究通常必要举行氨基酸序列查抄，重点证明接入的氨基酸次序的┞俘确性。
   合成多肽质量尺度中通常制订氨基酸构成（氨基酸比值）查抄，不制订氨基酸序列查抄。合成多肽质量研究必要对氨基酸构成查抄要领学举行研究和验证。

   问题二：在当前新药注册中是否可以使用浙大智达N2010色谱事情站？或者说是否推荐使用此事情站？此事情站是否切合CDE公布的“药品研究色谱数据事情站及色谱数据管理要求（一）”政策要求？
   答：CDE公布的“药品研究色谱数据事情站及色谱数据管理要求（一）”明确色谱数据事情站基本要求是：色谱数据事情站得到的色谱数据应当可靠、安全、完备、可溯源。所用色谱数据事情站经规范和体系验证，如能切合上述要求，在药品研究事情中均可以采用。
   “药品研究色谱数据事情站及色谱数据管理要求（一）”起首要求包管色谱数据的完备性和可靠性；其次，色谱数据事情站需创建信息安全管理体系。
   现实药品研究事情中，注册申请人容易轻忽该“管理要求”中对付色谱数据事情站创建信息安全管理体系的要求。与药品生产必须切合GMP要求相似，色谱数据事情站起首必须创建安全管理体系，才有可能包管色谱数据事情站得到的色谱数据可靠、安全、完备、可溯源，详细要求是：（1）色谱数据事情站应设体系管理员和信息安全管理卖力人。色谱数据只容许颠末授权的进入，并能追踪和记载数据的创建、修改和删除。（2）对付重要色谱数据的任何修改和删除必须得到授权，必须记载修改和删除的缘故原由。重要色谱数据建议采用审计追踪模式记载全部修改和删除环境及缘故原由，审计追踪信息是色谱数据的构成部门，应当和谱图数据及阐发效果等一起归档储存。
   对付不克不及包管色谱数据可靠、安全、完备、可溯源的色谱事情站，不该该在药品研发事情中使用。

   问题三：我们有一个化3.2类新药已拿到贵中间下发的生产现场核查通知书，但是在开展相干准备事情时，发明此中一家原料供应商已停产，无法提供原料，我公司是否可以更换另外的一家原料供应商，并将相应的研究资料以增补资料的情势提交给贵中间，待贵中间批准后再举行生产现场查抄，不知道如许做是否妥当？
   答：对付使用已上市原料药并在药物制剂注册历程中变动原料药来源的环境，如确属原料药供应商停产等无法抗拒缘故原由，必要在注册历程中变动制剂使用的原料药来源的，申请人一般应在申报生产时一并提出变动申请，并提交根据相干技能引导原则举行的变动前后的比拟研究资料，最迟应当在药品技能审评竣事条件出原料药变动申请并同时提交相干支持性研究资料。变动中涉及管理方面问题应切合注册管理的相干划定。

   问题四：我公司正在举行原料药（3类）、制剂（6类）的研究，该制枷勰进口注册尺度中划定了杂质的校正因子，请问是否还要对该杂质的校正因子举行验证？要是要验证的话，原料药与制剂中杂质的校正因子验证效果是否一定要一致（原料药与制剂由两家子公司分别报）。
   答：绝对相应因子是指被测物的量W与其相应值（峰面积等）A的比值，即单元相应值（峰面积等）所对应的被测物的量（浓度或质量）；而某物质i与所选定的参照物质s的绝对相应因子之比，即为相对相应因子，也就是通常所说的校正因子。
   校正因子重要用于“加校正因子的主身分自身对照法”定量已知杂质或特定杂质，这种定量方法因思量了杂质与主身分的绝对相应因子的差别所引起的测定偏差，将尺度物质的赋值信息转化为常数，固化在质量尺度中，且不需长期提供尺度物质，因而成为目前杂质控制较为常用的手段。
   在校正因子的测定和使用历程中，尺度物质（包括被测物、参照物质）、色谱条件、所用溶剂、流动相、检测波长等均是重要的影响因素；采用差别的阐发要领时相同被测物的校正因子（相同参照物质）纷歧定相同；因此，测定校正因子应采用终极确定的质量尺度中的相干条件，并只管即便避开吸取值急剧变革波段。纵然是采用相同的阐发要领，相同被测物的校正因子（相同参照物质）测定效果也会因尺度物质的赋值差异、色谱柱的分散差异而有所差别。
   思量到校正因子测定的影响因素，如所用阐发要领中相干条件均一致，可以直接采用ChP、USP、EP/BP或者其他权势巨子公然尺度中的相应杂质的校正因子；如相干条件产生变革，则必要重新测定。
   理论上，影响校正因子的种种因素要是已经固定，校正因子应是一个恒定的常数。至于原料药与制剂中杂质的校正因子验证效果是否一定要一致的问题，应该分为两个方面：要是原料药和制剂杂质阐发要领相同，其特定杂质相对付固定参照物质的校正因子应该是一致的；要是原料药和制剂杂质阐发要领差别，其特定杂质相对付固定参照物质的校正因子可能是差别的。

   问题五：我公司正在开展一个预填充注射剂的开发，属化药注册分类3.1，如今遇到的难题是包材相容性试验的该怎样开展？中间在2011年12月上彀了“化学药品注射剂与塑料包装质料相容性研究技能引导原则（征求意见稿）”，此中涉及许多相干的试验研究，关于试验该怎样开展因尚未做过不知怎样开展？
   我们将选用的包材与外洋市售品的包材是由统一厂家提供（从市售品包装得知），都是BD公司生产，BD公司对胶塞做了大量的相容性试验，是否可以用BD公司的质料来证明部门相容性问题？
   答：关于药品与包装容器相容性研究的基本思绪及重要研究内容在“化学药品注射剂与塑料包装质料相容性研究技能引导原则（征求意见稿）”中已有比力详细的论述，虽然该引导原则重要针对注射剂与塑料包装的相容性研究举行论述，但其他剂型与包装质料相容性研究的基本思绪、重要研究内容，以及安全性评价的原则是一致的，可以参照执行。
   至于在研品拟选用的包材与外洋市售品一致，是否可以证明部门相容性而桥接外洋产物相容性研究效果的问题，答案是否认的；缘故原由是在研品与外洋市售品的处方工艺可能纷歧致，由此会引发原研品和仿成品与包装质料相互作用的差别，即差别处方工艺产物其迁徙和吸附环境可能会差别。比方，药品处方中所用辅料差别，一些辅料具有功效性，如助溶剂、防腐剂、抗氧剂等，这些功效性辅料的存在及差别用量，可造成包装质料中身分溶出的差别，对相容性效果的果断也可能差别。另外，仿成品与原研品所用原辅料的供应商差别，而差别供应商采用工艺的差别会造成此中组分或杂质等的差别，而这些差别也可能影响包装质料中身分的溶出，对相容性效果的果断也可能差别。以是说，对仿成品而言，只有能证明仿成品与原研品处方工艺一致，所用原辅料及包材质量不会影响包装质料中身分的溶出与包材对主药及功效性辅料的吸附等，方可以思量桥接原研品的相容性研究效果。不然，应针对自研品举行与包材的相容性研究。
   目前，海内生产企业及研发机构在药品与包装容器的相容性研究方面尚处在起步阶段，经验有限；审评机构在这方面的认识也是在不停加深的。我们希望海内生产企业及研发机构可以或许器重药品与包装容器相容性研究，并不停积累经验，实时反馈研究历程中遇到的问题及意见和建议，配合促进药品与包装容器的相容性研究及评价程度的不停提高。

   问题六：合成工艺中只用到了有机溶剂石油醚，根据药典附录其属于4类，是否还必要举行残留量的控制？
   答：石油醚为轻质石油产物，是低分子量烷烃类的混淆物，市售试剂通常是按差别的沸程分为差别规格的产物，其重要身分多为戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2010版药典附录VIII P划定，正己烷为二类溶剂（0.029%），正庚烷、正戊烷为三类溶剂（0.5%），因此建议凭据所用石油醚的重要身分开展残留溶剂的研究，并凭据检测效果、工艺稳定性等思量是否在质量尺度中针对其所含身分举行残留量控制。

   问题七：化药3类平凡注射剂，申报临床阶段，研究单元是研究所，在生产企业制备注册批样品。该品种原料药没有注射级的，我们将根据7号文的要求完成相应的研究事情，但问题是原料药的制备在哪里举行呢？
   1）是否必要在GMP车间举行呢？
   2）研究单元是否可以在实验室（有无菌间，可到达万级下的百级）制备呢？
   3）制备制剂的企业目前没有原料药GMP车间，但是有切合GMP要求的车间是否可以呢？
   4）原料药制备委托给有GMP车间的企业是否可行呢？
   答：口服用原料药用于注射剂，应按《关于公布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技能要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求举行相干的研究事情，中试放大样品建议在原料药生产车间制备，并切合GMP的相干要求。如研发机构不具备生产能力，建议尽早与技能转让方（未来的生产单元）接洽，申报临床阶段就在生产单元举行中试放大研究。
   为制止对临床受试者的伤害，申请人应高度存眷注射用原料药及注射剂生产的情况条件，严酷执行《药品生产质量管理规范》的要求。