化药药学部门共性问题解答

这部分内容重要来源于审评老师，具有权势巨子性，不是小我私家的胡编乱造，重要是仿制药药学部门的共性问题，由于篇幅缘故原由，先发一部门。
仿制药相干解答
+ {. I5 P  j5 N9 l$ w     问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方参加了防腐剂，思量到防腐剂的参加对人体照旧存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有卵白或多糖身分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研发中去除了产物的防腐剂，同时增强了产物工艺历程的控制，1、溶液在灌装进步行0.22um的滤膜除菌过滤。2、对灌装后的溶液举行105℃ 30分钟的┞肤汽灭菌。多批样品的检测效果，以及6个月的稳定性研究效果中微生物限度查抄均及格。这种环境下，产物中不加防腐剂是否可行？
     答：从目前口服溶液生产情况的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点思量，口服溶液在生产和贮藏历程中，产生微生物污染及繁殖的可能性较大。
     上述问题中，虽对产物的处方构成与是否易造成微生物污染举行了阐发，但尚无充实的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的环境举行深入的研究。对付上述问题中所提及的生产历程中所接纳的低落微生物污染的各项措施，其有用性并未通过验证来加以确证。别的，微生物限度查抄同无菌查抄一样，由于微生物漫衍的不匀称性、微生物查验偏差较大等缘故原由，即即是样品的微生物限度查抄切合要求，也并不克不及够完全代表样品的微生物切合要求。
7 ]6 g2 D# H, _# o2 X! }     综上，对付口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的危害将远大于处方中使用防腐剂。
     如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控尺度等举行全面的筛选研究。

2 a6 K/ q2 _9 ]; G     问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方举行研究阐发，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在海内无法购置到有正当来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食等级尺度吗？
: I" n3 a" a2 b7 h     答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应存眷通过全面的供应商审计事情、差别供应商产物的比力研究事情、辅料内控质量尺度的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究事情等，选择并固定符合的供应商，制定严酷的辅料内控质量尺度，以有用包管产物质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量尺度及查验陈诉。对付处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产物上市，也可以采用食等级产物，这种环境下更需存眷供应商的选择和辅料的质量控制。别的，对付外用制剂，可能也存在雷同问题，可以参考上述处置惩罚原则。

     问题三：关于临床时期修改溶出度、开释度测定要领需做哪些研究事情？
     答：药物研究是一个连贯，不停推进的体系工程，在临床试验时期仍应举行相应的药学研究事情，对产物质量以及对某检测项目的要求应随海内外同品种以及同检测项目的提高而提高。在临床试验时期，应跟踪同品种在海内外的质量要求变革，并回首在临床前已经完成的药学事情。要是同品种在海内外的质量要求有了提高，应举行相应研究并提高产物质量要求。
     对付已经得到临床批件的仿制药（包括3类新药），要是在举行临床试验前未与原研产物在多种溶出介质中举行溶出度比力，则应采用临床试验样品，举行上述溶出度比力。在确定样品与原研产物质量相当且等效的条件下，明确质量尺度中的溶出度试验要领。一般而言，要是可以得到原研企业或者外洋药典的溶出度要领，建议采用与之一致的溶出度测定要领，并通过测定生物等效性研究样品的溶出度予以确定。固然，在体内数据可接受的条件下，也可创建与原研产物差别的溶出度测定要领。在此条件之上，可凭据药物溶解度、生物膜通透性、以及药物剂量、规格等特性，得当调解临床前确定的溶出度测定要领，包括巨细杯法以及含量测定要领等。
$ c; {+ Z  p" Y" {     应注意，调解后的溶出度要领应能敏锐反响产物质量变革环境，不得放宽对产物质量的评价要求，也不行影响产物的质量。
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3 c; ?+ t7 ~% t) j     问题四：要是一速释原研药在15分钟的溶出率达85%以上，仿制制剂的15分钟溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比力相似性。
     答：在比力溶出度曲线相似性时，可采用多种要领，包括应用相似因子的模子非依赖性法、模子非依赖性多变量置信区域法以及模子依赖性法等。采用相似因子（f2）是简略的模子非依赖性要领，采用该法比力相似因子时，有一定的条件条件，如：溶出度测定时间点应为三至四个或更多；试验条件应严酷相同；两个曲线的溶出时间点应相同（如15、30、45、60分钟）；应采用均值举行计算，在较早时间点（如15 分钟）的变异系数百分率应不高于20%，其它时间点的变异系数百分率应不高于10%，只能有一个时间点的溶出到达85%以上，包管药物溶出90%以上或达溶出平台等。
# a3 K3 K0 S7 o     当原研制剂以及仿制制剂在多种溶出介质中15 min 内的均匀溶出度均到达85%以上时，可认为原研制剂和仿制制剂溶出举动基本一致，无需再以多个取样点测定溶出度曲线并举行相似因子（f2）比力。
     差别国度对溶出曲线相似性的鉴定尺度略有差异，如FDA公布的《口服固体制剂溶出度试验技能引导原则》以及日本厚生劳动省颁发的《仿制药生物等效性试验引导原则》与《固体制剂处方变动后生物等效性试验引导原则》，有兴趣的申请人可查阅相干技能引导原则。
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1 h3 ?9 V0 O# R. C/ L; g8 K' E! a     问题五：某仿制药规格为1mg，而原研制剂规格为2mg。比力溶出曲线的相似性时，能否把2mg原研产物作为参比制剂？同理，可以拿差别剂型的原研作为参比吗？
" C/ K0 j5 L; f, E& p: w5 k     答：仿制产物的特点之一是其质量应与原研制剂相当。要是相同规格原研制剂可以得到时，建议采用相同规格原研制剂举行质量比力。在无法得到相同规格原研制剂时，可采用其他规格举行比力。

     问题六：对付上市产物变动直接接触药品包材的稳定性研究，凭据引导原则，此中一项：必要提供新包装的3-6个月加快和长期稳定性试验。请问：长期稳定性研究必要做多永劫间？也是3-6个月，照旧必要做到产物的效期？
     答：目前对变动直接接触药品包材的稳定性研究要求：要是变动前后样品举行了至少6个月加快试验和6个月长期留样试验的比力研究，且变动前后样品的稳定性变革趋向基本无差异，则可沿用变动前的有用期，但最长确定为24个月。要是仅对变动后样品举行了稳定性研究，则一般凭据长期留样试验环境确定有用期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加快试验效果显示样品稳定性较好的，可将有用期定为12个月。
( j* z9 Z7 L% }5 ]+ F     对付注射制剂由玻璃包装变动为塑料包装的环境，一般仍建议凭据长期留样试验环境确定有用期，如长期留样试验未满12个月时，但6个月加快试验效果显示样品稳定性较好的，可将有用期定为12个月。
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     问题七：质量研究用对照品需提供哪些技能资料？
. f, G8 ^/ S% ]9 Q9 @3 j# j1 u0 W     答：对照品（尺度品）是执行药品质量尺度的实物对照，是量值通报的重要载体，是用来查抄药品质量的一种特殊的专用量具、丈量药品质量的基准、确定药品真伪优劣的物质对照，也是作为校正测试仪器与要领的物质尺度。对国度药品尺度而言，它是国度发表的一种药品计量、定性的尺度物质。药品尺度物质必须具备质料匀称、性能稳定、量值正确等条件，才能发挥其同一量值的作用。在药物研发当中，对照品（尺度品）涉及量值溯源、产物定性、杂质控制等重要环节，其制备和标定环境与药品的质量研究、稳定性研究以致药理毒理学研究中剂量简直定等临床前基础研究间存在亲昵关系，因此，药品对照品（尺度品）的制备与标定是药品技能审评的一项重要内容。一般来讲，药品研发中尺度物质的使用一般可参照如下原则：
% Y+ H/ n% j, B1 Z     1、所用对照品（尺度品）中检院已有发放提供（可参阅中国药典2010年版二部附录ⅩⅤ　G），且使用要领相同时，应使用中检院提供的现行批号对照品（尺度品），并提供其标签和使用阐明书，阐明其批号，不该使用其他来源的尺度物质；使用要领与阐明书使用要领差别时，如定性对照品用作定量用、效价测定用尺度品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等，应采用得当并经验证的要领重新标定，并提供标定要领和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直策应用，不必重新标定。
6 e0 r0 E0 k) h9 d0 t+ f( \     2. 中检院尚无对照品（尺度品）供合时，可使用如下尺度物质举行尺度制订和其他前期基础性研究事情：
/ N# X1 N1 L3 a1 q8 g     （1）外洋药品管该当局或药典委员会发放的对照品（尺度品）或外洋制药企业的事情对照品（尺度品），但应提供其包装标签的彩色照片及使用阐明的复印件，阐明批号、有用期、使用要领等信息，能包管其量值溯源性；
9 x  t1 c2 y6 N; D7 F     （2）申请人自行标定或委托省所完成对照品（尺度品）的标定，申报时提供尺度物质的研究资料及相干信息，一般包括如下内容：
     ①主身分对照品--制备工艺、布局及含量方面的研究资料以及通用名、化学名、布局式、分子式、分子量、种种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主身分含量测定命据（差别阐发技能）、用途、贮藏条件等信息。
! O6 V3 R# K* O/ h     ②杂质对照品--制备工艺、布局（UV，IR，NMR，MS，X射线衍射的解析或提供对照图谱）及含量（差别阐发技能）方面的研究资料以及化学名称、布局式、分子式、分子量、用途、贮藏条件等信息。
3 H0 N/ u3 i+ \& Y  C     ③混淆对照品（定位）--各组分制备工艺、布局（UV，IR，NMR，MS，X射线衍射的解析或提供对照图谱）及纯度方面的研究资料以及化学名称、布局式、分子式、分子量、含量（如须要）、定性详细要领与限度要求。
2 s5 C! l# F3 u$ j     同时，申请人应实时与中检院接洽对照品（尺度品）的标定事宜，以便产物上市后可以实时得到法定尺度物质。
/ z, {) Q8 v0 Q! t; h$ v3 A     3、质量尺度中用到的对照品如中检院在目前环境下尚不克不及正常提供，建议申请人在申报资猜中明确产物上市后，尺度物质的可得到性及相应措施。
; I) ^1 O2 E! j% h: ^' f+ {     4、质量尺度中涉及到的各已知杂质，应在质量尺度中明确其通用名称（或化学名称）、化学布局式、分子式、分子量等相干信息，以正确指称、控制各特定已知杂质。
: n! A' _. B3 z     5、一般环境下，为确保尺度物质的正确使用和控制，尚需提供对照品（尺度品）的质量尺度，并划定专属性控制项目，如非对映异构体杂质的比旋度等。
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