新药立项达人精彩解读-新药研发三定律

新药第一定律：任何同样机理新药无法与仿制药竞争。新药第二定律：First-in-class与Me-too/better新药竞争中总是胜出，首创新药的马太效应使其在竞争中占据优势。新药第三定律：新药风险守恒定律。
IMS预测2018年全球处方药市场将达到1.3万亿美元，世界在越来越富裕的同时也在走向老年化，这两个因素造就了新药市场的惊人潜力。
但是，新药研发却经受着前所未有的挑战，塔夫茨研究所给出的数据显示，现在发现一个新药的平均成本是惊人的26亿美元。
这是一个迅速变化的世界，传统的新药模式越来越受到巨大挑战。如果看不到未来的趋势，恪守已经淘汰的新药模式，对于新药“三高一长”的特点来说，无疑是刻舟求剑，缘木求鱼。所以，如何发现新药，去分享1.3万亿美元市场成为所有药厂面临的关键问题。
三种新药研发模式
总结起来，新药研发大概有三种模式：首创新药模式，也就是所谓的First-in-class模式；快速跟踪性新药模式，获得的是Me-too、Me-better、Best-in-class类的药物；还有一种Me-only的模式，可以理解为针对临床未满足需求的一种独有的新药模式。
首创新药模式对制药企业而言要求高，多数的立项基于基础科学的进步，该模式竞争力强，但是经验不足实力不济的企业容易被大药厂 Me-too。大药厂之所以争先恐后做首创新药，其根本原因在于首创新药在市场的顶端优势导致的马太效应。但该模式不适合中国公司。
对于快速跟踪性新药模式而言，均是属于针对首创新药的跟踪性新药研究，Me-too、Me-better或者Me-worse其实并没有区别，只是在首创新药的夹缝中艰难寻求生存空间。Best-in-class 是可遇不可求的黑天鹅事件，只有首创新药存在重大缺陷无法满足临床基本需求的时候，实力强的公司才有机会找到。
快速跟踪性新药模式对时效性要求非常强，和首创新药上市相差3年内的Me-too/better有一定机会，但仍面临首创新药马太效应的压制；在首创新药5年后上市的Me-too/better新药基本上没有机会，其销售没有达峰的时候就被首创新药的仿制药终结。中国公司Me-too/better /worse新药多数比首创新药滞后10年以上。
与首创新药相比，很多公司把临床前以及临床数据中有少许的优势就认为是一种Me-better，事实上,这样的Me-better上市以后被淘汰的例子越来越多。当然,如果你真有能力看出首创药物的漏洞，并能找到弥补这些漏洞的优化方式、评价手段和临床开发办法，敢于投入巨资扩大目标机理的临床用途，那么Best-in-class无疑可以是很有效的研发策略。
当然，Me-too也可以是Best-in-class，谁也不能保证第一个就是最好的。但从研发的角度看，找到临床效果比首创药物更好的跟进药物的难度远超过绝大多数研发企业所能想象。如果首创药物有明显缺陷如半衰期短、剂量太大，原创公司肯定会有跟进药物解决这些问题，而且原创公司最有条件解决这些问题，基本轮不到其他公司。
Me-only的模式是怎么样的呢？Me-only是一种特殊的First-in-class，但是和First-in-class项目有质的不同。普通的First-in-class容易被Me-too，但是Me-only不会被Me-too。 Me-only选择了一个没有竞争的领域来满足临床未满足的需求，该模式需要更多的立项调研工作来确定其Me-only的地位，虽然立项困难，但是由于没有竞争，其后期的市场风险非常小。
实现Me-only有几种途径：一是药物构效关系非常严格，“独此一家，别无分店”。比如用于抑郁症的锂盐，和它最接近的钠盐除了能让你得高血压外没有其它治疗效果，氯吡格雷、噁唑烷酮也属该类；二是优化途径不广为人知。假如你有独家的动物模型可以筛选活性化合物，那么竞争对手拿到你的首创药物也不知如何继续优化，富马酸二甲酯、吡非尼酮、氯胺酮等很多药物都可以算作这一类；第三个方式是机理未知。现在主流的模式是以靶点为中心，但这个模式有个很大的缺点，就是非常容易被竞争对手跟踪和超越。比较成功的案例是“氯氮平”，大家只知道这个药效果好但不知道为什么好。
百健艾迪的富马酸二甲酯的分子较小，因为不知如何继续优化，所以不容易被Me-too，后续很难有同类的竞争产品出现，算是一个Me-only项目。此产品之前在德国被批准用于抗银屑病，多数药物化学家不认为其可以成为药物，但百健艾迪给予了这款非常小的分子新的生命。2013年，它作为美国多发性硬化症的第三款口服药物获得批准。现在，富马酸二甲酯的作用机制仍未明确，但它的有效性和安全性与其它此类口服或注射治疗药物相比更具竞争力，治疗多发性硬化症比复杂的生物大分子还有效。分析师预测这款药2019年的销售额会超过60亿美元。
吡非尼酮也是一个Me-only项目。它是上个世纪70年代合成的小分子化合物，最初研究发现其具有一定的抗炎作用。1994年被美国索罗门·马戈林申请了合成、抑制纤维化作用等相关专利并以Marnae公司的商标名称Deskar作为试验药品注册。
1995年吡非尼酮被发现可以改善博来霉素和环磷酰胺诱导的仑鼠和小鼠的肺纤维化。随后越来越多的动物试验结果证实了其对于肺、肝、肾等不同组织的纤维化有抑制作用。
2008年10月，吡非尼酮由盐野义制药申请，最先在日本获批上市，成为第一个在全球获得批准用于治疗特发性肺纤维化的药物。吡非尼酮的结构简单，因为不知如何继续优化，所以很难被Me-too。
中国新药现状
本土制药企业做新药起步较晚，有成绩也有挑战，但总体来说挑战更多。中国创新药现阶段出现了以下需要改变的趋势：
首先是低水平重复。盲目立项、替尼爆炸以及PD-1泛滥。同时和首创新药的时差超过10年，多数中国企业的新药即使被批准，上市前就存在同靶点仿制药，其新药的主要目的是为了获得一个有知识产权的独家产品，有可能成为一种昂贵的无效劳动。
其次是强行境外申报。很多中国新药项目即使在中国都没有机会，却要通过FDA的管道申报。这是一种经验不足的行为，只会花费更大的代价。通常情况下，FDA在批准同靶点第三个以后新药的要求往往会更加高。
第三是缺失平台。新药的真正目的是满足临床未满足需求，没有认真打造独有技术平台深入研究，就不可能找到真正的新药。只希望获得一个有专利保护的所谓独家新药的模式不会被市场认可。
出现以上情况的原因是，对于国内的仿制药来说，众多药厂的同质化竞争，利润非常低，没有找到如何正确做仿制药的方法，所以铤而走险，盲目选择从事新药这样风险更大的模式。另外，科学和商业一直无法很好地融合。很多新药公司的新药团队都是有研发背景的科学家，没有任何的经营经验，甚至没有临床经验。同时，对新药研发缺乏经验也是原因之一。做新药研发，但看不到Me-too的机会和风险所在，认为只要花上时间和费用，总可以找到Me-better的新药，殊不知时间才是新药价值的最大因素。
新药研发在中国还存在一种情况，是引进一个国外公司放弃的项目在中国开发。国外公司放弃某个项目并不仅仅因为公司策略调整，大药厂积累了多年的新药经验，不太可能放弃有价值的项目。多数国外药厂在中国的研发和销售团队已经非常强大，他们也非常重视中国市场的机会，好的项目不应该会交给中国公司来开发和销售。即使遇到国外小公司的国际合作项目也未必没有能力开发，因为后期的临床开发是一件非常有挑战性的事情。
很多企业寄希望于通过国际合作得到有价值的新药，如果自身没有相适应的基础来支持后期开发，其可行性有待考量。
新药立项的关键 研发立项是新药研发过程的头等大事，错误的立项会导致南辕北辙，造成没有必要的浪费。新药研发立项中有三个要素非常重要，首先是选择适合的专注研究领域；其次是打造独有的技术平台；另外还需要有合格的新药管理领导人。
选择适合自身的领域并非易事，但是至少要做到避免进入没有机会的领域。比如糖尿病、心脑血管、肿瘤、CNS等，不属于中国公司的常规开发领域。在这些领域的中国公司，如果有足够强大的市场销售网络，可以尝试进行首仿以及破坏外围专利的策略。也可以采取“做小池塘里面大鱼”的策略，针对中国临床需求的差异，来研究适合中国临床需求的新药。
新药没有现成的机会，需要深入的探索，只有形成独有技术平台，才有可能得到有竞争力的新药。因为Me-too是一种成熟的简单技术，如果只是通过药物化学的手段修饰已有的结构这种新药研发想法过于简单。打造核心技术平台的过程就是加固竞争屏障的过程，就类似护城河越宽，竞争力就越强，形成国际化新药的机会就越多，这可以称为“新药的护城河原则”。
千军易得，一将难求，很多海归没有经历新药研发的全过程，没有决策的经验，把新药简单化的做法是中国目前的普遍现象。新药是一种商业科学，必须产生商业价值，新药的过程才有意义。所以，新药团队的领导人必须有充足的商业竞争经验，同时熟知新药研究和开发过程中运作的各个环节，有效整合各种新药资源，才可以胜任新药团队的领导工作。
最核心的是，新药团队的领导人有其独到的新药理念来发现未来新药的价值。因为没有一个固定的新药模式可以复制，获得一个有巨大市场价值的新药没有现成路径可以遵循。
新药三定律
从事多年药物研发，我总结了新药的三个定律，也许可以为新药立项工作的开展提供一些思路。
新药第一定律：任何同样机理新药无法与仿制药竞争。快速跟踪性新药模式（Me-too、Me-better）其核心在于快，早于同靶点仿制药5年以上上市或许是Me-too /better模式唯一的机会。如果上市5年内就出现了同靶点的仿制药，市场销售还没有达峰就被仿制药终结。
新药第二定律：First-in-class与Me-too/better新药竞争中总是胜出，首创新药的马太效应使其在竞争中占据优势。首创新药的马太效应使其在竞争中占据优势。同靶点众多项目一旦出现First-in-class新药，其他的项目就被Me-too，被Me-too的新药只能够在首创新药的市场缝隙寻找机会，这是新药第二定律。
新药第三定律：新药风险守恒定律。各种新药模式的风险相似，前置的风险有利，风险每后置一步，其危害放大20倍。新药风险守恒定律无法回避，越滞后的新药风险，其危害度越大。First-in-class以及Me-only是风险前置的模式，而Me-too/better模式是一种风险后置的模式。Me-only这种风险前置的新药模式或许更加适合目前的中国企业国际化竞争。
新药研发不可以强求，越是早期发现问题，及时终止有问题的项目，后期的损失就越小。中国未来的医保压力越来越大，不会因为Me-too/better新药的少许优势，而给价格高出仿制药10倍的Me-too/better新药机会。所以Me-too/better这种以市场的风险为代价换取研发安全的新药研发模式，10年以后其风险就会充分体现出来了。

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