FDA仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则介绍

FDA仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则介绍2015-04-29

作者：张星一 (国家食品药品监督管理局药品审评中心)

编辑：春雪

摘要:美国FDA于2009年4月16日颁布了《仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则》，规范了仿制药申请提交生物等效性资料和相关研究数据的要求，这对我国的现实国情比较有借鉴意义，可资业内同仁参考。

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在仿制药的研究与开发中，生物等效性研究(bioequivalence stud．Y，BE)是经常用到的考察仿制药品与原研药品在药物进入体内的速度和量的方面，能否达到一致的主要手段之一。按照国家食品药品监督管理局(SFDA)的法规要求，大部分的口服仿制药品均需进行该

项研究。美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)此次颁布的《仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则》，是FDA针对BE研究申报数据完整性的指导原则，要求申报者需提交所有与药品相关的BE数据，以利于对仿制药品的全面理解和评价。这个指导原则不仅从行动上，而且从评价思想上，对全球范围的药品研发和评价者都有一定的借鉴意义。

我国是仿制药大国，也发布了等效性研究的相关法规和指导原则；但尚未出台BE数据完整性的有关要求。故作者结合国内的相关要求和规范，对该指导原则加以翻译和介绍，与药品研发与评价同仁分享。

1 前言

本指导原则旨在为准备按照FDA的关于BE数据的要求，提交仿制药(abbreviatednew drug applications，ANDAs)申请的申请人提供帮助。FDA的“生物等效性数据的申报要求”(BE数据规范)的最终版本要求，ANDA申请者必须提交全部生物等效性研究数据，包括那些结果不符合当前BE评价标准的数据。对于同一处方药物产品进行的所有BE研究，都应该被递交评价机构，不管是完整的报告，还是简短的总结报告。

本指导原则提供以下几个主题的信息：

①BE数据规范涵盖的需提交BE数据的ANDA申请的类型；

②BE研究总结报告的推荐模板；

③基于处方的差异(而不是制造方法)，FDA判断不同剂型为同一处方药物产品的几种类型。

本指导原则适用于ANDAs申请获得批准之前和批准后的所进行的所有BE研究。

2 背景

《联邦食品、药品与化妆品法》与FDA的相关法规，要求ANDA申请者提交，表明其申报药物产品与FDA已经批准的产品(Reference Listed Drug，RLD)之间存在生物等效性的信息。在过去，ANDA申请者仅提交能显示其仿制药符合BE标准的数据，并不是所有的申请者都提交了对于同一药物产品所进行的所有BE研究数据，包括那些生物不等效的BE研究数据。

BE数据规范的修正案要求，ANDA申请者将申报处方药物产品所进行的所有BE研究的数据均提交给FDA。FDA认为，任何补充性BE研究的数据，在判断一个产品是否与RLD生物等效时，都可能是重要的，并且与FDA对仿制药审评的普遍原则相关。

这些数据用于：

① 增加我们对仿制药物开发的认识，以及处方中组分和量的变化会如何影响制剂的治疗表现；

②推动基于科学的生物等效性研究政策的更长远的进步。

3 全部BE研究资料的提交

如BE数据规范中所补充和说明的那样，FDA的法规要求，提交能够支持注册申请的的BE研究的完整报告，以及对同～药物处方产品所进行的每一个扩充性研究的完整或简略报告。这个要求包括为证明生物等效所进行的所有研究，不论是体内试验还是体外试验。此项规范还要求，对于已经提交的简略报告，如评价机构认为存在生物等效证据或者与药物产品相关，评价机构可以要求申请人提交完整的研究报告。

必须提交全部的BE研究资料的ANDA类型，包括：ANDA申请、ANDA补充申请、按法规要求需要进行BE研究的ANDA补充申请、适应性申请中的AN—DA申请、ANDA年度报告。

简略报告应采用的格式，可浏览FDA药品审评与研究中心(Center for Drug Evaluation andResearch，CDER)下属的仿制药办公室(Officeof Generic Drug，OGD)的网页。生物等效部门已经按照ICH的文件(Common Techincal Document，CTD)格式，制作了简要的数据总结表格模板，表格标题为“生物等效性数据总结表模板”，提供Word和PDF格式文件下载。

FDA推荐采用这些表格模板，来组织BE数据规范所要求的简略报告。

4 同一处方药物产品

FDA对同一处方药物产品的定义如下：药物产品的申报处方，与任何在处方组成和制造方法上与该处方有微小差别的申报处方，具有足够的相似性，以与FDA对生物等效性的判断相关(这个定义与产品的生

产地址不相关)。

针对快速释放制剂和延迟释放制剂，在比较药物产品的处方时，会讨论以下2项内容：

① 2个相比较的处方，在处方组成上的微小差异，不至于对产品的质量和治疗表现产生可检测到的影响，则这些区别会被视作符合同一处方药物产品的定义，必须要提交BE研究资料；

② 2个相比较的处方在处方组成上的微小差异，可能会对产品的质量和治疗表现产生明显的影响，则这些区别会被视作不符合同一处方药物产品的定义，可无需提交BE研究资料。

4.1 快速释放(instan release，IR)药物产品

4.1.1 同一处方的速释产品的判断标准

存在微小差异但可视为相同处方的情况包括：

①着色剂或矫味剂差异；

②符合药用要求的印刷油墨的差异；

③ 辅料技术级别和／或规格差异(如AvicelPH102与AvicelPH200)；

④原料药或辅料的粒度或多晶型差异。

处方种辅料用量不同；但可以被视为是同一药物产品的情况包括：

①对于单个辅料，处方中用量上的差异，低于或等于表1中的重量比例；

②所有变更的辅料的累计总重量，低于或等于10％。

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例1：实验处方A中，如果填充剂的用量为105mg；而在拟上市产品的处方B中，同一辅料用量为100 mg，则辅料重量的差异为5％。因为填充剂的用量的差异低于10％ ，这2个处方可被视为同一处方。

例2：在多种辅料发生了变化的情况中，如果实验处方A中，包含填充剂95 mg和崩解剂103 mg；而在拟上市产品的处方B中，包含同样的填充剂100 mg和崩解剂100 mg，填充剂的重量变化为5％ ，崩解剂的重量变化为3％，2者的累计变化率为8％，超过所有辅料变化10％ 的要求，所以，这2个处方也可被认为是同一处方。

4.1.2 非同一处方的速释产品的判断标准

不能视为同一处方的情况包括：某种辅料的添加或删除(包括影响药物产品的颜色或气味的辅料，或印刷油墨成分的变化)。

如果同一辅料的差异超过了表1中的规定限度，或者所有辅料的累计变化量超过10％，则不能视为同一处方。

例3：如果实验处方A中，填充剂的用量为115mg；而同一辅料在拟上市产品的处方B中，用量为100 mg，则辅料重量的差异为15%，因填充剂的用量的差异超过10％，这2个处方不能视为同一处方。

例4：在多种辅料发生了变化的情况中，如果实验处方A中，包含填充剂90 mg和崩解剂106 mg；而在拟上市产品的处方B中，包含同样的填充剂100 mg和崩解剂100 mg，填充剂的重量变化为10％，崩解剂的重量变化为6％，2者的累计变化率为16％，所以，这2个处方不能被认为是同一处方。故使用处方A的药物产品进行的任何研究都不需要提交。

4.2 延迟释放(extended release。ER)药物产品——非释放控制性辅料

4.2.1 同一处方的延迟释放产品的判断标准——非释放控制性辅料

存在微小差异但可视为相同处方的情况包括：

①着色剂或矫昧剂差异；

②符合药用要求的印刷油墨的差异；

③ 辅料技术级别和／或规格差异(如AvicelPH102与AvicelPH200)；

④原料药或辅料的粒度或多晶型差异。

处方中辅料用量不同，但可以被视为是同一药物产品的情况包括：

①对于单个辅料，处方中用量上的差异低于或等于表1中的重量比例；

②所有变更的辅料的累计总重量低于或等于10％。

4.2.2 非同一处方的延迟释放产品的判断标准——非释放控制性辅料

不能视为同一处方的情况包括：某种辅料的添加或删除(包括影响药物产品的颜色或气味的辅料，或印刷油墨成分的变化)。如果同一辅料的差异超过了表1中的规定限度，或者所有辅料的累计变化量超过10％，则不能视为同一处方。

4.3 延迟释放(ER)药物产品——释放控制性辅料

4.3.1 同一处方的延迟释放产品的判断标准——释放控制性辅料

存在微小差异但可视为相同处方的情况包括：

①释放控制性辅料的技术规格和／或特性上的差异(如Eudragit RS 100与EudragitRL 100)；

② 原料药或辅料的粒度或多晶型差异；

③试验处方和拟上市产品处方中释放控制性辅料的重量变化低于或等于10％。

4.3.2 非同一处方的延迟释放产品的判断标准——释放控制性辅料

不能视为同一处方的情况包括：释放控制性辅料的添加或删除，以及试验处方和拟上市产品处方中，释放控制性辅料的重量变化超过10%。

4.4 半固体剂型

在本指导原则中，如果试验剂型与拟上市剂型属于同一类型的制剂(如比较的两种制剂均为乳膏)，则处方间的差异可按以下标准要求：

① 某个单独辅料，如果在试验处方与拟上市处方之间的用量差异，低于或等于5％，则这2种处方可视为是同一处方；

② 如果不止1种辅料发生了变化，并且所有发生变化辅料的累计量低于或等于7％，这2种处方也可以视为是同一处方；

③如果药物呈混悬状态，则虽原料药存在粒径分布的差异，但仍可视2者为同一处方。

如果处方中对于形成基质结构起到关键性作用的辅料的技术规格发生了变化，则不可视为同一处方。

4.5 其他复杂剂型

对于其他复杂的剂型(如透皮吸收制剂、注射用混悬剂型和栓剂)，可用于定量和定性地判断是否对于产品的生物等效性有影响的信息还相当有限。由于现存信息上的局限，我们认为所有与拟上市的复杂剂型产品药学相关的试验处方，都应被视为参比药物。所以，FDA要求，复杂剂型药物产品，需提交开发期问所有进行的生物利用度或生物等效性的完整或简略的研究报告。这些数据将会增加对复杂剂型仿制药物开发的认识，以及处方中组分和量的变化会如何影响制剂的治疗表现；同时也会推动针对复杂剂型药物的基于科学的生物等效性研究政策的长远的进步。

5 结语

就我国近几年的研发情况来看，对国外专利药物和专利过期药物的仿制既是我国当前医药行业的主要组成部分；也是今后药品研发行业的重点关注领域。如何做好仿制药，特别是药物制剂的仿制，并进行符合世界主流先进水平的评价，使我国的仿制产品得到国际医药市场的认可和准入，是医药产业界和评价机构面临的一个挑战。

本指导原则中，2次提到的“基于科学的生物等效性研究政策”，相信对重新审视和认识现有的评价准则，乃至推广于药品评价的其他部分，都具有一定的借鉴意义。

目前，我国正在推行临床数据的电子化提交和全部图谱的提交，FDA的这个指导原则的指导思想和方式或许可提供某些方面的借鉴。

摘自：《中国临床药理学杂志》，2009年7月第4期

不错！谢谢分享！