【独家】欧盟EMA: 如何选择合成API的起始物料

【独家】欧盟EMA: 如何选择合成API的起始物料2015-03-13[url=]博华-CPhI制药在线[/url]

欧盟EMA于2014年9月发表了"化学原料药工艺之起始物料的选择与合理性依据"观点讨论，主要澄清了法规部门对于起始物料的评估意见和要求，并针对ICH Q11的5.1和5.2部分的内容提供解释说明。下面我们就具体内容进行分析解读，看EMA解释如何选择合成API的起始物料。

API起始物料的选择，在原料药生产中是非常关键的一个步骤。ICH指南Q7（活性药物成分（API）的GMP指南）中对API起始物料的定义如下：用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的一种原料、中间体或API，API起始物料可以是商品、以合同或商业协议形式购自一家或多家供应商，或为自行生产的物品。API起始物料通常具有明确的化学性质和结构。

ICH指南Q11（原料药开发与制造）5.1和5.2部分主要介绍了化学合成及半合成原料药起始物料的筛选及选择依据，这些内容为原料药生产企业API起始物料的选择提供了许多法规依据。

欧盟EMA于2014年9月发表了"化学原料药工艺之起始物料的选择与合理性依据"观点讨论，主要澄清了法规部门对于起始物料的评估意见和要求，并针对ICH Q11的5.1和5.2部分的内容提供解释说明，其主要内容如下：

原料药工艺应包含足够的化学合成步骤，以利于判断杂质生成与控制的合理性。原料药工艺还应包含足够的纯化步骤，以利于适当除去杂质；若纯化前的化学合成步骤为"一步反应"，那么与具有中间体分离步骤所生产的原料药相比，质量上存在较高风险。

恰当且详细的原料药工艺的描述应包含由起始物至原料药的工艺过程，并应提供所有工艺关键步骤、杂质（基于反应机制、副反应、降解物、溶试剂与催化剂）的讨论资料与分析方法。

起始物的规程应针对已经杂质、未知杂质与潜在基因毒性杂质及合成过程可能残留的溶剂、催化剂、金属与试剂等进行适当控制，并提供相关讨论资料。

工艺的关键步骤举例如下：涉及关键杂质产生的合成或纯化步骤；导入原料药关键结构特征（如关键活性官能团）的步骤；影响原料药质量进而须严格控制化学计量、温度、PH值或其它参数的步骤；使用或生产基因毒性杂质的步骤；涉及复杂化学反应（如于同一步反应中使用多种试剂、溶剂与催化剂）的步骤；最后纯化步骤。

当拟定的起始物本身亦为一原料药时，那么下列情况可接受无须重订起始物料：已提供有效的CEP证书并证明该起始物料质量符合欧洲药典个论的规范；已于欧盟上市的，应另提供相关证明文件，包含有效的市售证明以支持其制造过程符合GMP规范；工艺控制资料（应包括含制造厂名称、厂址、工艺资料、杂质讨论与控制资料、相关控制规程等）。

会影响到原料药纯度的工艺关键步骤应符合GMP规范。

仅提供关键起始物料的工艺符合GMP规范的声明书是无法被接受的，须出具具政府效力或相关单位审查的证书，才可证明该关键起始物料工艺符合GMP规范。

显著结构片段一词并非代表"与原料药结构相近的化合物"，应为"构成原料药结构的原料"。

起始物料选择的合理依据应考量工艺合成方法和控制策略，然而申请者或制造商通常只选择了部分标准来解释，例如：化合物X为已知物化特性和结构且为构成原料药结构片段的原物料，故依照ICH Q11定义为起始物。上述之理由并不完整，因此不能被接受。

半合成起始物料的选择亦应符合上述的条件。

应提供起始物料的制造厂或供应商的信息，包含制造厂名称与地址、合成路径与合成路径中使用的试剂、溶剂及催化剂；起始物料使用的分析方法应进行确证，若该检验项目为影响原料药质量的关键项目，应提供其分析方法确证结果总结。

若起始物料的合成步骤属于原料药成分合成路径的关键步骤或生成的杂质易残留于原料药时，应重订起始物料。

仅出具起始物为市售可得的声明书，仍无法证明该起始物料为自制的化合物，应另提供其它证明文件，如市售证明、纯度评估及杂质讨论与控制资料。

中国尽管是制药大国，但是目前还不是制药强国。在中国，出口到世界上主要医药市场的产品中，原料药所占份额很大。因此，原料药企业的技术人员需要不断关注和跟踪国际药品注册法规的进展。本文希望可以对此提供借鉴，以促进原料药注册水平的提高。

谢谢分享，好资料，楼主辛苦

这是你写的？不错。

很受启发！

谢谢，学习了：）