布洛芬,异丁苯丙酸,最早于1964年由英国Nicholson等人合成,英国布茨BOOTS公司首先获得专利并工业化生产。布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药,是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。 问世以来,因其抗炎、解痛、退热的作用,远比阿斯匹林、保泰松和扑热息强,而倍受消费者青睐。事实上也是如此,布洛芬在广泛进入家庭后,对解除患者的关节痛、神经痛、痛经及其它疾病引起的头身痛,作出了巨大的贡献。据资料,布洛芬的销售量比同类解热镇痛药销售量多一倍左右。 美国最新的《医学年鉴》宣称,有1%的使用布洛芬的人,会发生肾功能衰竭。 【常见制剂与规格】 1.布洛芬片:①100mg;②200mg;③400mg。 2.布洛芬缓释胶囊:300mg。 3.布洛芬缓释片:200mg。 4.布洛芬泡腾片:100mg。 5.布洛芬搽剂:5ml:250mg。 1、国内上市情况 剂型
| 批文数量
| 规格
| 片剂
| 438
| 100mg、200mg
| 胶囊
| 39
| 100mg、200mg
| 颗粒剂
| 11
| 100mg、200mg
| 缓释片/胶囊
| 45
| 300mg
| 混悬液
| 11
| 60ml:1.2g 100ml:2g
|
其中国内布洛芬颗粒(Ibuprofen Granules)无进口产品上市;无进口本地化产品上市。
国产糖衣片处方:布洛芬每片含布洛芬0.1克。辅料为:羟丙纤维素、预胶化淀粉、糊精、淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、蔗糖、滑石粉、明胶、硅油、虫白蜡。
国产薄膜衣片处方:本品每片含布洛芬0.1克,辅料为:淀粉、糊精、滑石粉、硬脂酸镁、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、乙醇、LE包衣粉。
0.1g布洛芬片处方生产工艺 处方: 布洛芬 10kg 淀 粉 2kg 干掺淀粉 1kg 制浆淀粉 0.7kg 硬脂酸镁 0.01kg 共 制 10万片 生产操作过程及工艺条件: 1.1粉碎、过筛:取布洛芬、淀粉均为100目筛。 1.2称量:按处方规定分别称取布洛芬、淀粉备用。 1.3 配制干燥:取已称量好的布洛芬、淀粉投入湿法制粒机内混合5分钟,加10%的淀粉浆制软材,14目尼龙筛制粒,50~60℃干燥,14目尼龙筛整粒。 1.4总混:干颗粒加入硬脂酸镁和干掺淀粉(80℃干燥8小时)置三维混合机内混合5分钟后,放置于套有塑料袋的不绣钢桶内交中转站。 1.5中间体检验:化验室取样化验合格后,计算片重交压片。 1.6压片、包衣:合格颗粒用Φ8mm深冲压片,每天15分钟检查一次片重差异。包白色糖衣。 1.7包装:用聚乙烯塑料瓶按包装规格0.1mg×100片进行包装。
2、国外原研上市情况
2.1经查询美国orange book Rx: [url=]http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/tempai.cfm[/url]
美国橙皮书中明确布洛芬片剂可以作为RLD的是800mg,与国内100mg、200mg不同。
2.2查询Orange book OTC Appl No
| [url=]RLD[/url]
| Active Ingredient
| Dosage Form; Route
| Strength
| Proprietary Name
| Applicant
| [url=]N022113[/url]
| Yes
| CHLORPHENIRAMINE MALEATE; IBUPROFEN; PHENYLEPHRINE HYDROCHLORIDE
| TABLET; ORAL
| 4MG; 200MG; 10MG
| ADVIL ALLERGY AND CONGESTION RELIEF
| PFIZER
| [url=]N021587[/url]
| Yes
| CHLORPHENIRAMINE MALEATE; IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE
| SUSPENSION; ORAL
| 1MG/5ML; 100MG/5ML; 15MG/5ML
| CHILDREN'S ADVIL ALLERGY SINUS
| PFIZER
| [url=]N021441[/url]
| Yes
| CHLORPHENIRAMINE MALEATE; IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE
| TABLET; ORAL
| 2MG; 200MG; 30MG
| ADVIL ALLERGY SINUS
| PFIZER
| [url=]N021394[/url]
| Yes
| DIPHENHYDRAMINE CITRATE; IBUPROFEN
| TABLET; ORAL
| 38MG; 200MG
| ADVIL PM
| PFIZER
| [url=]N021393[/url]
| Yes
| DIPHENHYDRAMINE HYDROCHLORIDE; IBUPROFEN
| CAPSULE; ORAL
| 25MG; EQ 200MG FREE ACID AND POTASSIUM SALT
| ADVIL PM
| PFIZER
| [url=]N020402[/url]
| Yes
| IBUPROFEN
| CAPSULE; ORAL
| EQ 200MG FREE ACID AND POTASSIUM SALT
| ADVIL LIQUI-GELS
| PFIZER
| [url=]N020402[/url]
| Yes
| IBUPROFEN
| CAPSULE; ORAL
| EQ 200MG FREE ACID AND POTASSIUM SALT
| ADVIL MIGRAINE LIQUI-GELS
| PFIZER
| [url=]A074782[/url]
| Yes
| IBUPROFEN
| CAPSULE; ORAL
| 200MG
| IBUPROFEN
| CONTRACT PHARMACAL
| [url=]N021472[/url]
| Yes
| IBUPROFEN
| CAPSULE; ORAL
| 200MG
| MIDOL LIQUID GELS
| BIONPHARMA INC
| [url=]N020603[/url]
| Yes
| IBUPROFEN
| SUSPENSION/DROPS; ORAL
| 40MG/ML
| CHILDREN'S MOTRIN
| J AND J CONSUMER INC
| [url=]N020812[/url]
| Yes
| IBUPROFEN
| SUSPENSION/DROPS; ORAL
| 100MG/2.5ML
| PEDIATRIC ADVIL
| PFIZER
| [url=]N020516[/url]
| Yes
| IBUPROFEN
| SUSPENSION; ORAL
| 100MG/5ML
| CHILDREN'S MOTRIN
| J AND J CONSUMER INC
| [url=]N020601[/url]
| Yes
| IBUPROFEN
| TABLET, CHEWABLE; ORAL
| 100MG
| JUNIOR STRENGTH MOTRIN
| J AND J CONSUMER INC
| [url=]N019012[/url]
| Yes
| IBUPROFEN
| TABLET; ORAL
| 200MG
| MOTRIN IB
| J AND J CONSUMER INC
| [url=]N201803[/url]
| Yes
| IBUPROFEN SODIUM
| TABLET; ORAL
| EQ 200MG BASE
| ADVIL
| PFIZER CONS HLTHCARE
| [url=]N022565[/url]
| Yes
| IBUPROFEN; PHENYLEPHRINE HYDROCHLORIDE
| TABLET; ORAL
| 200MG; 10MG
| ADVIL CONGESTION RELIEF
| PFIZER
| [url=]N021374[/url]
| Yes
| IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE
| CAPSULE; ORAL
| EQ 200MG FREE ACID AND POTASSIUM SALT; 30MG
| ADVIL COLD AND SINUS
| PFIZER
| [url=]N021128[/url]
| Yes
| IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE
| SUSPENSION; ORAL
| 100MG/5ML; 15MG/5ML
| CHILDREN'S MOTRIN COLD
| J AND J CONSUMER INC
| [url=]N019771[/url]
| Yes
| IBUPROFEN; PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE
| TABLET; ORAL
| 200MG; 30MG
| ADVIL COLD AND SINUS
| PFIZER
|
由美国橙皮书otc参比药品目录可知胶囊200mg有两个原研药,片剂有一个RLD. 剂型
| 商品名(RLD)
| 规格
| 生产厂家
| 胶囊
| IBUPROFEN
| 200mg
| CONTRACT PHARMACAL
| MIDOL LIQUID GELS
| 200mg
| BIONPHARMA INC
| 片剂
| MOTRIN IB
| 200MG
| J AND J CONSUMER INC
|
2.3布洛芬颗粒原研信息
未查到布洛芬颗粒原研单位 欧洲(泡腾颗粒,规格0.6g)和日本有颗粒剂上市。美国无颗粒剂上市; 布洛芬颗粒已在日本上市,规格为0.2g,并且已经通过日本的再评价,可选择日本的参比制剂作为国内一致性评价的参比制剂。
3.布洛芬物理性质:
解离常数:pKa = 4.5(针对羧基测定,采用滴定法) 在各溶出介质中的溶解度(37℃): pH1.2:0.053mg/ml pH5.5:0.433mg/ml pH 6.8:2.010mg/ml 水:0.077mg/ml 在各溶出介质中的稳定性: 水:37℃/24小时内稳定。 在各pH值溶出介质中的稳定性:37℃/24小时内稳定。 BCS分类:Ⅱ类,对于低溶解性-高渗透性药物(2类),溶出可能是药物吸收的限速步骤,有可能建立较好的体内外相关性。对于此类制剂,建议在多种介质中的测定溶出曲线。
4.制剂处方
4.1片剂原研:
Name: Motrin® IB (ibuprofen) Tablets
Sponsor: McNeil Consumer Healthcare
处方组成:carnauba wax, colloidal silicon dioxide, corn starch, FD&C yellow no. 6, hypromellose, iron oxide, magnesium stearate, polydextrose, polyethylene glycol, pregelatinized starch, propylene glycol, shellac, stearic acid, titanium dioxide 棕榈蜡、胶质二氧化硅,玉米淀粉,FD&C黄色6号,羟丙甲纤维素,氧化铁,硬脂酸镁,葡萄糖、聚乙二醇、预胶化淀粉、丙二醇、虫胶、硬脂酸、二氧化钛
4.2胶囊 Drug Name(s)
| MIDOL LIQUID GELS
| FDA Application No.
| (NDA) 021472
| Active Ingredient(s)
| IBUPROFEN
| Company
| BIONPHARMA INC
| Original Approval or Tentative Approval Date
| October 18, 2002
|
处方:Inactive ingredients FD&C Yellow #5,gelatin ,mannitol,polyethylene Glycol,pharmaceuticalink,povidone,purified water,sorbitan, scrbitol,andvitamin E polyethylene glycol succinate 非活性成分FD&C黄色# 5、明胶、甘露醇、聚乙烯 乙二醇、医药墨、聚维酮、纯净水、山梨醇, scrbitol,和维生素E聚乙二醇琥珀酸 4.3(日本某株式会社的布洛芬颗粒处方) 规格:200mg 颗粒组成:乳糖,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素,聚乙二醇6000,富马酸,硬脂酸,聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯,羟丙甲纤维素,糖精钠 5.有关物质研究:
片剂或其他口服剂型国内外药典均有布洛芬标准收载,颗粒剂未见收载,可参考相关剂型进行有关物质研究。 6.溶出参考曲线CDE网站 《四条标准溶出曲线》 < 1g:200mg规格颗粒剂 > 溶出度试验条件:桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。
< 100mg规格片剂 > 溶出度试验条件:桨板法/75转、溶出介质中不添加表面活性剂。
< 200mg规格片剂 > 溶出度试验条件:桨板法/75转、溶出介质中不添加表面活性剂。
《质量标准》 取本品,混匀,精密称取适量(约相当于布洛芬0.2g),照溶出度测定法(桨板法),以磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液(pH5.5)900ml为溶剂,转速为每分钟50转(片剂改为75转),依法操作,经规定时间时,取溶液适量,弃去至少10ml初滤液,取续滤液作为供试品溶液。另精密称取预经磷酸干燥器减压(0.67kPa以下)干燥4小时的对照品适量20mg,置100ml 量瓶中,加少量乙腈使溶解,再加溶出介质稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液(如测定100mg规格片剂,再稀释1倍)。精密量取上述两种溶液各50μl注入液相色谱仪,记录色谱图;按外标法以峰面积计算溶出量,限度应符合规定。 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠(pH2.6)(30:20)为流动相,检测波长为264nm,设定柱温为40℃,调整流速使布洛芬峰保留时间约为6分钟,理论板数按布洛芬峰计算应不低于8000,拖尾因子应不大于1.5。 剂型
| 取样时间点
| 溶出限度
| 颗粒剂
| 15分钟
| 85%
| 片剂
| 45分钟
| 70%
|
《附布洛芬对照品质量标准》 精制法取本品,用70%乙醇重结晶3次,所得结晶经磷酸干燥器减压(0.67kPa以下)干燥4小时,即得。 熔点 75~76℃。 干燥失重取本品1.0g,用磷酸干燥器减压(0.67kPa以下)干燥4小时,减失重量不得过0.10%。 含量测定按干燥品计算,含量不得少于99.0%。 取本品0.5g,精密称定,加乙醇50ml溶解后,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定、用酚酞指示液指示终点,并将滴定结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于20.63mg的C13H18O2。
磷酸氢二钠·柠檬酸缓冲液(pH5.5)配制法:取十二水合磷酸氢二钠7.098g,加水溶解并稀释至1000mL;另取一水合柠檬酸(亦称“枸橼酸”)5.25g,加水溶解并稀释至1000mL。然后用柠檬酸溶液调节磷酸氢二钠溶液使pH值至5.5,即得。 |