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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)! ^! n* ~2 c2 o( C- I9 K5 h7 d$ ~
# ?4 K! w% V+ p3 p) @1 l; w& o
内容简介
" Z4 Q4 R7 P! y+ n& C2 t
2 C$ k4 q2 o# Q5 V0 ?. _ g9 z
8 [4 X3 f: K5 D# N! _良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。7 J: J# x$ j3 g+ m, Z4 m- l
目录% X& n( V8 {. _! y* D& w( W$ c6 ^
; v* b' F! O1 C" q1 o. ^
! i& t+ H8 d3 G8 F! b
第一篇 总论... 1
6 L% l5 d) }) g% u! }6 _第一章 药物安全性评价与GLP. 1
( q1 q4 y# @# o) w# Q第一节 GLP的历史... 10 p: R/ E$ [% s- p7 e; |0 K
第二节 GLP内容... 4
1 j7 e) |0 n0 I7 x! ?6 d* I8 |1 Z第三节 GLP的实施步骤... 19+ I" e+ D9 Z9 |) m0 x6 V" t( ]" @; Y
第二章 如何编写SOPs. 25" f+ y5 ~- _/ \ w, \
第一节 绪论... 25
9 g- L8 U. T; X" k' O+ \" M* p! I第二节 编写SOPs的程序... 28, q# `6 E+ g9 `3 `4 b& T: r
第三节 SOPs的一般格式... 309 h8 }1 k. N( [ ~! H' I/ ]
第四节 SOPs的类型... 30# `- F4 W" W" x8 x( P
第五节 SOPs的管理... 32
1 x" o r% i; p) C第六节 SOPs范例... 32
4 l+ T( z2 s" w" x5 e' ^第三章 药物非临床安全性评价... 42
# [7 C& s9 M5 j+ U第一节 概述... 42
* U |/ T; u5 S, y6 r7 C第二节 药物安全性评价的法规依据... 44
* B; l; t: e0 G5 h# u N+ \第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47
q" |2 _- K9 L7 h v g( Q6 c第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48
3 ]1 U0 g# v$ F9 d6 C* R第五节 对实验动物的要求... 50
; Z$ B% O7 D0 [; v8 I1 J第六节 对供试品的要求... 52) l4 B7 T. ]; U1 A( g- V( T. D, N
第七节 药物安全性评价的基本内容... 52
2 k) N: V" B. D: B( B第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57
/ E, X. d1 V9 e( u第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
' n: |( e T, Y* n# I4 B: @第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60# a% g; B9 l3 K0 I* g# ?9 p2 o
第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61
: I7 E8 Z( t/ U* g8 J' p第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61' n. A* |" K5 C4 e
第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63/ j/ w( h: F+ d$ S( o
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64
/ W) \: b" o7 `4 i9 t第六节 致癌研究的指导原则... 663 @' U# l1 v5 q6 b
第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 684 H/ d: U8 j3 Q2 O' K% E8 s
第八节 增加的安全性问题和指导原则... 691 e' C: Y: v* u. H; g1 ~9 l/ j
第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
4 t! F4 D% v& g0 D2 Z0 u第二篇 实验动物... 79; F9 e5 Z5 x; U' d
第五章 实验动物与动物实验... 79
$ V5 q3 t- B0 w8 A" e; L第一节 概论... 795 b0 D5 q% H' i$ X+ |
第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98; H/ j: e2 Z- w: d v' f5 S
第三节 影响动物实验的因素... 98# g1 J. X" `! P4 U% x
第四节 动物饲养... 105) S" }" V3 p1 w4 j. n
第六章 动物管理组织机构及人员职责... 114
% J4 X( s7 D. U0 Y1 K) o4 O# g第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 1142 |/ M( R* ]6 ]( y' I/ L5 ?% p d$ H
第二节 动物饲养设施及管理职员... 1148 j* U0 w( p. O6 v$ s
第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118
, d- d9 ~2 V& t' X: `$ m第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119
! _8 u+ l. G4 a- C* I7 |2 l第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126/ V3 N+ I6 T$ o" v( k4 m' M
第六节 GLP体系下的培训... 1426 D) g7 Z- s, h4 f: Q
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147
2 G. M9 m, q) \2 W第一节 机构动物管理和使用委员会... 147
2 r9 Y/ K H+ O6 X' y第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150. A$ b- y% Z8 M: d5 ]
第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163
4 m/ h6 e# w1 a9 o' W第四节 IACUC相关SOPs. 1656 o& P) N1 B9 b. v4 m1 }
第八章 职业健康与人员安全... 169
, a+ A8 M# r" D; _# s第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169
) O3 [( U! r' d第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170
. U: I4 g; B9 ]4 u! {第三节 具有危险性药物的动物实验... 176
/ e2 y3 |/ p1 i第四节 具体标准操作规程... 178
, L3 E, N: r( g第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 189
& S8 v. x4 u K9 s; v- Z M4 m! z5 G第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189
. v3 L6 U( ?5 ^, U$ Q1 Z) ^第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190
+ d: x A/ k W% M& b3 n第三节 动物健康监测... 199# V/ M. n9 p* L) Q% k
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210
- }4 X$ f: h K$ R# j) n- l5 g2 M) i第五节 长时间固定动物的策略... 218
" m- W) w/ E0 p1 O) H8 e) @第六节 采血... 219
) J! T/ ?- K1 A9 }第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221" a" R3 w7 \2 q
第八节 人畜共患疾病及其防治... 222
# S4 t0 w, o. @3 ?第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 2258 ]" { L; L2 F; ?; x- X7 _7 g6 a
第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225 h8 w7 p2 T" m
第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
! i1 w. B/ i, R3 ^" r" J第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255
# A! S$ U+ Y+ D0 U7 ~第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 2582 k1 d, n7 R9 ?; d- o# U- |9 o/ h
第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258
. `! {# Q0 f8 w- }; x- ^( X第二节 啮齿类动物饲养管理... 275
$ j: W6 W) c: H0 w8 w第三节 啮齿类动物给药方法... 281
' w y! @2 r. z2 ]1 f第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287
9 ?3 ]1 w4 K( I; M第五节 各种指标检查... 292% n' ^2 M8 V9 O1 h+ }2 H
第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295
! n* f* `9 w# s3 X9 Y0 S, f第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300
7 [7 f+ ^' q+ _' Y; z第一节 概述... 300+ i8 H! i4 Y0 h" r4 E6 L( S0 d
第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 302 E1 z* F& T( I" ]9 z; l5 }
第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 3075 s! J9 o k9 O" a! R& l
第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324; X7 ]# T; i/ |% L7 R
第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324% A6 I$ h( E% R2 @' r
第二节 动物感染实验使用规范... 325) Y1 Z% b& I! o( a5 U* q
第三节 生物材料动物实验申请... 331
+ Y# r* D& d) D' \" f& C: k- S第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 3414 p& n ^- ^& {* Q; f6 }
第一节 实验室生物安全通用要求... 341
2 ]' Z U: I3 N0 H第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 3416 ~% @$ o6 x* T" c) D
第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 3452 f' q6 x7 f! N0 g+ e! v! Y
第一节 猴的饲养管理... 345
* W# y" Q# L0 B. Z* _* \3 L2 i第二节 灵长类的饲养管理程序... 369
' X" v# y+ z5 i4 m- T1 j& v第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 3705 m/ K; n! k# `1 K
第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371
5 F5 S+ K) t7 _' S第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
4 o- D) G* j( P$ z( C; T- B第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383
6 F, Z3 P: H/ h第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385
" K9 F. _9 t% ^! L8 [6 C第八节 非人灵长类动物的给药程序... 3961 l4 f: e |4 B* ~
第九节 灵长类动物生物样本的采集... 4010 C# Z% @" ], R8 J) e7 [) _4 l
第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403
. t+ ^/ R: g% ]" ^! f6 i第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405
$ C! J( N; t0 \: B" E2 v第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408
6 \% G1 O9 f+ v4 g第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 4086 R1 k) B7 k {1 j
第二节 家兔的饲养和管理程序... 414# A8 l0 h4 ^0 @5 s* y! ]
第三节 家兔的操作程序... 420. Z0 [ o$ Q7 d; A2 M; y4 t
第四节 家兔的临床体征观察程序... 424
* Q4 y. c' j8 h/ o第五节 家兔生物样品采集程序... 427
! V1 m5 F& ~" X" C( B5 v7 s* q第六节 家兔饲养管理主要记录... 430" j4 {0 F6 X9 _. ?3 u8 x
第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 431& K& Z6 u6 U( `4 Z) k
第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431" d' X9 ^/ x; e5 `1 v. ]0 C3 C
第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436
9 D. ]) k2 M! [第三节 犬的饲养和管理... 4446 Y$ o5 B/ M3 v I) _
第四节 犬临床指标的检测与观察... 454
( W) k% O; S! @+ C2 |+ e第五节 犬的给药程序... 463
5 p7 F. n4 O+ |" ] T" ~/ k$ ~第六节 犬生物样本的采集程序... 470
0 \, D( I7 x y' n" u第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473
8 H2 r' h$ G7 V0 m) \4 P9 l, b第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473/ l _8 ]: a! M: \% O
第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474
: M% }& H" U' j; z9 W3 \( V第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478
T3 Y6 X3 T0 W& v第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478& E% e0 i5 C# g; U
第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496
, P) f. o% S b: N6 f第三节 致癌物试验相关的术语表... 5049 B- h" V& `6 w( ]+ V$ j2 {
第四节 遗传毒性试验相关术语表... 5087 l3 {, O0 ?4 L) y
第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508
/ t3 ]. f; n% V7 d! ]第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512
( u, V* g% t& N5 A: b _第二十章 毒理病理学操作规范概论... 512$ j. ?+ J8 J7 a
第一节 毒理病理学概述... 512' L' g4 E7 g% H8 A4 C
第二节 病理学原始数据... 518
w) [% E: A, P& M! H第三节 组织病理学评价... 520
; K) t8 Z# c2 e( y/ x2 F2 y2 A第四节 病理学图像数据的评价... 526
5 b3 k6 W1 J$ J+ J0 Q/ t! m第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530+ ~1 J* r" F& G1 D! O
第二十一章 毒理病理学技术... 534# ]' V+ m7 I0 s0 A ^* h6 G4 I
第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534 A7 e) o& L! F3 z, G( A7 b
第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 539/ h4 D( K. L/ a9 B
第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543
: `4 i4 Y5 Q0 }7 Y第四节 免疫组织化学技术... 5475 a% l1 d }+ E- r9 d7 c9 T: n r& g3 y
第五节 原位杂交技术... 551. m# `! u. a/ a0 M/ P6 h1 u
第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556
1 u" b0 p& X1 ?4 a8 `; W- s. \第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 5608 y# i1 t8 V2 z: A2 U
第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 5746 R' n) f' o4 B- e6 ?2 ]
第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577
# Z% `7 x3 M: J" \ n4 U8 c第二十二章 毒理病理学基本操作... 5843 A7 ]) q, W; o0 `+ _, Q
第一节 病理组织处理流程... 584# H$ A1 j. Z1 l/ P( {4 `: Z
第二节 动物的尸体解剖程序... 587" V0 o! ^6 k; G, D6 v }5 k# E& @
第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591
8 [2 i+ ?$ {8 A) q9 c+ W4 W3 H第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608' l! D( }: l& K' \# y0 _
第五节 湿组织修块... 609
- }) _% M; E' G$ o5 i第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 6122 W, ?* b' N& N
第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 622
; o4 P& M9 R2 B第八节 组织包埋... 624
. o7 B: u0 h) A+ Y+ n: m第九节 组织蜡块的修整和切片... 627
* T$ ]" i% G) F& o4 o第十节 切片的染色和封裱... 628
! A! k" t8 f' x第十一节 切片的质量控制和标签... 629
/ {& ?+ E! U- l" A3 A第十二节 连续切片... 630
+ P7 z' J4 s$ M* N4 L( b第十三节 二次包埋程序... 630
- V9 x( k+ o+ V3 y. p: ^第十四节 骨组织脱钙程序... 6311 P* K9 k* A5 C& g
第十五节 特殊染色技术程序... 6327 i+ y, W2 x5 s; Y# v4 k6 m( o% f
第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632' w) h1 w$ ^5 D4 {& t
第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633, g0 b2 ? n2 @5 |
第十八节 病理组织切片读片程序... 633; C2 R% ~( Q; W5 C
第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 6345 h+ N* K; a" d1 l- _
第二十节 组织病理学传递单... 6352 N) u3 M, { P+ _0 F, f1 @
第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636" {4 L2 H6 s. F
第二十二节 病理资料的存档... 636
) ?1 T0 Q1 V8 A4 ~% W第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642
8 `' X3 q9 R! A3 |9 P) R第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 6445 s6 J2 d. b+ Q$ }& e# m6 J
第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 6448 ]4 v4 Q# j# o# r9 s0 n& |
第二节 免疫组织化学基本操作... 649$ k, T, z8 q# m+ M4 }& F: S( C" Y0 e
第三节 原位杂交基本操作... 666' r! o B, e( c' N7 w& P
第四节 原位PCR操作程序... 6887 m2 x n- [7 O; |, I
第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692
/ C6 h# r: `2 j第二十四章 临床病理学检验概述... 697
/ g3 r+ q1 U+ ?3 T第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697
% p6 e; a4 a) I W2 `* j0 u, W6 `3 D第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 698& p4 J/ n& ?4 l* r2 b( n7 k* }$ H
第三节 临床病理学指标改变的意义... 700
) X2 ]/ s# a, P0 v1 Q第四节 血液学检测问题... 702: m! v, J' V& m" y8 a/ c' }
第五节 血液生物化学检查... 706
' X$ t+ L4 z; a* ?6 _% m第六节 尿液分析相关的问题... 7117 a. Q' P. X" `% [: I
第七节 数据的解释... 713
$ u" {+ E4 }* [1 q3 {6 k% D0 k" P第八节 样品的采集和标识程序... 719
6 e" o* R' n1 s. n+ ?3 r第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 7202 r t$ R J: J$ O. b
第十节 临床实验室样品的检验... 7210 P0 y5 w9 j4 D* e0 G! g
第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722
. S6 e9 B- L7 n0 c" I. i0 ~第一节 血液学检测的血液标本... 722
* a; V& y6 {3 F* h: T' m1 B/ i& r第二节 临床化学... 729) Y/ `/ r* |) M4 R& R, _+ s( {
第二十六章 骨髓细胞评价... 740+ _; _7 c, [/ q
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740
' \3 x7 t& ]( E3 M第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 740# d" |' Q; d9 N7 i" S- f7 }5 b
第三节 犬骨髓的检查程序... 746
. D. B \' v) p% |6 _第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 749
6 r7 C" n9 B4 `5 N第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749& Y6 e, J& I$ l
第一节 遗传毒理学评价... 749- J* e; y( _4 a- N" i- u a
第二节 遗传毒理学试验原则... 754' G- l$ u, d0 k5 s' Z0 h7 a9 E8 L* U
第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756# e$ N, G) M! }2 L
第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760
& a; |4 |6 ?% V8 C- W第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762
. n2 [. m! g4 A8 I; u第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762
4 l. M% g: E. [: O+ m% o+ y第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764* v5 i9 @, C/ B, `1 ?! S' e
第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766
" f% p: K4 t' j2 ~# \* I! v) Y第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766. R8 l& P/ S8 g4 s- Z8 |8 b
第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767
C# _# p9 c! A! c, W8 h2 }第六节 生物安全柜的使用... 7696 v. X% R" j/ [" }
第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770
7 N4 z: m* b* o- p% w5 s第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
# u0 t; Z0 X# }) |第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771/ E/ W$ E7 g6 {+ ]* V8 M1 ^. Q# ]
第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772
f- ~+ @9 h9 X& |第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 7739 a' B% N7 \7 }$ y9 ^2 v
第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
% }7 {! p. D& }# s- W1 ]第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782( A. J J% I2 P# b" g' j& i: q2 }8 h1 l
第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786
; ^( b6 c9 h+ ~% \3 M第一节 Ames标准试验程序... 786/ @' r& k& x9 ^
第二节 试验菌株的维护和保存... 7968 n: `, E8 F7 F! M: p5 \
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799% X# n$ \9 D l) N8 Y' l/ q9 p
第四节 Ames试验质量控制... 802
$ o; ~) L3 h& M, |9 V; F* @第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803# K2 v9 D* T' [
第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810; p% f* I- G4 m# G( s B# [4 K
第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828
" x5 Y1 t4 f* [! K! r* n第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840
g2 n( s+ E6 I2 W( H2 T第一节 简介... 840
; H+ c( ?/ y( i' T第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840
; s- g! r9 P' k$ N4 ? E第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844/ M+ h6 ]- s# p) U' Y
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
2 y# P8 p4 V& D1 e5 \第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
' p' p! S! `" p* O! z第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851, X+ D& }! `# k1 K$ V3 N
第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 8512 B0 e1 Z3 g# `: ]- [3 M1 u F
第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853, `' g& I* C) X6 T3 P% u
第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854
5 @& U y! D* g$ x7 d第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 855$ N8 ]% G4 f: j5 y* F& d
第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 858
4 a3 B# O1 _. A1 v3 V. a8 o, o# O. Z% J第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858; E: Q6 k: j$ `* R, |- d4 n) T: `
第二节 体外细胞微核试验... 859, q- k4 m# e, R! Q+ ]! i
第三节 微核试验的标准操作规程... 864
H3 _7 i W# A% a第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 865
& N S2 ^$ G7 Z( j3 d第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 875 ~2 ]: w( b" r
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875
: ~- {! s5 C- [7 N% v- i. A& [第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
$ L3 o, k/ u. R8 V7 D5 `+ v第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 888
. U# Y5 Q5 l/ f, V% s/ n/ D第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908' z; y7 J6 m1 J4 R+ Z0 j# V c
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912
! u# n$ h' C+ a8 [2 t* N% C8 b第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 924% F/ s) B" h9 ]2 I9 d: t8 Y
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924
% P8 p. @& l0 e4 a7 t第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926) D a9 E5 A! Q" C; E- j/ X8 ^
第三节 人细胞DNA修复试验... 930
- s: y0 @ }, N第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932
& m% e3 {1 ]. U. V: n9 }$ O% X2 ]( ]第五节 放射自显影DNA修复实验... 9331 ]: d7 E; x% K5 |$ Z3 ^
第六节 与UDS相关SOP. 9343 A- w5 y$ V8 i3 ~
第七节 UDS实验试剂配制... 955! @* H2 Y& y8 _( Z7 t+ V
第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971
3 \) s( {9 Q+ X& \# J+ M0 c第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
: F# x" n: N C' z1 B+ q第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973
- x+ e2 n. e% ?2 [ ~' S+ j4 K第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001
4 N+ Q* t( X$ U/ X第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004; T: t( Y; d& e% F6 u7 ?' b
第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 10074 t/ v8 V& X" v
第三十六章 细胞转化试验方法学... 10137 _6 f2 e: z3 i5 G
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013
0 _1 c0 X9 X9 B+ V. Q第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016% s3 H- Q) l/ ]5 j
第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017
5 f3 J6 N& R$ i# ^) ^第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018
) x; p1 z5 V+ d5 |) P第五节 细胞转化数据的评价... 10197 r. {4 `. R5 j& p. D3 _
第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020" _1 C( `0 \9 k! u( l4 X
第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
3 H/ {1 B/ j1 j第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1' @: V2 e% R' J0 \/ I
第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1
8 b5 W1 S( e1 b第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 1
9 e' S! {$ ?- w4 z8 l$ R* W) F第二节 GLP要求... 3; C( h& h5 v+ Z. ?- @9 Y4 e) `
第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3
! x4 u; |% A: _) f5 n. J& ]& l) }第四节 方法学问题... 6
8 d( ?- O) F* ^" a3 r; M6 a2 F第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13( T- o' X) V/ n7 g# L
第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13
2 z" A( ?: e j第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26
5 R' t1 Q: e; |# A+ N1 A第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33
5 q* k- z+ V# g' Y% E% u第四节 啮齿类交配指导原则... 40% i7 E1 v+ Z) T+ c( u+ w. m
第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45
5 j; ^. q6 U0 [4 ^- y0 Z' @第六节 睾丸精子头计数程序... 54" Y$ d* m) ~0 l0 \
第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58. N K+ T% U4 n; a( m' Q
第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 65
4 e; q% J) |- G( E) w; q! o* R第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68/ O" Q/ _$ w5 z* F0 G
第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71
& b( X* S0 A6 `5 a第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72: c. C" ^, f2 M9 R8 q3 E
第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74- v! Z4 L. t9 S% Q Y' \- r
第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75: F5 V; }. [! ~3 c( x* ` m
第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76* i& I/ i6 P, Y! o. w
第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77$ l7 v3 d: t/ @9 Y1 E- w0 b9 c
第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79 V3 O7 }. |* Q' O( r1 X7 ^, x
第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80
. V7 c; W1 R9 b) h: P- C/ i6 S第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 83
4 g: P% C5 A1 t* {第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83
/ n M" |8 x- v% K+ L第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84
" x2 s! K' @; F7 F9 i第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85& g, B7 U$ E! Q7 ]% p2 K% `" J- Y
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 862 u. Z, v* f9 D- f8 c! X3 o
第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 875 D. X- G7 C% X& n5 }, {' |# ]1 P
第一节 简介... 87
5 w& R$ h8 _+ y; H' l4 |4 H4 |6 _: b第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87
2 K* e& g2 a/ I0 X* U6 p( e, \3 I" ^第三节 质量关注和质量控制措施... 922 P( J. Y8 ~8 z6 Y4 v: R6 W' z
第四节 结论... 953 G6 n! [/ k% h% m+ w& z
第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96
( `/ d; `/ V0 r& X" l+ a第四十章 生殖发育毒理学术语... 105$ _( @ c3 n: p+ }/ K5 w
第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117- P7 A! {0 K- m
第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 1177 w' J- \8 i) u n9 t# a
第一节 概述... 117/ y. l+ ]5 A% F& h: s
第二节 体外试验的证实程序... 118
, I% f2 _5 @# `! n第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
' j# e' e4 ^) t- y/ \6 \第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119
9 p5 [/ `# h- [& b7 V3 k第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120
( D* V" {. ]& P( i第六节 欧洲替代方法证实中心... 120, k6 r7 ]% _4 G K* i
第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120" d3 u) J0 f" m
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 1218 S/ b5 F2 f& o+ E: R
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123( g6 C. P r* S N
第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126' Q- L% {: Q4 E
第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128
2 T# j+ B- C* I第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 131) J+ K5 ]1 m% u8 u4 @! G
第十三节 肝细胞冻存... 132; q$ P" I Y5 R4 k j# E" } \
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 133
3 S* m$ u! {1 y1 A" j9 L第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134
7 c1 h4 V# j3 d& [" ]" Q! u; {) M第一节 概述... 134
7 M |4 B# Z5 x9 Y1 E" a% u第二节 无菌技术... 134
( c: J- L6 C* _' S第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137
! r& E6 e- a& ]7 w( j5 }: d6 X第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138: O1 r, U( D y+ ]: } n
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 1395 _5 D% k" l3 R2 r1 x* y
第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140
9 q% `1 Y1 Z6 a/ m2 O第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 1403 j' Z( P0 J: V/ U& p
第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141
3 x/ }" i" i5 t; M2 @" q第九节 支持试验程序... 142+ `# o& S6 _ ^ O# e+ L
第十节 评论... 144
! T" z4 [" Z5 U7 `. L+ K7 o$ K# \/ Q0 ^; n第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146# l# R+ I9 a. x
第一节 细胞毒性试验总则... 146( w6 H% e8 D& V5 u
第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147) r1 a6 ^7 Y6 y9 k* g4 W
第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157
9 h4 e" D" A$ g第四节 评论... 158
* f& b o4 g9 F7 ?/ [7 X第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165
3 s% Q. J: [. }9 l. o6 ~+ m5 W第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 167+ R# L5 `# z9 ~6 C
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 177
9 ] _ S- `5 B G第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177
) }: G- G, r: q$ S第一节 前言... 177 l; q4 E2 F& I) c3 M
第二节 选择统计学方法的原则... 1780 Q6 t# J* C% x+ g* @! y
第三节 假设检验：单因素参数检验... 181 @6 ^* _* {/ B* O9 P) a
第四节 分类和分级资料的假设检验... 194+ Q0 z5 \0 Y% G7 c. G- C+ z* C7 f4 f
第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202
: H# ^. z+ U+ l% _! M P# m8 ]第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206( Y4 C/ y0 s, F$ U; I$ k0 U! y
第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 207
9 R( L, u/ s4 L) }第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207
5 u/ q8 w3 n+ p- A5 x' O第二节 常用统计学问题... 212
2 N5 Y7 m/ B0 ?% @5 ]* a1 c第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 2408 Q2 z& ~ S |7 V6 U$ L% u# j
第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
9 d7 q- V% d2 C8 [- \) C6 I第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250# V2 @8 r" m1 |3 M8 h# r
第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 2540 Y; v! D5 R4 M' i& \
第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
E4 I+ Y* \7 }) e+ V ^第一节 供试品管理的概述... 254+ X3 R$ v- Q/ y+ D: u N' F8 k
第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259
- G/ t! ?9 x& a1 n第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273- u/ p1 l+ s- {
第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273
2 B1 P) o( ? p3 {第一节 仪器设备管理的GLP要求... 2737 }9 M) g# [- b$ i# \
第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277
, Y( h6 ]5 s) i# F第三节 仪器校准与维护的SOP. 279
2 v# P. F8 P( B) S" `! ~/ h第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282
, Q4 }; V: Y) U' C( E6 ]. [第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 285
- O8 v# Y" K; a& {第四十九章 计算机的安全与管理... 2885 @9 z5 G8 ?& o( q h! V: c
第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288
# t3 r+ V, V8 d' p: h4 _* _第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293; z3 n" {: g% B# x4 M! y' |% e& n
第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297
y `9 G! h1 T# _! \' T7 t第五十章 仪器设备SOP实例... 3004 Y: V# J) N) T8 [& t
第十篇 质量保证与质量控制... 310* O9 f# q7 J# t: e# v
第五十一章 质量保证部门及其职责... 3100 ^; W; P, H1 f6 T; n0 j: `; O2 l
第一节 质量保证部门及其职责概述... 310
' J% C) m# X3 x' a# Y) ` }第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315
% D3 k& \4 K- v& m第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 319
7 U% t) w# E3 ^5 E9 P第五十二章 毒理学具体试验的审查... 327
% U2 N, {1 l, c第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327
% M0 r# t. S% k6 r, X4 ^( A' R第二节 一般毒理质量控制... 330, y/ o. q5 C/ m, |) O' ~6 W
第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 3365 H; w, ]3 K ?. `+ N0 N0 S2 P; Z" B
第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 3386 S4 J. ?) y1 J8 Z
第五节 如何审核病理学数据... 340
8 j! x4 [6 }6 H$ N6 [第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 342
5 k; r1 }* f8 j+ g; ?/ _第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348
6 b; N6 S0 v; _第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348
8 m, ^. [, }- ]0 c第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 3574 M$ J6 i! h( Z V: y+ k! }. B
第一节 专题负责人的管理和职责... 357, a. `! _; r% ^) Z
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363
9 _) m/ \: Q! h$ a第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368
1 K9 w2 o; N0 B. P6 t' W0 w第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368
- w- j0 C9 r' G. K5 m/ A0 N2 M- q第一节 概述... 3686 S. u' B; Q( b
第二节 原始资料的归档... 3708 V; `$ s( N( `+ ^8 X
第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376- J% ^3 F3 d" D/ G+ T; W4 W
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381
2 {# e3 o4 \" J: ~" [: m$ }第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391* d1 `! {: j2 \. m( \7 B5 n
第五十六章 毒理学试验方案模版... 391
. {! {- J i$ d8 J- ~6 }# f, E+ O第一节 GLP法规对试验方案的要求... 3916 n" D& J% u9 _& m3 h9 w# o. n
第二节 一般毒性试验方案模版... 393
4 O; m9 H: U( l8 C1 t1 I; J0 c第三节 局部毒性试验方案模版... 398* w1 ?- v+ m- i, |& I# |! a
第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
: H' o, `. G) N第五节 啮齿类长期致癌试验... 418* ~/ |+ ^1 ~2 `7 }: p8 M3 W
第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424! B: e6 O$ X5 g' G
第八节 安全性药理学研究模板... 4295 W' D% K# t( J+ q. G8 f
第十三篇 毒物动力学... 4342 P& N o$ z$ R9 B% p5 _
第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434
/ G/ J4 `2 j% Q1 n/ d+ \) Q0 ?; Y第一节 毒物动力学概述... 434
) J. L# f# n- Z; J( Q- S第二节 毒代动力学研究指标... 436
\ o# W- r$ U第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 4409 B; {3 X4 T7 t7 d0 a
第四节 毒物动力学的应用... 4410 U& h @5 j8 k, M& ]" a; _. `
第五节 小结... 453
/ n4 q2 V* @9 j9 x- d第十四篇 新技术新方法... 454
8 k U: ?) C1 M2 Y第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 454
/ D- t N( k2 A- ]' k; Q第一节 PCR的标准程序及优化... 4546 U' u* n9 G: G
第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462. m6 ^, d/ m- v! Y. N: y( G
第三节 Northern斑点分析... 468
3 {8 X! ]& E0 D第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476
* ^7 J2 V, W; [' e& G2 H+ d% ?+ `* R6 C2 d) e6 W. { k: t
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