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【高清电子版本】毒理学安全性评价标准操作规程指南（上、下册)
2 e: k( s, Z# H# j; g3 k7 C' b. V. ~! }: a! ^ J$ _$ m" G
内容简介
1 b% R8 B; g7 Z# K2 k
) t* e4 T5 O4 [1 C; L
( [9 c; \4 r8 ~) r; M" }! D良好的实验室管理规范是包括试验设计、实施、查验、记录、归档保存和报告等组织过程和条件的一种质量体系。国际上将GLP原则应用于药品、杀虫剂、化妆品、兽药以及食品、饲料添加剂和工业用化学品的毒理学安全性评价，决定产品能否进入市场或阐明安全使用条件，制定相关法律、法规、标准和条理，作为国家行政监督执法的依据。标准操作规程是GLP精神的具体贯彻，也是GLP的核心；SOP的建立可以尽可能的减少不同国家间、不同地区间、不同实验室间、不同操作人之间、不同时间之间的试验误差。) ^; Z: l; X& n+ ~, V
目录
6 n6 @0 y8 _; Y, ~1 e/ n - Y; e) A" |9 m
9 K a; y' l k) o1 b: D
第一篇 总论... 1
) \% u! ~) _. v: D+ c第一章 药物安全性评价与GLP. 1
& U9 L9 F- \4 U& E7 J第一节 GLP的历史... 1
3 v5 U) N/ R+ T/ e6 L8 V9 j第二节 GLP内容... 46 w# h0 p2 o C8 u( t" }
第三节 GLP的实施步骤... 195 Q' j6 v$ o9 V+ |& f" t) B7 L
第二章 如何编写SOPs. 257 D( ~- V0 S. K. }' a2 [" a
第一节 绪论... 255 q0 m3 D( d5 R1 Y
第二节 编写SOPs的程序... 288 `* X7 c) s5 C% Y- c! v
第三节 SOPs的一般格式... 30/ u. N6 c( n8 c+ K6 W. Y
第四节 SOPs的类型... 30" K( `+ a5 j7 n$ O
第五节 SOPs的管理... 32
+ f- k: A# B2 o4 Z: s* G第六节 SOPs范例... 32, M4 P# x- e9 H) T4 W
第三章 药物非临床安全性评价... 428 b7 E p8 B6 \
第一节 概述... 42/ L. ^" z* e' |& e) y5 D( ]3 a `6 w
第二节 药物安全性评价的法规依据... 44$ C0 ~6 m0 o* @4 z F6 L
第三节 药物安全性评价规范性文件（强制执行性文件）... 47
: @1 x4 M' h5 i) \6 X: T7 r9 Z6 n第四节 药物安全性评价工作的指导原则（建议性文件）... 48
* B% f) e) y8 E+ ?/ H/ c, O第五节 对实验动物的要求... 502 t5 X# n: { y& Y9 b$ |" w! G1 n4 `! V
第六节 对供试品的要求... 52
Z# d2 f3 r; t8 l, M0 e$ Q第七节 药物安全性评价的基本内容... 52
) n4 W, Y" }1 H, t第八节 在GLP条件下进行毒理学安全性试验需要进行的项目... 57
* k5 X8 @1 K8 q) b; ~第四章 人用药品注册技术要求的国际协调会议... 60
( f* n! t$ I5 W) n5 b第一节 ICH指导方针的建立和执行步骤... 60
3 \* l5 X/ g( h1 \) a2 {& f6 ?第二节 单剂量毒性试验指导原则（ICH S4）... 61% w L/ C/ ^$ r- N: }# L: q: G& a
第三节 重复给药毒性试验（ICH S4，M3）... 61
: F. x$ g+ u% j6 l; g1 b第四节 医药品生殖毒性检测指导原则（ICH S5A及ICH S5B）... 63( N M6 R; N) p& _
第五节 遗传毒性试验（ICH S2A）... 64
2 A1 P- c9 f# L第六节 致癌研究的指导原则... 66
! Q z* y# U# g/ I: Q第七节 ICH生物技术来源药物临床前安全性评价（ICH S6）... 68
& w% _- V% U0 I# Y. H% w! `+ z第八节 增加的安全性问题和指导原则... 69+ Y9 [8 B! H; L3 {' E3 |
第九节 ICH S2（R1）人用药物遗传毒性实验和 数据评价的指导原则... 72
1 X( U5 @! r" L2 S) J第二篇 实验动物... 79, _. x" i$ F; G, X3 r; R
第五章 实验动物与动物实验... 79
7 Y- }' \& k! I8 i# f. K3 q2 V第一节 概论... 79
. d/ y' N, ?2 M: X1 r( J! y* k第二节 实验动物和毒理学安全性评价... 98
9 t0 U s0 ` s$ D, A2 Z* E+ c; _第三节 影响动物实验的因素... 980 P2 |! d8 F2 w1 v3 Y
第四节 动物饲养... 1056 v4 l; D. n3 a' Y5 G
第六章 动物管理组织机构及人员职责... 1148 M- H' N( T' s; Z
第一节 动物管理和使用人员的职责及资质... 114$ F4 `* `" q5 ^0 Z) P' E- U2 P
第二节 动物饲养设施及管理职员... 1146 s5 ~4 l* a- Z0 Y3 J# A( o
第三节 从事动物研究职员教育培训项目（美国）... 118, R+ _, R @) `1 t
第四节 美国实验动物协会动物饲养管理技术员教育项目... 119: u% C* \* ]8 [" r
第五节 欧洲实验动物协会联合会推荐的从事动物工作人员的教育和培训... 126
- X: q: r- Q4 Z) W* C* s) ?" M. H第六节 GLP体系下的培训... 1427 e9 \( I/ h. Y! ~- F8 [
第七章 机构动物管理和使用委员会及其职能... 147; |5 B! S$ u2 t
第一节 机构动物管理和使用委员会... 1470 n4 z+ O& H; f1 Q* t4 t5 s3 y
第二节 IACUC动物研究方案申请及审查实例... 150, l% ?: H+ h4 L+ J3 z; z" z. S
第三节 动物处理不当和不符合动物管理和应用要求的处理程序... 163
. g, j9 L8 B" B+ k1 c第四节 IACUC相关SOPs. 1654 f' }+ ?8 G1 t
第八章 职业健康与人员安全... 169
$ G2 U: Y6 R6 [# Q& W* G第一节 国家法规《实验室生物安全通用要求》... 169& b0 y3 p" o5 u7 S4 a# ?) f
第二节 职业卫生与安全性及职员培训... 170
, ~. a3 j) Q. U$ C) @5 I/ g/ C第三节 具有危险性药物的动物实验... 176
8 D! V/ q6 |9 k G8 i4 j第四节 具体标准操作规程... 178- N2 z' N. r7 L# k' u
第九章 兽医学管理——健康监测与疾病... 1898 R% _- s1 P# N3 {
第一节 兽医师与动物兽医学护理和管理... 189
9 I" ?/ v6 U- o1 ]# ]第二节 动物兽医管理——实验动物购买、运输、接收与检疫... 190
; w' S0 o& W: x& c5 y6 e% m$ P, b第三节 动物健康监测... 199& R* j# D" ]1 h9 a; L# O8 |
第四节 动物兽医学管理——麻醉、止痛、手术与安乐死... 210
" m6 R- g, T* W- E第五节 长时间固定动物的策略... 218
" `! E- P0 e) }9 L6 j; L" J第六节 采血... 219: x7 h: T- D2 J, `0 @8 {9 S! f1 D
第七节 药品管理及麻醉药品管制（管制药品）... 221) x) B( ]' i+ g6 p# y
第八节 人畜共患疾病及其防治... 2228 n0 J3 T' d+ T( G! j1 r% l
第十章 实验动物饲养环境管理及监测... 225' m; p6 c6 y# ?6 d% J+ u
第一节 实验动物饲养环境的管理与监测... 225- p+ a$ d! L* e2 @/ M K
第二节 动物饲养管理的一些特殊要求... 250
3 s# K# K0 y6 Q% H t$ G! s2 E: X& w3 D第三节 啮齿类动物饲养管理和使用的程序... 255. h( p! K; ~! ?0 l- q
第十一章 符合GLP原则的小鼠和大鼠实验... 258
2 U$ S* u/ `- P: h第一节 小鼠和大鼠的兽医学护理与管理... 258% t5 s; J4 t) n; G( p+ w o% M
第二节 啮齿类动物饲养管理... 275
5 W/ J/ W$ E9 l2 o/ y第三节 啮齿类动物给药方法... 2814 ~3 y' M4 L7 X' h
第四节 采血，采尿，采集粪便和骨髓等样品... 287% t4 E$ V8 [$ s9 ]8 n5 l$ l9 k
第五节 各种指标检查... 2927 I' y2 H$ @5 k' a
第六节 大鼠/小鼠剖检程序... 295
" e3 G) r4 u: E: C; p$ P5 s& k第十二章 放射性供试品的动物实验问题... 300
9 d. y- J, T- I0 _ j第一节 概述... 300
8 s, U8 R1 e- ?* B- q; r8 ]: n3 X1 {第二节 放射性物质的接收储存废弃物处理... 302
9 T: D) V5 v( K% c3 M) ~8 ]第三节 放射性物质动物实验相关标准操作规程... 307, G1 T1 K! _/ R
第十三章 生物制剂及感染性的动物实验问题... 324
& d) Q0 z( I& o第一节 生物制剂及感染制剂动物试验的管理规定... 324' e# o( y; K' A( P: F. o
第二节 动物感染实验使用规范... 325
1 n) K9 o X+ \% p6 [! _- K2 {第三节 生物材料动物实验申请... 331
! h: r/ d6 @2 Q* u P! c7 n" V第十四章 有害物质（剧毒、致癌、致畸、致突变物质）的动物实验问题... 341
' u1 A" n* r! e# ?" o ?: z( W第一节 实验室生物安全通用要求... 341+ G( j0 m% t% G( T2 \
第二节 有害化学物质安全性评价中的安全问题... 341" ^( H/ r- n% @ A0 {6 z! N J
第十五章 符合GLP原则的非人灵长类动物实验... 345+ G) u) B: x, L: U! W7 r
第一节 猴的饲养管理... 345& F# ]7 d8 T- O' {8 `: W2 c& @
第二节 灵长类的饲养管理程序... 369) x( g0 m3 S; z: H' U" K
第三节 非人灵长类动物实验室的准备程序... 370
% {# ]' j! P' H" |" f$ r第四节 非人灵长类动物的接收和检疫... 371
( M( l4 J! s: a/ M- }第五节 灵长类动物的饲养环境... 377
' Z& y! @" T% T$ {第六节 灵长类动物的饲养管理程序... 383
" f) C& N! d3 i$ ]7 ^0 c第七节 灵长类动物的操作和观察程序... 385
$ r7 n/ `, G8 g- S! Q第八节 非人灵长类动物的给药程序... 396: S3 n0 Q. B' `! t, G8 y
第九节 灵长类动物生物样本的采集... 401
0 _+ v7 p- L u0 ^ J4 |9 x第十节 死亡灵长类动物的处理程序... 403 {. w1 v0 i- n, C0 R! Y- w4 ?; J7 ~( ?
第十一节 非人灵长类动物职业危害及防护程序... 405! d6 i* p6 G. |8 G
第十六章 符合GLP原则的家兔毒性实验... 408 d) N5 t0 R9 Z1 D
第一节 家兔的兽医学管理——接收和检疫... 408
6 c8 Y) j" a" M第二节 家兔的饲养和管理程序... 414
8 Y5 b$ d' _, _第三节 家兔的操作程序... 420: V2 D+ G% B$ w: N
第四节 家兔的临床体征观察程序... 424
" ]( Q1 A4 a& Z0 k# b- R' E第五节 家兔生物样品采集程序... 427. ^) L3 |. H; E" @ {7 d
第六节 家兔饲养管理主要记录... 430
/ H. l( P4 b1 ~/ i6 v4 r* m! R- m第十七章 符合GLP原则的犬的毒性实验... 4316 c$ D n2 _$ h2 ~( H9 J3 G: \
第一节 在GLP条件下进行犬实验的概述... 431, g5 L9 Q7 i" {: E$ u
第二节 犬的订购、接收和检疫的标准操作程序... 436: r) I3 z% F1 {) _+ h q
第三节 犬的饲养和管理... 444* {4 q) `' B' ], Z- z0 f
第四节 犬临床指标的检测与观察... 454
( x* x7 r# q! V2 }+ O9 z$ m( N第五节 犬的给药程序... 463
3 }! J9 H# @( N4 U+ p; K第六节 犬生物样本的采集程序... 470
4 T2 F% g* R0 @7 G2 n: [6 g第十八章 符合GLP原则的豚鼠和仓鼠的毒理学试验... 473
) ^3 O+ i6 d* b. _0 {$ R: {第一节 豚鼠的兽医学管理——购买、接收和检疫程序... 473
# E1 N6 R z3 a第二节 豚鼠饲养管理及给药程序... 474) \4 B, n. F0 C
第十九章 毒理学安全性评价所用专业术语汇编... 478* B: t; `# h: M- ?7 ?
第一节 动物体征的标准化定义和观察方法... 478, O$ s @/ u+ N/ z
第二节 哺乳动物发育异常观察指标及应用术语... 496! N6 I2 `- E3 r1 b$ h
第三节 致癌物试验相关的术语表... 504
, H; _5 i4 V: E5 \第四节 遗传毒性试验相关术语表... 508
V8 s1 W0 C$ j' L第五节 眼睛毒理学相关术语表... 508
. d* B; M" L8 t! {! U0 R. l5 ~5 h第三篇 病理学在安全性评价中的应用... 512% n" T$ G& G' |: j9 \
第二十章 毒理病理学操作规范概论... 5126 Y4 N$ j3 _9 X# T
第一节 毒理病理学概述... 512; h4 S8 ^3 E* L5 ~, O: v9 l1 d
第二节 病理学原始数据... 518
9 ^. w; Y- J3 M7 f7 I4 J第三节 组织病理学评价... 520
% \5 n% [& b) u; L第四节 病理学图像数据的评价... 526
) F3 j( U$ O& t+ V9 t第五节 病理学数据库和毒理基因组学研究的质量评价... 530; M( q, k( o3 ?2 d& w4 q
第二十一章 毒理病理学技术... 534
: ? K& X/ w, F" |) s# m第一节 现代影像学技术在毒理病理学中的运用... 534
- b, l9 A3 J8 T+ P1 `9 l. w$ N第二节 数字显微成像技术在毒性病理学中的新应用... 5398 M9 k# ?2 e3 P! H2 H0 q) K( x
第三节 非肿瘤性病变的定性与定量... 543/ X- }7 W! M: Y+ G
第四节 免疫组织化学技术... 547$ W6 K n8 J0 f& u: k, N3 l( c
第五节 原位杂交技术... 551
. ]8 |0 y% d/ @# t第六节 原位PCR技术及其在病理学中的应用... 556
5 f3 W& C1 e2 ~ A第七节 形态计量学与图像分析仪在毒理病理学中的应用... 560( j% `: g( M( d" b6 \1 C
第八节 激光扫描共聚焦显微技术及在毒理病理学上的应用... 574
2 O: ?3 e# [% u/ z8 j9 V第九节 凋亡检测的常用方法及优缺点... 577
7 b; m6 r3 N' W第二十二章 毒理病理学基本操作... 584: c4 ~' R+ m. I: X4 @9 q( V2 N
第一节 病理组织处理流程... 584
6 V. c9 U* R5 n1 a% S第二节 动物的尸体解剖程序... 5877 P+ n: u0 ?1 s! z7 @
第三节 各类动物的初步解剖和外部检查程序... 591$ q6 y! R e: D3 D6 r0 }
第四节 大鼠吸入毒性试验的病理检查程序... 608& K) {' s$ B" P* M W5 L
第五节 湿组织修块... 609
/ h/ }# P @! d/ |1 J5 m% ^第六节 STP大鼠和小鼠器官取材和修块操作规范... 612# t* m) [, Z( |* b- z4 g
第七节 组织固定、脱水、包埋程序... 6228 [' ~$ c: M" ^" I' |1 a
第八节 组织包埋... 624. n4 A+ H7 T4 I
第九节 组织蜡块的修整和切片... 627( s" a8 `) U' W4 ^/ ?1 ^; F% Q# f, K
第十节 切片的染色和封裱... 628) E& J ? y ^- @7 P4 @+ w) L8 D
第十一节 切片的质量控制和标签... 6292 G3 t7 O$ b# t7 d
第十二节 连续切片... 630+ F7 r- o T' q! P
第十三节 二次包埋程序... 630
2 n! E% w) R: @( O第十四节 骨组织脱钙程序... 631
) a; }% n! d8 D第十五节 特殊染色技术程序... 632
7 `; w$ y R0 ^ a9 H L& R# Y1 @第十六节 尸体解剖时血涂片的制备... 632" g6 }) `% J( j; {9 C- p1 [" _2 ~4 X
第十七节 用甲醛蒸汽的快速固定... 633
( }) H1 A& D# b5 ~9 k' ~, [! m第十八节 病理组织切片读片程序... 633
' B" n7 S& K; x9 T& z第十九节 啮齿类动物呼吸道组织病理学评价标准... 634: C0 e1 _& f' o7 ^; J, @2 c
第二十节 组织病理学传递单... 635 E0 y _' C, y5 _
第二十一节 组织病理实验室单个动物组织学记录... 636
s4 ]" a6 K x& o- x& C第二十二节 病理资料的存档... 636& O% C ?8 r& v0 A# {6 i
第二十三节 冷冻切片机的使用和维护... 642# t' c! t# R1 o# M' f+ W7 }& O
第二十三章 毒理病理学新技术基本操作... 644
5 \' w4 B2 P( d( y! W第一节 电镜样品准备的标准操作程序... 644: g6 g1 u/ x- ?8 ?; l9 W
第二节 免疫组织化学基本操作... 6496 r [% N* o/ W( Q0 A
第三节 原位杂交基本操作... 6664 t. E" K5 U- u; c! { ]
第四节 原位PCR操作程序... 688
: _9 ?5 l# M- ?+ C% t) L: {4 _! o第五节 形态学技术检测细胞凋亡基本操作... 692
5 P' D9 G1 `7 \$ w第二十四章 临床病理学检验概述... 697 d" `7 N8 |1 U/ _% b" D% q
第一节 国际毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检测指标... 697# p6 j k1 r& o$ c
第二节 毒性试验标准指导原则要求—— 临床病理学检验间隔... 6983 X; ~ q) g( V' T, |: l
第三节 临床病理学指标改变的意义... 700+ E$ v8 q& V" M9 M
第四节 血液学检测问题... 7023 \ \% q3 ?, D: I1 b) }) o
第五节 血液生物化学检查... 706
. S3 i+ o/ k7 m/ v第六节 尿液分析相关的问题... 711
. w' b+ f1 n9 V: I x2 S第七节 数据的解释... 713
$ C- s5 I6 g' V1 A7 H" O" s第八节 样品的采集和标识程序... 7193 {; o! b. h& E6 t. Z
第九节 遗传分析小鼠的组织采集... 7207 o, k' V8 q7 P& N# M' ]# H
第十节 临床实验室样品的检验... 7212 s5 Z/ {. ?2 }, a( F5 D
第二十五章 临床病理学检测标准操作程序... 722
" V, Z6 A- B& u" W" E! o第一节 血液学检测的血液标本... 722
& h) z: l7 N1 E" `( G第二节 临床化学... 729* d6 [# T4 I$ [. t( _: x; y2 F' K" H
第二十六章 骨髓细胞评价... 740; b2 _* C% S% K! x7 u4 O
第一节 骨髓造血与血液毒理学... 740# \) m3 f8 i/ T" e; _# D8 w' j
第二节 大鼠与小鼠骨髓检查标准操作程序... 7401 k- w: r& R" g' `
第三节 犬骨髓的检查程序... 746
# [1 P& ~2 _5 _0 {7 S3 [/ I4 y第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验... 7490 k6 K" I Y) \1 [* L/ v
第二十七章 遗传毒理学试验概述... 749
/ O+ U; y# y/ O第一节 遗传毒理学评价... 749
2 W1 p* _5 N/ i3 h7 C$ ~8 c( H( u第二节 遗传毒理学试验原则... 754
* \! ~2 R- g; {. Y( x第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介... 756) {8 i6 n" r# g) c9 q
第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题... 760' x% [$ t7 Y3 ], ]: g) y
第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序... 762
% N( ^& E& j! _! G2 E第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程... 762$ W# h& Z/ g- G- z4 [
第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置... 764
! t' g, G3 V- F& J3 |. a1 ]- z第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理... 766
% g& b+ f* C+ R3 q, t4 Z第四节 微生物材料的贮存、操作和处理... 766
1 E. [2 {% P. _# Z7 ?6 `+ K& K第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理... 767 P' P2 p [' G! _/ Z1 J. _, s
第六节 生物安全柜的使用... 769
) Z6 u0 ~( E% n$ g$ ?0 C第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用... 770; r& q. P( S3 m, t+ [# B% q) p, c
第八节 菌落计数仪的校正和使用... 771
, E) f* @$ C4 [2 g% Z第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档... 771
3 s/ s( F4 Q0 r5 x2 S0 a第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌... 772 L5 P, t# v+ T6 a; |( r# i, p
第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备... 773
! Y$ ]9 e3 C5 { m$ w/ N( w第十二节 肝S9制剂质量控制试验... 777
; x& b8 M1 [3 A2 N% R第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存... 782
# u. [3 k, c4 S1 P2 b: a第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序... 786& e4 Z' _- V S" |
第一节 Ames标准试验程序... 786
) A8 ]- T$ [: P% Y. X$ `2 I第二节 试验菌株的维护和保存... 796/ }. V6 U; [$ \* {
第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序... 799
- j. y" O6 I2 L$ l' e- s' n第四节 Ames试验质量控制... 802* v" q( N5 c4 E# W
第五节 Ames试验菌落计数及其评价... 803; I" g H( \2 g) m
第六节 Ames 试验试剂的配制及储存... 810
/ T0 l8 Y5 Y* h, P# K X2 ?. K7 ]第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查... 828# a6 O+ [1 M9 d# ]
第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验... 840
4 Y0 c, b& W# L. c3 e8 {/ U( `1 R第一节 简介... 840# ^% n$ z; l0 [ A9 q6 i9 D/ S
第二节 大肠杆菌TRP回复突变试验... 840
; ~0 x' m2 t- g6 R& b7 [第三节 大肠杆菌DNA修复试验... 844& V' @/ V: {; Q/ Y- @
第四节 大肠杆菌TRP回复试验培养液制备、质量控制和贮藏... 846
, ]; Z9 _3 Z* f( Z: [第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存... 848
1 Q4 S/ }$ c y3 z& ?( q第三十一章 酵母菌基因突变试验... 851
# A% d9 ]6 Q% q0 R( k. k3 ^第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析... 8519 j: d1 i9 X1 a3 V1 I9 f2 x) T
第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存... 853
' v" y. e( J2 Y; a第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验... 854 v( [- o) k5 R- A. l
第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏... 8551 ?# h4 q @, O; |2 ~8 C: \# M
第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术... 8585 J! u& V1 L5 I
第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序... 858
/ a& x7 p3 I t# x+ U, ]第二节 体外细胞微核试验... 859
! k0 Y6 A* `( i/ J+ C- L第三节 微核试验的标准操作规程... 864
' }# O/ ^) R& o1 V. J: e第四节 微核试验的试验方案、报告及审核... 8657 b. H! [/ ?0 p& ]! O
第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验... 8753 T) K, y7 J C
第一节 体内染色体畸变实验方法学... 875! j, _, N$ _& J
第二节 体外染色体畸变试验程序... 878
" m( O: ?9 A ?$ D6 C. D% Q1 @第三节 体内外染色体畸变试验常用程序... 8883 ?( a# h5 X7 a: x5 A7 u
第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用... 908/ j' e# l @, V; ~6 I3 d; E) T
第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查... 912
3 d; j; N8 _! M第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验... 9240 U( p: g( r: V I$ T
第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序... 924
/ E# M% D/ T+ x0 t) G& n! X& M |第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复... 926
2 t8 r- a. L, |; z c" A第三节 人细胞DNA修复试验... 930
( b% R4 v! D& k第四节 用[H]—脱氧尿苷分析DNA修复试验... 932$ ^3 B. |% H/ S
第五节 放射自显影DNA修复实验... 933+ f4 {+ z' M. N
第六节 与UDS相关SOP. 934
1 | l, B. l2 p) A第七节 UDS实验试剂配制... 955
3 b2 i8 H! t9 I, L" M( {! e9 d7 h第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序... 971
1 X8 l) Z# H# E/ B+ A! t, o6 }4 y第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述... 971
6 i6 `, _- E7 ] j" M, u第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验... 973# d0 h" [! }' R- H+ c' H& k: h" [
第三节 L5178Y/TK小鼠淋巴瘤试验方案的起草... 1001
O) M6 N! l. b7 Z! h) Y第四节 V79和V79衍生HPRT-/GPT+ G12细胞致突变试验... 1004. `) e& {9 Z8 k1 N. V& t, E
第五节 CHO HGPRT 正向突变试验方案... 1007
7 w9 r6 f5 q" O) f: ^ D7 U A; c第三十六章 细胞转化试验方法学... 1013) r( @- }" S1 a" ~- C4 }5 b
第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验... 1013& D0 q8 d; c6 P. o3 C. Q. r$ m
第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验... 1016, }+ f# b0 k0 L, {" b% D C2 v
第三节 实验瓶皿的气体调节和维持... 1017
5 K+ @. |. P l% ^3 s' _第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算... 1018: B0 F- c- w; G8 p$ ~
第五节 细胞转化数据的评价... 1019- ?; w( G" o ?7 h; I% w# C
第六节 细胞转化试验标准操作规程实例... 1020
k/ H' ^" t/ Q0 B8 b第七节 细胞转化试验试剂配制... 1032
( e* T. h4 v" I/ \, s5 L) J第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学性试验方法学... 1
, c0 M. X2 ?( `! c. _第三十七章 生殖毒理学性试验概述... 1
3 h/ r$ ~% s, r6 V) t+ L! j% I第一节 生殖毒理学试验方法学进展... 17 e3 H E- j1 t, W( S
第二节 GLP要求... 3# v9 L9 v3 W2 h1 i: ?$ F+ H
第三节 ICH推荐的研究方案—— 联合研究... 3
) [( y8 H- o5 B# v: y/ a1 o9 w7 M# C第四节 方法学问题... 67 { C4 b- c9 I# @ L* O4 M# X9 N% l
第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法... 13
/ \# o; o/ g6 D1 B/ y- K第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估... 13
4 }9 b6 T$ K1 Y5 Q2 k, r' g第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养... 26, J! ^* \6 O# Q0 g% `( e
第三节 雄性生殖毒理学体内模型... 33
" m+ R$ }1 W9 J9 o. f第四节 啮齿类交配指导原则... 40
3 s* z/ u- d! b" y8 I) P: |8 H8 U第五节 雄性生殖系统组织病理学技术... 45
8 A. }4 i' c: T* z* K' Y: g第六节 睾丸精子头计数程序... 54( |7 d# O; a5 r: ~* T
第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养... 58
6 h* m& a4 _& Z. W0 ^9 H: b第八节 致畸试验操作程序—— 大鼠... 651 {) Z0 K. \: k. [ B: F z8 A
第九节 致畸试验操作程序——兔子... 68) n1 v2 V# s M4 }! [3 O
第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序... 71
1 e. C5 ~6 V3 p4 `- |$ M第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色... 72
5 r0 a! b8 N) ^ I( X: [第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序... 74
/ } H1 e+ v+ H# T第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序... 75- B4 O0 r2 L" |8 r7 Q. l$ E
第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序... 76
! D0 [& F7 I# h$ J4 T1 z9 S* U第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序... 77: n U r3 C7 ~; H- H$ Q) q
第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序... 79" q& G% Y6 J- I: x6 _: j
第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序... 80) t2 O3 K i, m6 j3 _
第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序... 831 B3 V8 F0 R$ M) U) \& H$ P
第十九节 繁殖试验：生产和泌乳... 83& X1 ?% }% k, X: C
第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序... 84
3 g8 x& K/ A, [第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序... 85, @5 f( S; y7 c6 f! |4 J
第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠... 86: |, U5 P% C0 ]) A, i0 U2 i8 ]! B4 p
第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查... 87: ^. Q _# ~' B3 M
第一节 简介... 87
$ ?5 c. B* Y R0 O' J" D第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证... 87' Q. b8 `3 Z: |" m
第三节 质量关注和质量控制措施... 92
8 h7 I! U' F$ T; v第四节 结论... 95' [/ |" q- s3 L7 G
第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例... 96
7 w+ J i; t- B- n8 K第四十章 生殖发育毒理学术语... 105
% O& O5 a. R- T) W; S- Q( x第六篇 体外细胞毒理学................................................................................................... 117
5 B! s6 i% p0 W% u第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介... 117* G/ m2 b2 H+ h/ n1 U- B+ b
第一节 概述... 117
3 n4 O' \8 T6 f2 D第二节 体外试验的证实程序... 118
; X* A# z0 K6 j2 X; W/ i第三节 体外试验加入管理要求中的程序... 119
+ |6 E/ H) W5 c# M第四节 体外试验被考虑接受的领域... 119
- H# H' ^0 K9 v第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导... 120# D! M/ F% x' u' \: Q* j9 f
第六节 欧洲替代方法证实中心... 120) p( W, S. H$ [3 Y J
第七节 体外毒理学实验的优缺点比较... 120# k; N4 w' R' w4 N. h8 X: w6 s' P
第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用... 1219 A. w5 a/ g& u
第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展... 123: j' a% N- T+ }. {1 \) W
第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用... 126
5 P7 M' v+ @. P. ]- `& Z- |第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞... 128) Y q- y) O3 d, g' G
第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流... 131
, A( T* h6 Z! ?- k9 X第十三节 肝细胞冻存... 1329 W4 r- m0 H6 a; t' _! x
第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用... 133' p1 D1 e$ M! A+ i3 v
第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术... 134" b* Z' s' e6 K3 w, F
第一节 概述... 134( D" s" L E9 L0 J
第二节 无菌技术... 134
$ \4 o+ e' Z) T8 D5 g2 M! j+ S3 G第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序... 137
8 R* S [! E1 K$ X第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序... 138+ J; w# `( \6 r- o. z: b( y6 O8 s
第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序... 139
2 ?7 q W- S% q t4 O) U第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序... 140. W9 M; S2 \% u: Q
第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序... 140
1 D( c, L9 r$ G第八节 细胞计数及存活率测定程序... 141 O! m6 N2 V: x
第九节 支持试验程序... 142
% A3 \2 y/ J) f4 L, C8 X1 ]第十节 评论... 144
. f; C' ?* r1 Y3 j6 @7 ^第四十三章 检测细胞毒性的体外方法... 146
3 @3 U- h6 I- s, [9 ?0 l第一节 细胞毒性试验总则... 146
- N9 a0 p4 D' I3 ^5 b第二节 细胞存活率测定标准操作程序... 147
R/ @8 ^7 W1 `! g8 I- x r2 V0 H' M第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液... 157
: ~6 G# _ h2 _ H/ h7 }第四节 评论... 158: U7 Y* p( W8 b+ F% L8 H: G. @
第五节 细胞毒性试验SOP实例... 165
% E& R8 p6 k1 }! F' F! J第六节 细胞毒性试验基本操作规程... 1674 x4 N- Z. ~" u# c6 M- g& S
第七篇 毒理统计学.......................................................................................................... 1770 k0 g v$ W* [4 Q
第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用... 177$ ^- s9 U0 o& Q* o) r
第一节 前言... 177
* S. j3 `0 j1 Y0 ~& |) p第二节 选择统计学方法的原则... 1786 \" z5 \# t* t' `
第三节 假设检验：单因素参数检验... 1818 p, A8 r# J0 ?$ |* G
第四节 分类和分级资料的假设检验... 1947 u+ |8 Q8 i, v% _/ I9 b
第五节 在毒理学中数据分析的应用... 202- B8 f R0 o P
第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义... 206
+ ?9 @! P5 ?" h& S" S3 f第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题... 2079 W. g6 F! c# T+ c' A6 c
第一节 毒理统计学中的常见文体及术语... 207
|& A% G C5 A( B; h8 ~* @第二节 常用统计学问题... 212
% O3 o- X- {, N4 P: S第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
j8 H/ e1 C7 W9 y" G4 }: ~第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题... 240
' n) b* G9 Y4 W3 R9 A) Y第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析... 250+ d( _2 c# `5 }9 V, t
第八篇 符合GLP原则的供试品管理... 254$ k8 U. K$ K: o6 T" ^# {
第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理... 254
) ?5 u# z5 Z+ A* y6 c2 {第一节 供试品管理的概述... 254) F* P2 X0 v, W3 p, |2 d2 S
第二节 供试品管理标准操作程序模版... 259% V8 U) I5 L. J* L6 o8 s
第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理... 273
: I! `4 B! Z7 A1 I" p4 E第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论... 273
y+ @9 o. i m9 V# z第一节 仪器设备管理的GLP要求... 273
5 q' Z, k/ M, n, `( n! U3 z第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP 的起草指导... 277: P' N+ |( N4 w9 P a( v3 l
第三节 仪器校准与维护的SOP. 279
3 F6 A! Z8 O; H5 s n9 s( y第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图... 282
8 p4 O9 E5 ?9 f! L4 A% ?/ T T第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署... 2856 G! B! a* w/ s- e! C6 r/ P# E6 ^
第四十九章 计算机的安全与管理... 288
6 h g* K' L1 n& p$ Z第一节 计算机安全1——逻辑安全... 288
% R1 m6 w+ _3 N, Q4 l* `第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复... 293, b6 _4 e% f. M
第三节 计算机安全3——系统归档和还原... 297
: v" n" f* a+ z2 S$ _第五十章 仪器设备SOP实例... 300
4 m+ u0 a/ K) }3 j3 u第十篇 质量保证与质量控制... 310
' `5 x- |- @5 m2 R( v第五十一章 质量保证部门及其职责... 310
; Y* e Y2 o. Z* v/ i第一节 质量保证部门及其职责概述... 310
, n4 n1 s( q" D& T) R0 [第二节 如何建立质量控制与质量保证体系... 315* d7 l$ p4 n% r' A% M
第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介... 3192 F$ M3 i1 Z% ^$ H) U7 K
第五十二章 毒理学具体试验的审查... 3270 m1 x9 C/ R- m: N# b4 s
第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责... 327& l2 S |/ P+ W, B" i, V
第二节 一般毒理质量控制... 330/ L' R& h9 G0 J$ d) I8 B: Q
第三节 免疫毒理学质量控制考虑... 336" G2 d" P4 k8 `8 O# z
第四节 遗传毒理学研究的质量控制... 338
; S. u+ X' E- e# L0 H5 I! w7 Q第五节 如何审核病理学数据... 340) ~% A" b3 Q: I; h' z; L! A
第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证... 3428 e q( ?( R0 d- p( O4 I6 N( y# H$ o% N
第七节 临床病理学实验室质量控制及检查... 348
# e$ W6 j4 {$ k/ r第八节 确定符合GLP标准要求的核查... 348
, A1 T6 [# ~! X, ?第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容... 357
) K: _ P/ O, z8 p第一节 专题负责人的管理和职责... 357" v4 z2 p& H# H0 h# m7 P7 v8 T3 I
第二节 试验机构人员考核考虑的问题... 363- H1 E+ h' h5 I: q1 w. S. r. ?: _
第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档... 368
& z6 l0 b+ T, z$ l) ~第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序... 368
" D5 |4 z1 F+ g: r5 ]( g0 l% x, w第一节 概述... 368
7 |! U5 ], z0 S3 Y. c第二节 原始资料的归档... 370
* ]; ^* _( `" h. C$ _2 N( i/ d# k第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则... 376* R3 e9 V4 ~4 p+ M# C- R
第五十五章 归档的标准操作规程范例... 381
: Z6 F; J9 `9 y, n第十二篇 毒理学试验设计方案模板... 391
( S5 z4 g" G8 m4 f! G& C第五十六章 毒理学试验方案模版... 391" d# i6 \; C' v1 V( ]' |
第一节 GLP法规对试验方案的要求... 391
" `0 `: t. h0 I& E! ]3 T第二节 一般毒性试验方案模版... 393/ j! ]! g1 U4 v5 s. }
第三节 局部毒性试验方案模版... 398# z. G" y/ q+ ~5 W) O1 A
第四节 遗传毒理学试验方案模版... 416
, @' @2 Q; F- p: `5 q5 q$ w" d第五节 啮齿类长期致癌试验... 418
) y L0 b9 W! y" K2 ^* K V# q8 ?6 X第七节 体外细胞毒理学试验方案... 424% X5 Z s( _- _$ H% h) C
第八节 安全性药理学研究模板... 429' D: I5 x1 q J- g
第十三篇 毒物动力学... 4342 J8 n4 k, G+ m
第五十七章 毒物动力学在药物非临床 安全性评价中的基本原理和应用... 434
2 I/ k2 [) u( W. {9 c) Q) ` B( Z第一节 毒物动力学概述... 434
9 w2 ~" G: y7 Z. s7 ?第二节 毒代动力学研究指标... 436/ c/ ^2 U4 c, S4 e
第三节 生理毒物动力学（PBTK）... 440
7 {: E. {, v3 m# R第四节 毒物动力学的应用... 4416 U, O7 l+ S9 ?7 {. H7 u
第五节 小结... 453
/ E6 R7 x+ N$ j/ U* V5 S4 K, k4 ~第十四篇 新技术新方法... 454: Y9 z# M( ]! v* J$ v
第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用... 4544 l# z8 H; Y' ]
第一节 PCR的标准程序及优化... 454
9 I6 r" P' o) f G( B第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量... 462
8 q# h" M+ H0 P5 ?2 h# G第三节 Northern斑点分析... 468( J8 p! d1 C4 I5 h
第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳... 476 k, U3 D! ?4 t1 \
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