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作者：强森 题记 对于药物研发来说，尤其是化学药，不论创新还是仿制，最终申报已离不开CTD资料。曾几何时，许多药物研发-注册人员，仅将CTD理解为一种简单的申请文件格式要求，其实不然，CTD所给予的，是一种研发思路，更多的是过程控制和终点控制相结合的药品质量控制理念，更多的是今日耳熟能详的QbD理念的重要体现，是对药品研究内容和研究水平的系统性技术要求。 全球环境下的CTD **，欧盟、美国和日本的药品管理当局为了统一协调人用药品注册技术的差异，使同一份药品注册文件可以同步在多国进行申报，三方在巴黎召开了国家药品管理当局国际会议，开始了制订具体实施计划。此后，欧、美、日三方ZF的注册部门与国际制药工业协会联合会(IFPMA)联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议的可能性。 1990年４月，在布鲁塞尔继续召开了三方注册部门和工业部门共同参加的国际会议，讨论了ICH的意义和任务，并成立了ICH指导委员会。质量(Q)、安全(S)和有效(E)3个方面，是ICH指导委员会用来制定各类技术要求作为药品能否批准上市的基础。为使新药申报的形式和内容趋于一致，制定了通用技术文件(CTD)，并分为CTD，CTD-Q，CTD-S，CTD-E和eCTD，这份统一的文件模板为多国同步申报奠定了基础，并在不断的使用当中逐渐完善。 CTD发展至今天，目前在欧盟、美国、日本、加拿大和瑞士等国家，可选择或强制要求用CTD注册格式申报药品，许多其他国家和地区的官方注册机构也采纳了CTD申报格式，并根据当地要求做了修改，例如东南亚联盟国家(ASEAN)文莱、柬埔寨、印尼、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国和越南，发布了ASEANCTD格式注册文件要求，简称ACTD。这说明越来越多的国家认同ICH的理念，并接受CTD格式的申报资料。我国关于CTD内容，见下文。 表1 ICH M4 CTD发展历程 ICH-CTD 全套5个模块 ICH指导委员会确定的全套注册文件分5个模块，模块１作为单独一块文件具有地区特异性，其他4个模块为CTD格式文件，其作为国际通行的注册文件编写格式，具有通用性。 图1 CTD文件格式结构图解 ICH-CTD规范了药品注册申请的格式和内容，5个模块相辅相成，从药学研究到临床试验，注册审评人员通过全套CTD文件就可以了解药品研发成功的全过程，为批准药品上市提供了强大的保障。若一个产品按照ICH要求来进行研发，用同一套ICH-CTD注册文件在多国同步申报化准上市，也就是说同一条生产线上生产的产品可以在多国上市销售，申报企业可以通过这样的途径节省大量的人力、物力和财力。 我国CTD的发展 自1984年颁布《药品管理法》以来，规定申请注册的新药必须报送资料，我国在药品注册工作中，就逐渐形成了具有中国特色的药品注册文件模式。尤其是2001年，在正式加入世界贸易组织之后，我国不断优化药品注册工作流程和方式，积极接轨国际先进水平。 于是乎，10年后~即2010年9月，我国药品审评中心CDE参考国际通行的技术文件CTD，组织起草了国内化学药仿制药注册申请药学部分的CTD文件格式，包括CTD格式申报资料提交要求、主要研究信息汇总表等，正式发布了《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》，并按照CTD格式开展技术审评。这套文件的正式实施标志着我国的药品注册迈上了一个新的台阶。 在当时，2010年发布的《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》，其主要适用于《药品注册管理办法》附件２化学药品注册分类３、４、５和６的生产注册申请的药学部分申报资料，即CTD格式模块２的质量相关综述和模块３的质量相关文件；注意，在当时，1类2类新药并未涉及其中。 为了进一步优化CTD资料的规整统一，2011年7月，CDE又发布了化学药药学资料CTD格式电子文档标准(试行)来统一文档字体、字号、行间距、页面设置和文档结构目录等内容。另外，作为一项激励政策，CFDA在2012年9月发布了《关于按照CTD格式申报品种单独按序审评的有关说明》，鼓励率先按照我国CTD格式进行申报的产品可以享受单独排队的优势，进入优先审评通道。 多年过后，在CTD已逐渐成为药审日常工作内容之时，2015年11月，CFDA发布了《关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知》，对原化学药品注册分类６情形的CTD格式申报资料撰写要求修订稿征求意见，且根据近年来的实施积累经验，主要修订了原料药和制剂的部分撰写要求，并增加了仿制药生物等效性试验部分的内容。 2016年3月，CFDA发布《化学药品注册分类改革工作方案的公告》及其解读，制定了化学药品新的注册分类要求；为支持化学药品新的注册分类方案，同年5月，CFDA继而发布了新的化学药申报资料试行要求，其中，新药和仿制药的药学资料均要求用CTD格式进行撰写申报，仿制药非临床和临床部分文件撰写也引入了CTD章节设置，这一事件宣告着CTD格式文件正式成为化药申报注册格式，进入CTD发展的里程碑。 我国药监部门颁布的CTD内容及特点 我国正式发布的化药CTD格式申报资料包括两部分：主要研究信息汇总表和申报资料正文，分别对应ICH-CTD的模块２和模块３的一个章节。 CFDA颁布的CTD格式模板２内容为２.３.Ｐ主要研究信息汇总表，原料药部分主要包括；基本信息、生产信息、特性鉴定、质量控制、对照品、包装材料和容器、稳定性等7个章节。制剂部分主要包括：剂型及产品组成、产品开发、生产信息、原辅料控制、制剂的质量控制、对照品、稳定性等7个章节，其中与国际CTD模板不同的一点是少了制剂包装材料和容器这一个章节，其相关内容在国际CTD模板中为单独一节，而我国CTD模板此内容在产品开发章节中描述。 主要研究信息汇总表中的信息，是对模块３.２.Ｐ中主要部分的信息进行的一个概述和重要内容提炼，各项内容和数据应与申报资料保持一致，不能写模块３或CTD的其他部分没有涉及的信息、数据或论断，涉及到需要详细数据支持的地方需写明参见模块３.２.Ｐ的具体章节名称，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码，其格式、目录及项目编号不能改变。主要研究信息汇总表应系统全面、重点突出，对药品质量的稳定性、可控性做出客观综合的评价。模块３.２.Ｐ包括７个章节，包含药学申报的全部内容。我国CTD相应模板下载，见网址：http://www.cde.org.cn/download.do?method=list&class_id1=1. 图2 国家CDE相关CTD模板下载 小结 首先，本文更多的是对当下药品研发所必须使用的CTD文件资料进行一个简单的介绍，让并未参与过CTD文件撰写的同行，对此能有一个简单的认识。其次，笔者虽参与过CTD资料的撰写，但更多的是负责原料药方面信息的汇总，而曾经的汇总，更多的是对于资料的重新整理，最初的研发思路并未按照CTD格式及QbD理念去设计实施。随着在药学这条道路上的不断学习，笔者更加领会了药物研发的严谨，也更懂得了CTD资料的内在指引。故对CTD相关内容进行总结，希望同行间能够相互共勉并砥砺前行。 参考： 1. http://www.ich.org/products/ctd.html 2.http://www.ich.org/fileadmin/Pub ... larity_Document.pdf 3.http://www.ich.org/fileadmin/Pub ... final_16Nov2016.pdf 4. 浅析CTD格式注册申报资料的特点 5. CTD格式文件在化学仿制药注册中的实践和改进 6. CNKI部分其他文献
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