2018年1月14日-1月21日医药全资讯 每周三分钟，知晓医药事

   2018年1月14日-1月21日医药全资讯 每周三分钟，知晓医药事


每周三分钟带你了解天下医药事


1、Transgene公司HBV感染治疗疫苗在中国开展1期临床

作者 Kerr

1月17日，设计和开发基于病毒的免疫疗法的生物技术公司TRANSGENE S.A.宣布，评估其治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染疫苗T101的1期临床试验在中国入组了第一例患者。该产品是一种病毒载体，基于TRANSGENE公司的免疫治疗技术开发，能够表达与目前在欧洲和北美临床开发的TG1050相同的专利HBV抗原。

业在中国开发。该合资公司成立于2010年，双方分别持有合资公司50%的股份，在中国开发包括转基因产品在内的生物技术产品。

该1期临床试验是一项随机、单中心、双盲、安慰剂对照研究，评估目前正在接受标准抗病毒治疗的慢性HBV感染患者接受T101治疗的情况。研究的主要目的是验证以单次和多次递增剂量给药的T101耐受性。该试验还将评估与欧洲和北美不同特征、感染不同的病毒基因型患者群体的免疫原性。该试验将入组36名患者，研究的第一个数据预计在2019年初。

目前可用的抗病毒治疗可以控制慢性乙型肝炎，但不能治愈疾病。即使在长期治疗下，患者仍然很有可能发展为肝硬化和肝癌。在中国，50万患者可以从更好的治疗选择中受益。

基于表达三种HBV抗原的病毒载体，T101是用于治疗慢性乙型肝炎的靶向免疫疗法候选者，由TRANSGENE传染病研究小组根据公司治疗性疫苗TG1050的技术设计。

TG1050目前正在由Transgene公司进行1 / 1b期临床试验评估，研究在欧洲和加拿大接受标准抗病毒治疗的慢性HBV患者中进行。该临床试验第一个结果证实了TG1050的良好耐受性。研究还显示了在接受标准抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者单次给药后疫苗的剂量相关免疫原性。预计接受多剂量TG1050治疗的其他数据将在2018年上半年召开的肝病国际会议上提交。

参考来源：First Chronic Hepatitis B Patient Dosed in China in a Phase I Trial of T101 (Transgene’s TG1050 Technology)

2、2018第一周 这9大并购案值得关注

2017年已然离开。进入2018年，医药行业并购整合速度加快。刚刚过去的第一周里，发生了哪些并购事件？这9大并购与研发合作值得关注。

1. 强生与宾大合作开发阿兹海默病疗法

近日，强生公司(Johnson & Johnson)与美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)签署了一项关于阿兹海默病(Alzheimer’s Disease)的研究协议。这项合作将利用宾大的腺相关病毒(adeno-associated viruses， AAV)和强生公司的抗阿兹海默病抗体开发基因治疗手段，希望能渗透血脑屏障。

阿兹海默病是一种进展性神经退行性疾病。目前，血脑屏障限制了用抗体治疗脑部疾病的应用，而强生公司希望能利用AAV病毒传递来触发大脑中治疗性抗体的表达。如果成功的话，这一努力将开辟一条新途径，通过将生物制剂注入大脑来治疗老年痴呆症和其他影响器官的疾病。

这一合作涉及强生公司的强生创新(Johnson & Johnson Innovation)和杨森制药(Janssen Pharmaceuticals)。根据这项新协议，扬森将拥有全球独家的产品商业化权利。

2. Retrophin和Censa制药公司进入战略合作

近日，Retrophin公司宣布与一家致力于开发孤儿代谢疾病药物的生物技术公司Censa Pharmaceuticals达成协议，合作开发治疗苯丙酮尿症(PKU)的药物CNSA-001。

苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸代谢病，由于酶缺陷让苯丙氨酸不能正常代谢，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。苯丙氨酸的正常代谢必须有四氢生物蝶呤(BH4)作为辅酶参与。CNSA-001是BH4天然前体的口服生物可利用形式，与BH4相比，CNSA-001有潜力在PKU患者中展现出更强的降低苯丙氨酸的能力。目前，CNSA-001正在进行单次递增剂量(SAD)研究的评估，并计划在今年年中在PKU患者中进行概念验证性临床2期试验。

根据协议的条款，Retrophin向Censa提供1000万美元的预付款，并将为CNSA-001研发提供资金。Censa负责推进研发。Retrophin还将支付里程碑付款，并在临床试验结束后有收购Censa的选择权。

3. 10亿美元大手笔！Denali与武田达成研发合作

近日，位于加州南旧金山，专注于神经退行性疾病的Denali Therapeutics和武田(Takeda)宣布已达成战略合作，共同开发针对神经退行性疾病的疗法。

依照本次协议，武田将提供1.5亿美元的先期付款，以在至多3个临床项目上获得开发与推广的许可。而随着临床与监管等里程碑的抵达，合作的总金额最高将超过10亿美元。Denali则将负责这三个项目在提交新药申请前的开发。如果武田选择共同开发和推广，则将与Denali共同承担后续的临床开发成本。其中，Denali将主导早期临床，而武田将主导晚期临床。

在这3个临床项目中包括了两款针对阿兹海默病的临床前产品。这两款产品将利用Denali独有的抗体传输载体(ATV)技术，穿透血脑屏障，分别靶向BACE1/TAU，以及TREM2。Denali的首席执行官Ryan Watts博士认为，将足够多的药物递送到大脑内一直是一项挑战，而他们的ATV技术有望解决这个问题。

4. 武田拟6.3亿美元收购TiGenix，推进疗法上市

近日，武田(Takeda)宣布将以 6.3亿美元收购与其有合作关系的比利时公司TiGenix，之前武田曾TiGenix与签订合作开发Cx601的协议。在胃肠病学领域处于领先地位的武田公司表示，此次收购将扩大公司的后期消化道疾病药物研发管道，并加强其在美国专项市场的份量。

Cx601(darvadstrocel)是针对克罗恩病(Crohn’s disease)的干细胞疗法，它是异体脂肪干细胞(eASC)的混悬液。该药物已被开发用于治疗非活动性/轻度活动性克罗恩病患者的复杂肛周瘘，这些患者经历过至少一种常规或生物疗法但没有明显好转。瘘管是可以在肠内发展并被感染的疮。它们是克罗恩病的常见并发症，可引起患者的剧烈疼痛。根据武田的声明，在克罗恩病确诊后的前20年，肛瘘会影响约28%的患者。而Cx601疗法是首个在欧洲获得CHMP建议批准意见的异体干细胞疗法。EMA预计将在2018年上半年作出最终决定。目前，正在美国进行一项Cx601的3期临床试验，希望这些试验的结果将为其批准铺平道路。

5. 罗氏达成3.8亿美元合作，开发双特异性新药

生物制药公司MacroGenics近日宣布与罗氏公司达成研究合作协议，开发新型双特异性分子。在研究期间，两家公司将利用他们各自的独特平台，包括MacroGenics的DART®平台和罗氏的CrossMAb和DutaFab技术来筛选双特异性的先导候选药物。罗氏将负责这些先导候选药物的进一步开发和商业化。

MacroGenics的DART®平台的主要优势包括定制DART分子的结合位点数目和半衰期的能力。通过双表位靶向和选择性募集特化效应细胞，这些分子还具有通过提高选择性而改善安全性的潜力。此外，其DART分子是使用常规抗体平台生产的，通常可以达到每升1克的表达水平。在利用DART分子重定向T细胞以对抗癌症的应用中，这种方法更简便，不像CAR-T方法所需的基因修饰来自个体患者的T细胞那样复杂。

根据协议的条款，罗氏将向MacroGenics支付1千万美元的预付款。MacroGenics将有机会获得高达3.7亿美元的潜在里程碑付款和未来销售的版税。

6. 辉瑞8.3亿美元大合作，开发蛋白降解新疗法

日前，Arvinas公司宣布与辉瑞(Pfizer)签署一项研究合作和许可协议，使用Arvinas专有的PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimeras)平台，发现和开发可降解致病细胞蛋白的小分子疗法。

Arvinas是一家专注于开发基于蛋白质降解的新药的生物技术公司，其专有的基于PROTAC的药物研发平台使用泛素蛋白酶体系统诱导蛋白质降解，而不是蛋白质抑制，并提供潜在针对蛋白质组“不可药用”及“可药用”组件的优势。这大大扩展了为许多新的、以前无法接近的目标制造药物的能力。Arvinas自己的管线开发专注于针对前列腺癌和乳腺癌的雄激素和雌激素受体降解。去年11月，它命名了靶向并诱导雄激素受体蛋白降解的首款临床候选药物ARV-110。去年12月，靶向并诱导雌激素受体蛋白降解的第二款候选药物ARV-378获得命名。

此次Arvinas与辉瑞签订的多年协议涵盖了发现和开发潜在的PROTAC临床候选药物，旨在降解多个治疗领域的几种关键致病蛋白。在此次合作下，Arvinas将努力推动新药发现，辉瑞将负责任何由合作产生产品的临床开发和商业化。根据协议条款，Arvinas将获得高达8.3亿美元的前期付款和潜在的开发和商业化里程碑付款。此外，Arvinas将有权获得由此次合作产生的任何产品的全球销售额的特许权使用费。

7. 治疗药物成瘾，Indivior达成3.3亿美元合作

Indivior近日宣布，Indivior UK Limited与Addex Therapeutics的全资子公司Addex Pharma S.A.在GABAB受体正向别构调节剂(GABAB PAMs)领域进行战略合作。该合作包括一份Addex公司主要产品ADX71441的独家全球许可。这是一种同类首个新型口服小分子药物，预计将于2018年开始进行1期试验。此次合作还包括备份GABAB PAM化合物独家全球许可，以及更多合作研究，专注于发现更多的GABAB PAMs。

长期滥用药物导致几种神经递质系统出现适应性变化，其中就包括γ-氨基丁酸(GABA)受体。针对GABAB受体正性结合位点的完全激动剂已经成为研发酒精使用障碍和可卡因使用障碍药物疗法的靶标。在动物试验中，GABAB PAMs已经证实了其对于酒精使用障碍(AUD)和可卡因使用障碍(CUD)的临床前疗效和耐受性。

根据协议条款，Indivior公司向Addex支付500万美元的预付款，并且还将在未来两年投资研究经费，用来发现更多治疗药物成瘾的GABAB PAM化合物。如果Addex可以完成所有的研发、监管和销售目标，其收到的里程碑付款金额可能会高达3.3亿美元。

8. 辉瑞达成基因疗法合作协议，治疗“渐冻人症”

近日，Sangamo Therapeutics宣布，其与辉瑞(Pfizer)合作研发一种使用锌指蛋白转录因子(ZFP-TF)的基因疗法治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)以及与C9ORF72基因突变相关的额颞叶变性(FTLD)。

约有12,000至15,000名美国人患有ALS，每年被诊断为该疾病的人数约5,000至6,000。ALS患者的平均预期寿命在确诊后大约三到五年，只有10%的患者能够存活超过10年。FTLD是一种影响大脑额叶和颞叶前部的神经退行性疾病。Sangamo的ZFP-TF技术涉及引入一种工程化的锌指蛋白(ZFP)，其设计用于鉴定和结合DNA的精确序列。一旦与DNA的靶序列结合，与ZFP连接的转录阻遏物结构域抑制该基因的表达。在此次合作下，Sangamo和辉瑞公司将研究等位基因特异性ZFP-TFs，可能将突变C9ORF72等位基因与野生型等位基因区分开来，并专门下调该基因突变形式的表达。

根据合作协议，辉瑞将支付Sangamo公司1200万美元的预付款。另外，Sangamo还有资格获得1.5亿美元的研发和商业里程碑付款。Sangamo公司将负责ZFP-TF候选产品的研发。

9. 东方略达成HPV治疗性疫苗的独家合作协议

近日，东方略(ApolloBio)与Inovio签署了一项合作修订协议。ApolloBio获得了在大中华地区(中国、香港、澳门和TW)独家研发和商业化VGX-3100的权利。Inovio的DNA免疫治疗产品设计用于治疗由人乳头瘤病毒(HPV)引起的癌前病变。

HPV是最常见的性传播感染，是造成全世界每年有超过25万妇女死亡的宫颈癌的主要原因。在目前感染HPV的3亿名妇女中，每年有50万名妇女被诊断为宫颈癌。两种类型的HPV(HPV 1**HPV 18)引起70%的宫颈癌病例。世界卫生组织 (WHO) 数据显示，我国宫颈癌前病变患者数量约为适龄女性的2%，患病人数超过500万，中国女性健康饱受HPV病毒的威胁。传统的手术治疗通过切除癌前病变组织实现治疗目的，但是存在术后出血、感染、复发，甚至影响生育的风险。目前没有针对该病变的非手术治疗手段得到获批。

VGX-3100是HPV特异性免疫治疗，正在研发作为非手术治疗高级别子宫颈发育不良和相关的潜在永久性HPV感染。VGX-3100在体内起作用以激活功能性抗原特异性CD-8 T细胞以清除持续的HPV 16/18感染并引起癌前期宫颈发育不良的消退。在2b期临床试验中，VGX-3100显示出临床疗效，并且一般耐受良好，没有与手术切除有关的副作用和产科风险。VGX-3100疫苗一旦问世，HPV感染宫颈癌前病变患者将有可能免受手术之苦。

根据新的协议，ApolloBio将预付2300万美元，并在未来达到某些里程碑时可能再支付2000万美元。VGX-3100的这项合作包括治疗和/或预防癌前HPV感染和HPV驱动的发育不良(包括宫颈癌，外阴癌和肛门癌)，并排除HPV驱动的癌症以及VGX-3100与其他免疫增强剂的组合。该协议还规定了未来三年内可能将韩国包括在内。

3、为什么中药通不过FDA审查？张伯礼院士：不是通不过，而是在路上

“在中国上市的数以万计的中药，只有屈指可数的几个申报美国食品药品监督管理局（FDA）批准，而且无一获批……”日前，一篇题为“为什么中药通不过FDA的审查”的文章刷爆朋友圈，再次将中医药抛向舆论的风口浪尖，成为民众关注的焦点。

为什么中药通不过FDA的审查？

在2018中医药工作会议间隙，科技日报记者找到中国工程院院士张伯礼，当听到记者的提问时，老先生直摇头。“这样说是不正确的，这个问题很复杂，不是通不过，而是在路上。”张伯礼强调。

中药成分复杂 文化差异等致使难通过审查

“当前，我国有一批中药正在申请美国FDA注册的过程中。”张伯礼说，一个药物在美国注册，要经过FDA一系列技术审批流程。迄今，除复方丹参滴丸完成了Ⅲ期临床试验外，我国还有一批中药获得药物临床试验许可，有5个中成药完成了Ⅱ期临床试验。

一般来讲，FDA的药物审批要求提供Ⅲ期临床试验数据，Ⅲ期临床试验首先检验药物的安全性，然后是有效性。药物有效性的验证方法采取随机双盲试验，即设立对照组、参试者随机分组、参试者和试验人员都不知道参试者服用的是药物还是安慰剂。采取这样的方法是为了排除安慰剂效应。

这是一个漫长的过程，最长需耗时8—12年。

中药之所以难通过审批，究其原因，张伯礼分析，一是两种知识体系需要沟通、交流、融汇。中药从药物来源、处方、制剂及临床评价等方面来说与现代化学药有很大差异，双方都有一个学习理解的过程。

这种局面正在改变，去年年底，张伯礼在与美国FDA工作人员交流时了解到，在美国、欧盟药典会审批中国药物时，案头都会放一部中国药典（Ⅰ部），作为重要参考书。

二是美国FDA是世界药物监管最严格，水平最高的机构，而中药研发、生产、质控、评价水平与他们的要求确有很大差距，中药要达到其审评技术要求，还需要不断学习、实践、提高。

“三是复方中药研发技术难度更大，其他国家的药品在美国FDA通过审批，注册成功的也很少，且多是单味药，复方中药很少。”张伯礼说，复方中药是中药特色，对防治复杂性疾病有显着优势，但研究难度较大，技术要求更复杂。

的确，上海中医药大学研究生院院长陈跃来也表示，中药的成分难以完全阐释清楚；中药尤其是复方中药的作用机理尚不能用现代医学语言表述；对中医中药的文化认同差异等都是其难通过的原因。

明知不可为而为之 将FDA审批作为圈钱噱头？

在“为什么中药通不过FDA的审查”文中，作者表示，目前中国临床实践中的中药不要说临床Ⅲ期了，连临床Ⅰ期和Ⅱ期都难以通过，因为大多数中药的副作用不清楚，换句话说安全性没有把握，更不要说有效性了。

“这些中药其实明知无法获得FDA批准，只是将FDA审批作为股市圈钱的套路而已。”作者结尾写道。

对此，陈跃来表示，有这个可能，一方面国内老百姓不清楚这种行情，容易被忽悠；另外，对一些崇洋媚外的人来说，还是有一定市场。但这种急功近利、虚假宣传，一旦药品安全性出现问题，民众就会对行业失去信心。

然而，张伯礼认为，这种观点可能有一定的代表性，但并不正确。中药海外注册需要科技支撑，需要大量资金投入和对法规的学习。的确，据记者了解，通过FDA的审查，时间消耗是一方面，再就是财力，通常花费高达3—5亿美元。

“企业家以吃螃蟹的精神去探索，应当给予鼓励和支持。”张伯礼说，中医药国际化是一个过程，特别是在发达国家进行注册，尚处于探索阶段，这也倒逼我们做好研究工作。

“中医药国际化是时代需求，不是我们强行向海外推广中医药。中医药走向国际，要依赖国内坚实的科技积累，科技是中医药发展的翅膀，翅膀越硬才能飞得越高，越远。”张伯礼强调。

4、加科思抗肿瘤药JAB-3068获美国FDA临床试验批准

2018年1月12日，北京加科思新药研发有限公司宣布，加科思自主设计开发、具有全球知识产权的小分子口服抗肿瘤药JAB-3068正式获得美国FDA新药临床实验批准，公司向中国CFDA递交的新药临床试验申请也启动审评。

尽管PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗方面取得巨大成功，但还是有约60-70%病人的肿瘤对PD1/PD-L1抗体治疗没有应答。最新的研究证实，除PD-1/PD-L1信号通路之外，肿瘤特异性T细胞激活还需要其它信号通路的参与，JAB-3068的临床前研究也证实了其不仅作用于PD-1信号通路的下游，而且可以解除肿瘤微环境中的免疫抑制。 研究显示JAB-3068单独口服给药能够促进CD8+ T细胞杀伤肿瘤的功能，也可以与PD1/PD-L1抗体联合应用，所以，JAB-3068将用于PD-1/PD-L1抗体无应答的肿瘤治疗。


5、诺华CAR-T疗法新适应症获优先审评资格
诺华（Novartis）公司今日宣布， 其为CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel）递交的补充生物制剂许可申请（sBLA）已获美国FDA的优先审评资格，用于治疗罹患复发性或难治性（r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的**患者，这些患者不适合或在接受自体干细胞移植（ASCT）后疾病复发。此外，欧洲药品管理局（EMA）授予Kymriah的营销授权申请（MAA）加速评估，用于治疗罹患r/r B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童和青年患者，以及不适合进行ASCT的r/r DLBCL**患者。如果该疗法获批，它将是首款可用于非霍奇金淋巴瘤和B细胞ALL两种不同适应症的CAR-T疗法。

                               
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2017年是CAR-T疗法的元年，两款CAR-T疗法先后问世。其中首款疗法Kymriah于2017年8月获得FDA批准，用于治疗25岁及以下患有难治性B细胞前体ALL或疾病第二次复发的患者。

Kymriah是一种新型的免疫细胞疗法，是使用患者自身T细胞来对抗癌症的一次性疗法。它在嵌合抗原受体中使用4-1BB共刺激结构域来增强细胞的扩增和持久性。2012年，诺华与宾夕法尼亚大学进行全球合作，进一步研发和商业化包括Kymriah在内的CAR-T细胞疗法，用于癌症治疗的研究。

此次在美国和欧盟的监管申请是基于由诺华赞助的Kymriah全球临床试验计划的数据，它评估了Kymriah在r/r B细胞ALL儿童和青年患者及r/r DLBCL**患者中的有效性和安全性，结果分别来自关键2期临床试验ELIANA和JULIET。

                               
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JULIET是首个针对r/r DLBCL**患者的多中心全球注册研究，纳入了来自美国、加拿大、澳大利亚、日本和欧洲10个国家27个地区的患者。诺华在去年12月美国血液学会（ASH）年会上公布的数据显示，在6个月时间内，接受该疗法治疗的r/r DLBCL患者实现持续缓解，总体缓解率（ORR）为53%。

“CAR-T疗法的首次批准真正重新定义了癌症治疗领域的未来，而我们只是在这个癌症治疗新时代的开始，”诺华肿瘤全球药物开发主管Samit Hirawat博士说：“优先审评资格和加速评估表明，FDA和EMA已经认识到Kymriah为这些复发性或难治性B细胞ALL和DLBCL患者提供急需的治疗选择的可能性。现在我们将关注在与监管机构一起将这种潜在的变革性治疗带给更多的患者。”

6、FDA：补充维生素D预防多发性硬化症的证据不充分
1月12日，美国FDA发布通告，否决一项关于“维生素D可以降低多发性硬化症（MS）患病风险”的健康声称申请。MS是一种损害身体中枢神经系统的慢性免疫系统疾病。

据了解，本次健康声称申请由Burdock集团代表拜耳公司提出，Burdock提供了85篇相关paper及其它附录内容，并对数以百计的其他出版物进行了大量的独立文献审查。

但是FDA评估后认为，不能得出维生素D摄入量与MS风险之间的关系的科学结论，没有可靠的证据表明摄入维生素D会降低多发性硬化症的风险。

在FDA看来，合格的健康声称是基于可信的科学证据支持的声称，但没有达到权威健康声称所要求的更严格的“重大科学协议”标准。因此，合格的健康声必须附有免责声明或其他合格的语言，以便准确地支持声称的科学证据水平。

7、恒瑞长效胰岛素INS068获FDA临床许可
恒瑞医药1月16日公告称，INS068 注射液获的美国临床申请获得FDA批准。INS068 是一种基础（长效）胰岛素，临床拟用于 1 型和 2 型糖尿病的治疗。

目前临床上使用的长效胰岛素主要有甘精胰岛素、德谷胰岛素和地特胰岛素。甘精胰岛素由赛诺菲公司开发，商品名为 Lantus，于 2000年获美国 FDA 批准上 市，规格为 100 Units/mL 和 300 Units/3mL。

德谷胰岛素和地特胰岛素均由诺 和诺德公司开发。其中，德谷胰岛素的商品名为 Tresiba，于 2015 年获美国 FDA 批准上市，规格为 300 Units/3mL 和 600 Units/3mL。地特胰岛素的商品名为 Levemir，于 2005 年获美国 FDA 批准上市，规格为 1000 Units/10mL 和 300 Units/3mL。

上述三种药品目前均已在中国获批上市。国内甘精胰岛素仿制药的 生产厂家有甘李药业股份有限公司和珠海联邦制药股份有限公司。 经查询，2016 年甘精胰岛素全球销售额约为 123 亿美元，德谷胰岛素全球 销售额约为 7.7 亿美元，地特胰岛素全球销售额约为 42.6 亿美元。

截至目前，恒瑞在 INS068 注射液研发项目上已投入研发费用约为 3500 万元 人民币。

8、诺华CAR-T疗法Kymriah治疗r/r DLBCL获FDA优先审评认定
1月17日，诺华制药称，美国FDA已经接受公司CAR-T制品Kymriah (tisagenlecleucel)（之前称为CTL019）用于不适于接受自体干细胞移植或移植（ASCT）后复发的**复发或难治性(r/r)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)治疗的补充生物制品许可申请（sBLA），并授予其优先审评认定。
与此同时，欧盟EMA对Kymriah用于r/r B细胞急性淋巴细胞白血病儿童及青年患者的治疗以及用于不适宜接受ASCT的 r/r DLBCL**患者治疗的上市申请（MAA）授予了加速评估认定。
优先审评和加速评估是授予那些可大大提高严重疾病治疗安全性和有效性的疗法，同时旨在加速标准审评时间。如果这次申请得到FDA和EMA的批准，kymriah将是第一种用于非霍奇金淋巴瘤和B细胞ALL这两种差异性肿瘤的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。
2017年8月，kymriah被FDA批准成为全球第一个CAR-T细胞疗法，用于难治性或复发至少两次的B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童和年轻成年患者的治疗。
诺华癌症全球药物开发负责人Samit Hirawat表示：“CAR-T疗法的首次被批准真正重新定义了癌症治疗前景的未来。我们只是处在这种癌症治疗新时代的开端。优先审评和加速评估的授予表明FDA和EMA已经认可了kymriah作为复发或难治性B细胞ALL和DLBCL患者治疗选择的潜力。目前我们正同这些审评机构进行合作以尽快将该细胞疗法用于更多的癌症病患。”
Kymriah是一种新型的免疫细胞疗法，同时属于一次性疗法，它使用病人自身的T细胞对抗癌症。Kymriah利用4-1BB作为嵌合抗原受体的共刺激蛋白域来增强细胞的扩增力和持久性。2012年，诺华与宾夕法尼亚大学达成了全球合作，以进一步研究、开发和商业化Kymriah在内的CAR-T细胞疗法。
这次美国及欧洲的注册申请是基于诺华公司开展的证实Kymriah安全有效性用于r/r B细胞ALL的儿童和年轻人及**r/r DLBCL患者治疗的全球临床项目。关键临床2期试验JULIET的结果是本次Kymriah治疗 r/r DLCBL患者sBLA和MAA申请的基础，关键性2期试验ELIANA的结果是本次Kymriah用于r/r B-cell ALL患者治疗的MAA申请的基础。
JULIET是Kymriah首个在成年 r/r DLBCL患者中进行的全球注册用临床研究，同时也是评估CAR-T疗法用于DLBCL治疗规模最大的研究，入组患者来自10个国家的27个试验点，这些国家包括美国、加拿大、澳大利亚、日本和欧洲（奥地利、法国、德国、意大利、挪威和荷兰）。该研究的六个月初步分析数据已经在2017年12月的美国血液学学会年会上公布。
ELIANA是全球首个涉及儿童患者的注册用CAR-T疗法临床试验，入组患者来自全球25个中心，患者来自美国、加拿大、澳大利亚、日本和欧盟（奥地利、比利时、法国、德国、意大利、挪威和西班牙）。
诺华公司计划在2018向美国和欧盟以外地区进行Kymriah用于儿童和年轻**r/r B-cell ALL以及r/r DLBCL**患者治疗注册申请的提交工作。

9、悲剧！FDA拒绝批准Aradigm/Grifols吸入式抗生素
1月11日，FDA抗菌药物咨询委员会以12：3（1票弃权）的投票结果拒绝批准Aradigm公司吸入式抗生素产品Linhaliq（吸入型环丙沙星）用于治疗感染绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）的非囊性纤维化支气管扩张患者（Non-cystic fibrosis bronchiectasis，NCFBE）的上市申请。Linhaliq曾经获得了FDA的优先审评资格。受这一投票的影响，Aradigm当天的股价应声下跌，在FDA评审意见简报文件公布后的短短几个小时里，股价迅速下跌46%，跌至3.42美元。
在评审意见中，FDA审评员认为，Aradigm这款吸入型抗生素的ORBIT-3关键研究未能到达主要疗效终点，另一项ORBIT-4关键临床研究虽然取得了阳性结果，但尚不清楚是否具有临床意义。
Linhaliq是常见抗生素环丙沙星的每日1次吸入制剂，基于脂质体包封技术实现药物向肺组织的持续传递，同时减少药物在全身的暴露。
Aradigm公司首席执行官 Igor Gonda表示，公司将与FDA密切合作，解决委员会提出的问题，FDA对Linhaliq的审核意见将于1月26日发布。“虽然我们对专家的投票结果感到失望，但我们对Linhaliq在NCFBE患者中的疗效、安全性和耐受性都很有信心，毕竟目前NCFBE患者没有更好的治疗选择”。
非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）是一种严重、慢性罕见性疾病，其特征是支气管和细支气管异常扩张，常与慢性肺部感染有关。该病发病率高，死亡率高，在美国和欧洲分别有超过15万和20万患者。
2013年5月，西班牙制药公司Grifols与Aradigm宣布签订全球独家授权协议，从Aradigm引进处于III期阶段的Linhaliq并资助了后期的临床开发。去年9月，在Linhaliq提交上市申请后，Grifols向Aradigm支付了500万美元里程金。

10、严重不良反应 Tesaro更新Varubi处方信息
上周五（1月12日）Tesaro股价在盘后交易中下跌近4.4％，分析人士认为，股价下挫的原因是止吐药Varubi严重的不良反应导致公司此前被迫更新了该药处方信息。
2017年10月，美国食品和药物管理局批准了其产品Varubi的静脉注射制剂，该药物用于治疗**因化疗引起的恶心和呕吐。Tesaro于2010年12月从Opko公司获得Varubi的授权。Varubi的口服制剂在 2015年获得FDA批准。
该药物每个即用型小瓶的售价为295美元，等量的口服制剂价格为561.80美元。化疗引起的恶心呕吐被认为是癌症治疗中最严重的副作用之一，影响高达80%的患者。
Varubi通过阻断激活神经系统中在恶心和呕吐中起重要作用的神经激肽 (NK) -1受体而发挥疗效。FDA批准的其他用于治疗化疗性恶心呕吐的(NK) -1受体拮抗剂药物包括默克公司Emend，去年的销售额为5.49亿美元。
但自从11月份该药物上市以来，使用该药物的很多患者发生了过敏反应、过敏性休克和“其他严重的超敏反应”等报道，一些病人甚至需要住院治疗。该反应通常发生在输注Varubi期间或之后不久，大部分不良反应会在给药的最初几分钟内发生。Tesaro公司表示，自从11月份推出这种药物以来，已经有约7，000个单位剂量的Varubi使用在了美国化疗后止吐的患者中。
在临床试验中，该药物发生的最常见不良反应是中性粒细胞减少、打嗝、食欲下降和头晕。此外，该公司指出，静脉注射Varubi可能与发生输液有关的症状存在某些关联，包括轻微发热、腹痛、头晕和感觉异常。
Tesaro在上星期五的公告中表示，将对该药物标签做相应的修改，包括修改用药矛盾、警告和预防措施以及不良反应部分。Varubi的静脉制剂被预测有望成为默沙东Emend强有力的竞争对手。
作为确保患者安全承诺的一部分，Tesaro表示已经发布了包含完整处方信息的医疗保健专业人员（DHCP）信函。该公司还表示，正在采取积极的措施，派遣相关专家直接与医护人员接触并告知该药物的最新用药安全信息。
虽然Tesaro似乎受到了新警告标签的影响，但一些分析师预测该公司仍可以作为一个成熟的收购目标。除Varubi之外，Tesaro还销售PARP抑制剂Zejula（niraparib）。Niraparib是首个也是唯一一个获得美国批准的不受患者BRCA突变或生物标志物状态的限制而用于复发性卵巢癌女性维持治疗的PARP抑制剂。

11、获批治疗罕见肺癌 阿法替尼扩大适应症
日前，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布美国FDA扩大afatinib（Gilotrif，阿法替尼）的一线适应症范围，用于肿瘤具有非耐药性罕见EGFR突变（L861Q、G719X和/或S768I）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

                               
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NSCLC本身不是一种罕见的癌症，但EGFR阳性的NSCLC患者亚群被认为是罕见的。大多数EGFR突变阳性的NSCLC病例属于常见的EGFR突变：外显子19缺失和L858R。约有10%的EGFR突变的NSCLC患者具有罕见突变。这些患者需要一款有针对性的药物进行治疗。

阿法替尼最初于2013年被FDA批准用于治疗外显子19缺失或外显子21 L858R置换的转移性NSCLC。2016年，它的适用范围被扩大，治疗铂类化疗后疾病进展的肺部鳞状细胞癌患者。

此次扩大适应症的获批是基于一项包含32名患者的2期临床试验LUX-Lung 2（LL2）和3期临床试验LUX-Lung 3（LL3）和LUX-Lung 6（LL6）的结果。其中，21例患者具有单一突变，其余为两个突变。具有单一S7681突变的1名患者缓解持续时间为37.3个月；8名具有G719X突变患者中有6名（75%）的缓解持续时间长达25.2个月；12名具有L861Q突变患者中有7名（58%）出现缓解，缓解持续时间为2.8-20.6个月。最常见的共同突变是在S768I和G719X中，5名患者中的4名出现缓解（80%）。2名具有S768I和L858R突变患者中的1名出现缓解，缓解持续时间为34.5个月以上。3名具有G719X和L861Q突变患者中的2名出现缓解，1名具有L861Q和Del 19突变的患者没有缓解。

                               
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▲阿法替尼的分子结构式（图片来源：维基百科）

总体而言，阿法替尼组患者的客观缓解率（ORR）为66%（95%CI， 47%-81%）。在出现缓解的患者中，52%的患者的缓解持续时间≥12个月，33%的患者的缓解持续时间≥18个月。

FDA指出，在所有研究中，≥20%的患者报告的最常见不良事件（AEs）为腹泻、皮疹、痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降、恶心、呕吐和瘙痒。对于更广泛的适应症，阿法替尼治疗的患者中有29%报告有严重AE。其中，最常见的AE为腹泻（6.6%）、呕吐（4.8%）、呼吸困难、乏力和低钾血症（各为1.7%）。

                               
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“对于迄今为止没有被证实的治疗方案的患者，除了化疗外，我们实际上在阿法替尼中还有一个循证的治疗选择，我认为这将是非常有价值的补充，”瑞典医学中心癌症研究所的胸部肿瘤科医生H. Jack West博士说：“在过去两年中，我们已经了解到EGFR突变不仅仅是一个简单的‘是或否’，事实比这更细致。88%到90%的患者有1或2个常见的EGFR突变，但那使EGFR突变中的10%到12%为罕见突变。从历史上看，对于这些罕见的突变，我们给予的第一代抑制剂如erlotinib（Tarceva，埃罗替尼）或gefitinib (Iressa，吉非替尼）并不是特别成功。但阿法替尼的研究更好，并且显然对于其中的大多数有一些活性。它对于外显子20插入或T790M来说效果不佳，但对其它许多罕见突变，我们现在有阿法替尼这一选择。”

“随着Gilotrif的扩大适应症，具有某些EGFR突变的NSCLC患者现在有了特别针对这些突变的获批疗法，”勃林格殷格翰公司医药与法规事务部高级副总裁Sabine Luik博士说：“此项批准是我们公司致力于在医疗需求高的地区提供有意义治疗的结果，也反映了参与研究的医生、研究人员和患者的不懈努力。”

“与其它EGFR突变相比，L861Q、G719X或S768I置换突变的预后较差，且治疗方案有限，”Carolinas医疗健康系统Levine癌症研究所的Edward Kim博士说：“批准Gilotrif作为这些额外的非耐药性EGFR突变的靶向治疗，显着改变了这一人群的治疗策略。”

12、三氧化二砷注射剂获批一线治疗特定白血病
Teva Pharmaceutical Industries公司宣布，美国FDA批准将Trisenox（三氧化二砷）注射剂与维A酸（tretinoin）联合，治疗新诊断的低危性早幼粒细胞白血病（APL）患者，其特征为存在t（15； 17）易位或PML/RARα基因表达。该批准基于FDA对已发表科学文献数据的优先审查，以及对Teva全球三氧化二砷安全数据库的审查。

                               
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APL是一种危及生命的白血病，可导致无法控制的出血，如果不及时治疗，可以在数小时或数天内致人死亡。在欧洲，每年大约有1500到2000人被诊断为APL。鉴于其罕见性，并且由于大多数情况下，血液中的低血细胞计数和低白血病细胞，诊断可能非常困难。然而，APL的快速发展会导致早期死亡，这一严重的问题影响了高达30％的患者。因此，快速诊断和开始治疗对避免早期死亡至关重要。

Trisenox是一种靶向药物，可降解PML-RARα融合蛋白。2002年3月5日，欧盟委员会批准了Trisenox的营销授权申请（MAA），该批准在整个欧盟（EU）有效。Trisenox于2000年获得了FDA的上市许可。

                               
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这一疗法的疗效在非劣效性3期临床研究中进一步得到了确认。符合条件的患者为年龄在18岁到71岁之间，新确诊和基因证实的低或中危APL（WBC诊断≤103 x 109 / L）**患者。总体而言，2007至2013年期间，共有276名患者被随机分配接受维A酸加三氧化二砷（ATRA-ATO）或维A酸加化疗（ATRA-CHT）。在263名得到可评价诱导反应的患者中，ATRA-ATO和ATRA-CHT两组中分别各有127名患者（100％）和132名患者（97％）获得了完全缓解（CR）（P = 0.12）。在中位随访40.6个月后，患者的无事件存活率，累积复发时间和50个月总生存率在ATRA-ATO和ATRA-CHT组分别为97.3％和80％，1.9％和13.9％，和99.2％和92.6％（分别为P <0.001，P = 0.0013和P = 0.0073）。

Teva肿瘤学高级副总裁兼总经理Paul Rittman先生表示：“今天对Trisenox的扩大适应症批准是Teva致力于提供推进癌症治疗的证明。现在，Trisenox是FDA批准的针对急性早幼粒细胞白血病患者的一线治疗方案。”

我们恭喜这款药物获批扩大适应症，希望这种无需化疗的疗法能够成功治愈更多患有此类恶性血液癌症的患者。

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