2017年8月8日-8月14日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

2017年8月8日-8月14日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事实在抱歉哈，忙碌的工作，每天的资讯信息，小编只能把资讯汇总

主要内容：

1、重磅！国内首个制剂出口转报国内品种「注射用阿奇霉素」获批上市

[color=rgb(51, 51, 51) !important]海南普利制药8月7日发布公告称，公司注射用阿奇霉素近日获得CFDA签发的的《药品注册批件》（批件号 2017S00327），将在国内正式上市。

[color=rgb(51, 51, 51) !important]普利制药的注射用阿奇霉素于2013年4月10日递交上市申请，2016年9月14日连同注射用更昔洛韦钠、注射用泮托拉唑钠一起被CDE公示纳入优先审评，理由是同步在美国、欧盟等规范市场递交上市申请或已上市，而且已通过FDA或EMA现场检查。

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[color=rgb(51, 51, 51) !important]注射用阿奇霉素 500mg 是普利制药同步申报中国和美国注册的双报品种，已于 2015 年 10 月获得美国 FDA 的暂时性批准，并由此于 2016 年 9 月获得药品审评中心的优先审评审批资格，这也是国内第一个制剂出口转报国内获得批准上市的品种，标志着CFDA的政策红利准时兑现。

[color=rgb(51, 51, 51) !important]虽然注射剂的一致性评价工作还未展开，但是根据国务院去年3月发布的《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（**〔2016〕8号 ），以下情况可以视同通过一致性评价：

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[color=rgb(51, 51, 51) !important]经医药魔方第一时间向普利制药确认，该品种确属于共生产线品种，也意味着普利制药的注射用阿奇霉素将在一致性评价中占得先机。随之也将在医保支付、招标采购方面获得重大支持。

[color=rgb(51, 51, 51) !important]根据医药魔方数据库，国内共有阿奇霉素制剂生产厂家309家，其中注射剂生产厂家67家。普利制药如果以通过一致性评价的身份获批上市，将对其他生产企业形成压力。

                               
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[color=rgb(51, 51, 51) !important]目前阿奇霉素国内的终端市场规模在15亿元左右，使用量至少在2000-3000万支。尽管生产企业众多，但辉瑞和东北制药占据了绝大部分的市场份额。辉瑞作为原研企业，阿奇霉素（0.5g/支）的中标价在90-120元之间。东北制药由于在上轮标期中获得了单独定价待遇，折算为0.5g/支后，中标价在70元左右。国内其他企业因竞争激烈，中标价格甚至已低至10元以内。普利制药的阿奇霉素有望获得差别于国内其他企业的质量层次，摆脱与其他企业的价格竞争。

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2、艾滋病三合一复方新药获批在中国上市

近日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准了艾滋病治疗新复方制剂绥美凯（化学名：多替阿巴拉米片）进入中国。绥美凯作为具有明显临床治疗优势的创新性单片复方制剂，能够为艾滋病患者治疗提供极大的便利性，获得国家食药监总局的优先审评审批。

据了解，绥美凯是葛兰素史克（GSK）下属合资公司 ViiV Healthcare 艾滋病治疗创新药物，是目前唯一含有多替拉韦（DTG）的三合一复方药物，具有耐受性好、耐药屏障高，药物相互作用少的特点，每日一次，每次一片，显著减少艾滋病患者的服药负担，从而提高患者用药依从性，并显著改善其生活质量。

30 年前，艾滋病几乎等同于绝症，通过医生和科学家的共同努力，艾滋病治疗取得了显著进步，目前艾滋病正在变成一个可以控制的慢性疾病。截至 2016 年 6 月 30 日，全国报告现存活的艾滋病病毒（HIV）感染者 / 艾滋病病人超过 62 万例，报告死亡逾 19 万，目前正在接受抗病毒治疗患者超过 42 万人。

GSK 中国 / 香港医学事务负责人、副总裁 Wim Swyzen 医学博士表示，“通过有效的艾滋病药物治疗，艾滋病患者和健康人群的寿命越来越接近。药物的依从性和用药的便利性，对于进一步提升患者的生活质量发挥着越来越重要的作用。目前中国市场上还没有每天服用一次，每次一片的药物，绥美凯的获批上市填补了这一空白，满足了医患用药便利的迫切需求。”

Wim Swyzen 表示，CFDA 近期在新药审评审批方面所采取了积极行动，GSK 将继续加强在中国的研发活动，努力将更多的艾滋病新药引入，例如，二合一复方制剂、长效作用制剂等。

据悉，绥美凯已在 100 多个国家获批，并被欧美多个权威学术机构推荐为初治艾滋病病人治疗方案的一线治疗药物。

继去年上市艾滋病新药特威凯之后，这是 GSK 又一个治疗艾滋病新药在中国获批上市。GSK 自 1999 年起开始为中国患者带来艾滋病药物，双汰芝是 GSK 在中国首个获批的艾滋病抗病毒治疗药物。

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3、FibroGen在研新药取得2期临床积极成果

昨日，药明康德集团合作伙伴FibroGen宣布，其治疗特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的在研新药pamrevlumab在2期临床中取得积极成果。与安慰剂治疗的患者相比，使用pamrevlumab治疗的患者肺功能下降率明显降低。

这条消息一出炉，立刻吸引了诸多行业资深人士的热议和报道。一名分析师指出，这款新药在研发之初并不为人所看好，甚至有些机构评估它的成功率为0%。如今，它的2期临床结果给行业带来了惊喜，成为IPF领域的最大黑马。另一些分析师估计，这款新药如果获批上市，将成为重磅药物。

这款新药针对的是IPF，一种被称为“不是癌症的癌症”的疾病。根据美国国家心肺血液研究所（NHLBI）的资料，特发性肺纤维化是一种慢性不可逆严重疾病，通常会影响中年和老年人，其特征是肺功能逐渐下降。肺纤维化是指肺组织随着时间的推移变厚、僵硬或形成瘢痕组织。随着肺组织变厚，肺部不能有效地地将氧气输送到血液中。与IPF相关的最常见的死亡原因是呼吸衰竭。其他死亡原因包括肺动脉高压，心力衰竭，肺栓塞，肺炎和肺癌。IPF目前还没有治愈的方法，许多人在诊断后只能存活3-5年，综合死亡率甚至要超过癌症！

Pamrevlumab是由FibroGen开发的一款抗体药，用于抑制结缔组织生长因子（CTGF）的活性。结缔组织生长因子是慢性纤维化和增殖性疾病的一个常见因素，其特征在于持续性和过度的瘢痕形成，导致器官功能障碍和衰竭。

在这项2期临床研究中，研究人员评估了pamrevlumab的安全性、耐受性、以及药效。该试验包含一个剂量组和一个对照组，共160名患者入组。受试者接受每三周一次每公斤体重30毫克的pamrevlumab药物静脉注射，持续45周共16次给药。其中亚组研究的剂量相同，时间点为21周，共8次给药。试验后期又加入了60人的双组和药物亚组研究，与IPF常规治疗药pirfenidone和nintedanib组合进行治疗，持续24周进行安全性评估和药代动力学研究。

FibroGen首席执行官Thomas B. Neff博士说：“在我们今天宣布的2期临床研究结果中，与安慰剂治疗的患者相比，经pamrevlumab治疗的患者肺功能下降率明显降低。这一结果令我们深受鼓舞。此外，pamrevlumab在本次IPF研究中，作为单一疗法具有良好的耐受性，并且与pirfenidone和nintedanib组合有良好耐受。我们认为，这些阳性结果使我们能够将pamrevlumab推进到3期临床。”

FibroGen还宣布，除特发性肺纤维化之外，公司还在进行pamrevlumab治疗胰腺癌和杜氏肌营养不良症（DMD）的临床研究。在造血或纤维化癌症如胰腺癌中，CTGF促进基质细胞和肿瘤细胞的异常增殖。

我们祝贺FibroGen取得的成绩，也祝愿这家致力于为患者持续研发创新疗法的公司能带来更多新药，造福患者。

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4、美FDA授予6个药物孤儿药地位 包括脑癌疫苗

美国食品和药物管理局（FDA）近日授予了6个药物孤儿药地位（ODD），分别为：（1）MimiVax公司免疫治疗性疫苗SurVaxM（DRU-2017-5947）治疗胶质母细胞瘤（脑部肿瘤的一种类型）；（2）InDex公司实验性抗炎药cobitolimod治疗溃疡性结肠炎儿科患者；（3）Ocugen公司OCU300（brimonidine tartrate，酒石酸溴莫尼定）治疗眼部移植物抗宿主病；（4）Omero公司MASP2靶向性单抗药物OMS721治疗IgA肾病；（5）Polaryx公司口服小分子药物PLX-200治疗罕见儿科疾病——晚期婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症（LINCL）；（6）Kadmon公司口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）tesevatinib治疗携带表皮生长因子受体（EGFR）激活突变非小细胞肺癌（NSCLC）。

在美国，罕见病是指患病人群少于20万的疾病类型。获得孤儿药地位，意味着制药公司在药物研发和商业化方面将获得各种激励措施，如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助，以及药物获批上市后为期7年的市场独占期。

（1）SurVaxM：免疫治疗性疫苗，靶向癌细胞存活蛋白survivin

SurVaxM由MimiVax开发，这是一种精心设计的免疫治疗性疫苗，具有潜在的广泛抗癌作用，能以多种不同的方式刺激免疫系统识别并杀死表达survivin的癌细胞，帮助控制肿瘤生长和复发。survivin是一种存在于多种不同类型癌症中的细胞存活蛋白，帮助癌细胞抵抗常规的治疗药物。目前，MimiVax公司正在开展一项II期临床研究，评估SurVaxM联合标准护理药物治疗新诊胶质母细胞瘤患者的疗效和安全性。截止目前，该项研究所取得的中期数据非常鼓舞人心。

胶质母细胞瘤细胞是成年群体中最常见的脑部肿瘤类型，据估计，在美国每年大约确诊1.4万例患者。MimiVax是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发和商业化免疫治疗性疫苗和靶向疗法，用于癌症的治疗。SurVaxM是MimiVax公司的先导药物，除了胶质母细胞瘤之外，该公司也正在开展一项I期临床，调查SurVaxM治疗多发性骨髓瘤（MM）的潜力。

（2）cobitolimod：首创TLR9激动剂，局部抗炎，安全性非常高

Cobitolimod（Kappaproct，DIMS0150）由InDex公司开发，这是一种首创的（first-in-class）新型Toll样受体9（TLR9）激动剂，可在大肠提供一种局部的抗炎作用，诱导黏膜愈合和缓解溃疡性结肠炎（UC）临床症状，帮助中度至重度UC患者恢复正常的生活。cobitolimod具有非常有限的系统吸收（即全身吸收），这种特性赋予了该药与许多已上市药物相比具有非常鲜明的良好安全性。目前，cobitolimod已完成治疗中重度UC的临床概念验证，来自4项安慰剂对照的临床研究数据表明，无论从监管和临床角度来看，cobitolimod对中重度UC最相关的多个终点均表现出统计学上的显著改善，这些终点包括关键的临床症状，如便血、大便次数、黏膜愈合，同时表现出非常好的安全性。

InDex是一家瑞典制药公司，专注于免疫性疾病治疗领域，cobitolimod是该公司最重要的资产，目前已进入后期临床开发。除了cobitolimod之外，InDex也开发出了受专利保护的药物开发平台——基于DNA的免疫调节序列（DIMS），有可能被用于各种免疫性疾病的治疗。

（3）OCU300：高度选择性α2-AR激动剂，治疗oGVHD使90%患者受益

OCU300（brimonidine tartrate，酒石酸溴莫尼定）是一种高度选择性α2-肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂，于1996年上市用于治疗开放性青光眼，具有非常良好的安全记录。

目前，Ocugen公司正通过FDA的505(b)(2)途径开发OCU300用于眼部移植物抗宿主病（oGVHD）的治疗，该公司将在不久之后启动III期临床项目，评估OCU300联合一种纳米乳液（nanoemulsion）的治疗潜力。此前开展的一项探索性观察性研究的事后分析显示，oGVHD患者接受OCU300治疗后，大约90%的患者获得了较好的疗效，且无明显的副作用。

oGVHD是一种常见的并发症，发生于40%-60%接受同种异体造血干细胞移植（Allo-SCT）或骨髓移植的患者。受自身免疫性炎症驱动，oGVHD可引起严重的眼表疾病，随时间推移显著降低患者生活质量，同时因视觉障碍限制日常活动。目前尚无获批的药物。

Ocugen是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发创新性的药物，用于眼部疾病的治疗，包括oGVHD、视网膜色素变性、视网膜地图样萎缩、湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD）和糖尿病视网膜病变。除了OCU300之外，该公司还有2个药物处于临床开发，包括：（1）OCU100，这是一种重组N-末端片段的晶状体上皮细胞衍生的生长因子（LEDGF）；（2）ICU200，这是一种抗血管生成肿瘤抑素融合蛋白，开发用于wet-AMD的治疗。所有这3种产品都拥有强大的国际专利。

（4）OMS721：靶向MASP-2单抗，治疗IgA肾病使尿蛋白水平实现前所未有的降低

OMS721由Omeros公司开发，这是一种全人源化单克隆抗体，靶向甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2（MASP-2），后者是一种新颖的促炎蛋白，是补体系统的主要激活途径——凝集素途径的效应酶。补体系统在炎症反应中发挥作用，可由组织损伤或微生物感染而激活。重要的是，抑制MASP-2似乎并不妨碍抗体依赖性经典补体激活途径，后者是针对感染的获得性免疫反应的关键组成部分。

在全球范围内，IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病，仅在美国大约有12-18万例，约占到了全部透析患者比例的10%。大约40%的患者在确诊后的20年内会发展为终末期肾病，这是一种危及生命的疾病。

来自II期临床研究的数据显示，IgA肾病患者接受OMS721治疗期间和治疗后，尿蛋白水平表现出前所未有的降低。在IgA肾病中，升高的尿蛋白与预后不良相关。基于这些数据，今年6月FDA还授予了OMS721治疗IgA肾病的突破性药物资格。Omeros公司计划在今年晚些时候启动III期临床的患者招募工作。之前，FDA还授予了OMS721治疗非典型溶血尿毒综合征（aHUS）的快速通道地位，这也是该药的第2个III期临床项目。此外，Omeros公司还将启动OMS721第3个临床项目，治疗干细胞移植相关血栓性微血管病（TMA）。

此前，FDA还授予了OMS721治疗补体介导的TMA的孤儿药地位以及治疗aHUS的快速通道地位。

（5）PLX-200：口服小分子药物，可调节溶酶体功能

PLX-200是一种被重新开发改变用途（re-purposed）的口服小分子药物，具有良好的安全性，目前Polaryx公司正开发该药作为一种患者友好的药物，用于LINCL及其他NLC疾病的长期治疗。

LINCL是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，患者寿命从六岁至十几岁。目前，尚无患者友好的治疗方案可供选择。LINCL由Cln2基因发生突变引起，导致三肽肽酶1（TPP1）功能不足和或丧失，而这会造成蜡样脂褐质在神经元和其他细胞中的积累。患者症状表现从癫痫开始，之后是智能和语言发育倒退、肌阵挛性共济失调、锥体束征，视觉障碍通常在4-6岁出现并迅速发展为只有明/暗意识。

PLX-200能结合视黄醇X-受体α（RXRα），后者结合PPARα形成PPARα/RXRα异源二聚体从而上调脑细胞中TPP1 mRNA的表达。PLX-200也激活PPARα，增强脑细胞中转录因子EB（TFEB）的水平。TFEB结合参与溶酶体生物合成的相关基因的启动子部位，激活相关基因的转录及蛋白表达。由于TFEB对溶酶体基因表达的影响，因此能够调节溶酶体功能。

（6）tesevatinib：新型口服TKI，能够穿越血脑屏障杀死脑转移癌细胞

Tesevatinib由Kadmon公司开发，这是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。此次治疗携带表皮生长因子受体（EGFR）激活突变非小细胞肺癌（NSCLC）也是该药在FDA方面获得的第二个孤儿药地位，之前，该药于2016年被授予治疗常染色体隐性遗传性多囊性肾病（ARPKD）的孤儿药地位。

目前，Kadmon公司正在开展II期临床研究，调查tesevatinib治疗已发生脑和/或软脑膜转移的EGFR突变阳性NSCLC以及胶质母细胞瘤的疗效和安全性。该公司也计划在今年第三季度启动tesevatinib治疗ARPKD和常染色体显性遗传性多囊性肾病（ADPKD）的临床研究。

tesevatinib是一种能够穿越血脑屏障进入中枢神经系统的口服TKI，而现有EGFR抑制剂并不能很好地穿越血脑屏障，导致对发生脑转移的癌细胞疗效有限。去年底在国际肺癌研究学会（IASLC）第17届世界肺癌大会上公布的II期临床数据显示，tesevatinib能够迅速缓解临床症状并缩小颅内肿瘤体积，接受tesevatinib治疗的13例患者中，有11例中枢神经系统肿瘤未进一步恶化，其中8例在接受治疗14天内临床症状得到缓解，对其中4例患者开展的后续MRI检测显示颅内病灶得到改善。

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5、FDA发布48个仿制药开发最终指导原则

为了成功开发和制造仿制药品，申请人应期望其产品与参比制剂（RLD）：在相同的使用条件下，在药学上一致，即具有相同的活性成分、剂型、规格和给药途径 ；与参比制剂具有生物等效性，即在活性药物成分的吸收速率和程度上没有显着差异；因而，疗效上相当，即可替代参比制剂，即仿制药与相对应的参比制剂具有相同的安全性和功效。

根据21 CFR 320.24，可以使用不同类型的证据来建立药学上等同的药品直接的的生物等效性，包括体内测试或体外测试，或两者都有。用于证明生物等效性的方法的选择取决于研究的目的、可用的分析方法和药物产品的性质。根据这一规定，申请者必须使用21 CFR 320.24中规定的最准确、灵敏和可重现的方法进行生物等效性测试。作为选择仿制药产品开发方法的初步步骤，申请人可参考以下指导原则草案：根据简化新药申请（ANDA）提交的药物动力学终点的生物等效性研究工业指导原则草案（2013年12月）。

为了进一步促进仿制药产品的可及性和协助仿制药行业确定最适合开发药物的方法并产生支持ANDA批准所需的证据，FDA发布特定产品指南，描述FDA目前对如何开发与特定参比制剂临床等效的仿制药的思考和期望。

最新发布的指导原则82个（新增 21 个、修订版 13个、最终版 48个）如下。

新增指导原则草案 21 个

                               
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新修订指导原则草案 13 个

                               
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新增最终指导原则 48 个

                               
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6、3期试验结果积极！多动症新药有望上市

日前，DURECT公司宣布其合作伙伴友霖生技医药 (Orient Pharma Co., Ltd.) 在TW地区进行的ORADUR-哌甲酯-ER(ORADUR- Methylphenidate-ER) 治疗多动症的临床3期试验获得积极结果。

多动症(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)是一种较为常见的神经性行为疾病，在美国它影响到500万年龄3～17岁儿童的生活。多动症的主要特征为注意力不集中，过度活动和冲动。这些症状通常在患者为儿童时出现，但是在有些患者身上可以持续一生。在美国，大约50％的多动症患者接受药物治疗，其中安非他明 (amphe**ine) 或哌甲酯一类的兴奋剂是常用的一线疗法。但是根据2010年全国药物使用与健康调查(National Survey on Drug Use & Health) 估计，大约有110万超过12岁的美国人会滥用这些药物来获得快感或者提高表现。

                               
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▲DURECT公司和友霖生技医药合作开发多动症新药ORADUR-哌甲酯-ER的临床试验（图片来源：DURECT官网）

ORADUR-哌甲酯-ER胶囊是DURECT公司开发的治疗多动症的新药。这种创新药物胶囊结合了DURECT公司和友霖生技医药的创新药物释放技术。一方面延长药物的释放时间，让患者每日只需服用一粒胶囊就可以控制病情；另一方面在药物的封装形式上加入了防止通常滥用手段的防范措施。友霖生技医药于2009年从DURECT公司获得在某些亚洲和南太平洋国家开发与销售ORADUR-哌甲酯-ER胶囊的许可。

在TW进行的这项多中心，随机双盲，含安慰剂对照的双向交叉临床3期试验中，110名年龄为6～18岁的儿童接受了治疗，其中99名儿童完成临床试验。根据SNAP-IV量表对儿童多动症症状的评估，ORADUR-哌甲酯-ER胶囊的疗效显著优于安慰剂(在意向治疗患者群中p=0.0044)。同时在这项临床试验中没有出现严重的副作用。友霖生技医药对药物安全性的分析表明ORADUR-哌甲酯-ER胶囊的安全性与其它治疗多动症的药物相当。

“我们祝贺友霖生技医药取得的积极临床试验结果，并且期待他们向监管部门提交新药申请，”DURECT公司的总裁兼CEO James E. Brown先生说：“我们将利用这些临床3期试验数据在世界其它主要市场寻找开发与商业伙伴。”

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7、恒瑞开始进军脂肪肝领域！去年美国刚上市的奥贝胆酸现在就开始仿制了？！

奥贝胆酸（商品名：Ocaliva）是美国Intercept制药公司研发的一种胆汁酸类似物，该药于2016年5月31日被FDA批准联合熊脱氧胆酸（UDCA）用于UDCA单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎（PBC）**患者，或单药用于无法耐受的PBC**患者。

近日，笔者在药物临床试验登记与信息公示平台上发现了一则信息，如下所示：

                               
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这不看不知道，一看吓一跳啊，开展这项临床试验的正是国内的研发一哥恒瑞，笔者点进去又发现了更为详细的信息，该条信息首次公示日期为2017年7月27日，如下所示：

                               
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也就是说，恒瑞已经开始仿制这个去年刚在美国上市的药物，是要开始进军脂肪肝领域了吗？！下面笔者带你一探究竟。

20年内获批的唯一一个治疗PBC的药物

奥贝胆酸（商品名：Ocaliva）是美国Intercept制药公司研发的一种胆汁酸类似物，是FXR（法尼酯X）受体的全新激动剂，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达，抑制胆酸合成，其中FXR是表达于肝脏和小肠中的一种核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化、代谢通路中的关键调节因子。

该药于2016年5月31日被FDA批准联合熊脱氧胆酸（UDCA）用于UDCA单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎（PBC）**患者，或单药用于无法耐受的PBC**患者，是继UDAC被授予孤儿药批准后的20年内，第二个用于原发性胆管炎（PBC）患者的药物，同年11月获EMA批准。Intercept拥有奥贝胆酸在日本、中国、韩国以外地区的全球权力，在日中韩地区，Intercept已将该药授权给日本住友制药。

PBC是一种罕见病，全球发病率仅为万分之二十七，人们更加看中的是奥贝胆酸在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）方面的优秀表现。

全球潜在市场规模高达400亿美元的NASH

NASH是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌，确切的说，NASH只是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）病程发展的一个阶段。笔者特意画了一张图，让大家了解以下NASH到底是个什么样的疾病。

                               
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全球范围内，NASH的发病率为2%-3%[1]，中国发病率略低于西方。根据EvaluatePharme的预测，全球NASH药物的市场规模在2025年将达到400亿美元，而根据IMS数据，2020年我国护肝降酶药保守市场规模也高达120亿元。NASH巨大的市场规模吸引了众多生物医药公司，有不少生物技术公司都在开展各自候选药物的临床前研究工作，但大多都还处于非常早期的阶段。

奥贝胆酸是全球第一个

进入Ⅲ期临床的NASH药物

由于NASH发病机制还不是很明确，因此在研药物的作用靶点相对分散，目前NASH治疗靶点及相应制剂主要有以下几种：（1）选择性外周大麻素受体阻滞剂；（2）过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α/δ双激动剂；（3）FXR（法尼酯X）受体激动剂；（4）半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）抑制剂；（5）选择性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂等。

奥贝胆酸作为一种FXR受体激动剂，在2015年1月被FDA授予治疗NASH的突破性药物资格，是全球第一个进入III期临床的NASH药物，2015年9月正式启动III期研究，可以说是所有在研NASH药物中最受关注的一个。

然而，奥贝胆酸的临床试验并不顺利。此前，该药临床成功的标准是需要同时到达'1，肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例；2，肝脏蓄积脂肪被清除且纤维化程度没有恶化的患者比例'的复合终点且终点指标需要用肝组织活检来检测。这个非常激进的指标导致患者招募进度未达到预期，今年2月份，获FDA批准将同时到达复合终点更改为只要到达其中一个终点。此外，日本的NASH二期临床试验数据显示，奥贝胆酸疗效并不达标，只有当剂量增加到40mg才与安慰剂组有显著差异。奥贝胆酸能不能用于治疗NASH充满未知数。

恒瑞开发NASH的优势与劣势

由于PBC属于罕见病，且中国尚无罕见病政策，因此笔者大胆推测恒瑞的最终目标是开发该药的NASH适应症，为此笔者分析了仿制奥贝胆酸治疗NASH的优势和劣势：

优势

优势：（1）目前除了恒瑞，尚无公司申报该药相关临床；（2）NASH是公认的下一个大市场，2020年我国NASH市场将会突破120亿；（3）奥贝胆酸化合物专利为WO2005082925并未进入中国，进入中国的奥贝胆酸及其衍生物的专利主要集中在晶型和制备工艺专利上；（4）最大竞争对手Elafibranor疗效也不佳，其它的NASH药物还处于二期，落后奥贝胆酸三年左右。

劣势

劣势：（1）奥贝胆酸严重的瘙痒反应和心血管事件，奥贝胆酸在5mg剂量时就产生显著的瘙痒反应（NASH剂量可能要加至40mg），在PBC三期临床中，有3%的患者出现严重的心血管事件；（2）日本NASH二期临床试验疗效不达标，只有当剂量增加到40mg才与安慰剂组有显著差异；（3）奥贝胆酸一年的治疗成本接近7万美元，国内没有人吃的起，在现有的药政制度下，仿制药开发成本高达2000余万元；（4）对手进度抢先，奥贝胆酸的NASH的研究进度落后于Elafibranor，而且可能有数个竞争药物与奥贝胆酸同步上市；（5）药品一致性评价对仿制药影响巨大，绕开化合物专利涉及的晶型可能会存在一定的难度。

以上均为笔者一家之言，有争议的地方随时欢迎读者留言讨论哦！

附：NASH研发管线

（截至2017年8月）

                               
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