小胖学统计048：ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（64-67）

静远学堂—跟着小胖学统计048：ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（六十四）、（六十五）2014-12-22 jeeyor [url=]驭时临床试验信息[/url]
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ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（六十四）

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中期分析（五）

关于DSMB（或IDMC, DMC）的评论：

（1）DSMB的定义：

DSMB（Data and safety monitoring board）也称IDMC（Independent data monitoring committee）或DMC（Data monitoring committee），在ICH E6 1.25中的定义如下：

“An independent data monitoring committee that may be established by the sponsor to assess at intervals the progress of a clinical trial, the safety data, and the critical efficacy endpoints, and to recommend to the sponsor whether to continue, modify, or stop a trial.”

即“指一个由申办者建立的独立的数据监查委员会，在一项临床试验中定期评定试验进程、安全性数据、主要疗效，并向申办者建议是否继续、调整或终止该试验。”

    (2) DSMB的建立：

如果试验需要进行中期分析，那么在试验开始前很重要的一点便是建立DSMB。而第一步便是要专门起草一个DSMB Charter，也就是DSMB的一个专门的操作程序之类的文件，而DSMB charter中应该包括以下信息：

A. DSMB的主要职责

B. DSMB的构成

C. DSMB成员的作用，特别是在关键问题上是否具有投票权，以及投票决定的程序

D. DSMB会议的频率

E. DSMB主要的会议架构和内容：

Ÿ DSMB开放会议和封闭会议的参会人员

Ÿ 谁来展示数据

Ÿ 什么人对什么数据保持盲态

Ÿ 会议记录和建议的散布

F. DSMB会议上递交和讨论的数据

Ÿ 在DSMB会议上展示什么数据

Ÿ 数据保持盲态

Ÿ 根据数据得出建议的判断标准

G. DSMB会议召开的程序以及文档记录

起草完DSMB charter后，下一步就是选择和确定DSMB的成员了。DSMB成员一般有3－12人，最好是3－5人组成，一般应至少包括独立于申办者的两名医生或医学专家以及一名统计师，他们应该具有以下资质：

Ÿ 正直诚信

Ÿ 疾病领域的经验

Ÿ 随机对照临床试验的经验

Ÿ 统计学基本原则知识

Ÿ 独立于这个临床试验

Ÿ 以往有过DSMB的经验（特别是对统计师来说）

这里值得一提的是，如果有申办者的代表如独立的医生，统计师和临床程序员等参与DSMB时，这些代表在DSMB会议上必须明确规定是没有投票决定权的。

注意：因为每个试验都有自己这个试验的项目医生，项目统计师以及项目临床程序员，这里所指的独立的医生，统计师和临床程序员是指是申办者的代表但是独立于这个试验之外的医生，统计师和临床程序员。

ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（六十五）

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中期分析（六）

4 中期分析的统计分析过程

数据的统计分析本身是一个复杂、费力、费时的过程，往往需要一个从数据录入建立最开始就熟悉数据结构和统计分析计划的人来进行。而这个人往往是申办者数据管理和统计分析部门的人，那么如何利用好申办者的统计师熟悉数据的优势，另一面却又要让他对数据保持盲态呢？在这个实例中，采用了以下的组织模型和流程：

（1）执行委员会指定申办者统计部门的一名成员作为项目统计师（Project statistician）。这个项目统计师负责撰写一个详细的统计分析计划。而这个统计分析计划必须与中期分析计划内容保持一致，然后交给DSMB的统计师，然后DSMB的意见可以结合到统计分析计划中。

（2）项目统计师撰写统计分析程序，并根据测试数据库和模拟的随机编码对程序进行测试。然后在DSMB会议之前，把程序交给DSMB统计师。

（3）DSMB统计师直接从独立的随机中心得到一份复制的随机编码。设置中期分析数据的一个截止日期。这个日期一般在DSMB会议前大约1个月。中期分析的数据录入在截止日期1周后锁定。统计分析程序和锁定的数据库大约在DSMB会议前2周转给DSMB的统计师。

（4）DSMB统计师把程序中的模拟随机编码替换为真正的随机编码，然后运行统计分析程序。

（5）在对统计程序的数据进行审阅并对结果进行验证后，DSMB统计师将把结果总结成报告，然后发给DSMB的其他成员进行审阅。

评论：

在中期分析数据的统计分析过程中，与试验有关的人员对数据保持盲态是一项最基本的原则。在这个实例中，通过模拟随机编码的形式，不仅让项目统计师对数据保持盲态，而且可以利用项目统计师对数据熟悉的优势撰写统计分析程序，然后再由DSMB利用现成的程序，用真实的随机编码替代掉模拟的随机编码，从而大大节省了数据库锁定到召开DSMB会议这中间的时间，可谓本实例中的一个亮点。

另外，除了上述这个方法，在现在的一些中期分析标准化操作程序中，往往会由独立的统计师进行数据的统计分析，正如前边小胖提到的那样，这个独立的统计师可能是申办者方的代表，也可能是DSMB的成员之一（当然没有投票权），但他是独立于试验的，即他是试验的项目统计师，是独立于试验之外的统计师，英文叫Independent Statistician。如果可行的话，在统计分析结果中，治疗组的分类一般以治疗组的代码代替即A组或B组。对于盲态试验，真正的治疗组分配情况应该放在一个单独密封的信封里，在DSMB封闭会议中，如果需要知道分组情况时使用。

当然现在随着临床试验的发展，Statistician和Clinical programmer开始具体化分工，现在中期分析的统计分析往往是由Statistician和Clinical programmer一起完成的。即上述的项目统计师的工作可能由项目统计师和项目programmer一起完成，而Independent Statistician的工作可能由Independent Statistician和Independent clinical programmer一起完成。

静注：在整个盲态试验的过程中，最基本的原则是对试验相关的人员保持盲态，并且DSMB委员不得与试验有任何直接关系或其他容易影响盲态结果的关系。另一方面，静远也提出点疑惑与想法，即DSMB委员是否有要求对中期结果负一定责任？比如万一其告知的结果与真实的结果出现了差异怎么办。在中期结果只有DSMB委员知道的情况下，我们认为这应该是有要求的，所以在项目统计师将模拟分析程序交给DSMB统计师后，DSMB统计师还需进一步审核其模拟分析程序的正确性（即便项目统计师内部还有别的人员进行过审核），尤其是主要疗效指标/安全性指标。

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静远学堂—跟着小胖学统计049：ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（六十六）、（六十七）2014-12-23 jeeyor [url=]驭时临床试验信息[/url]

                               
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信息来源：微信公众号--静远医学统计在线(微信号：jeeyor) 授权转载，点击阅读原文可进入该公众号，查看静远学堂系列栏目。

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ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（六十六）

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中期分析（七）

5. DSMB审查过程和结果

在这个实例中，共进行了两次中期分析。每次DSMB会议时，首先由执行委员会向DSMB介绍试验和药物的一些大概信息，然后提出问题，并回答流程方面的问题。接着申办方的项目统计师讨论一下可能影响分析结果解释的数据方面的相关事项。然后DSMB会进行封闭会议对结果进行审查。

第一次中期分析的目的主要集中于安全性以及试验设计阶段提出的假设的恰当性。第一次会议向DSMB提出的问题如下：

问题1：研究药物是否有安全性方面的问题？如果有的话，请向申办者提供相关结果的解释。

问题2：请审查一下最初样本量计算所基于的研究假设。这些假设是否恰当？截止到现在的临床结果是否支持在原来的假设的情况下继续进行试验？

问题3：是否有可能能显示出治疗间有意义的差异？

问题4：已累积的数据中，是否有什么别的发现需要与申办者进行沟通？

问题5：疗效终点比较的p值是否满足此次中期分析终止试验的标准（p=0.015）？

对于第一次中期分析，DSMB共评估了160例随机病人，其中20例发生了主要事件（primary events）。评估的内容包括：不良事件，实验室指标，病人终点的确定以及主要和次要疗效终点的分析。其他文件诸如严重不良事件的报告以及选择的病例报告表，如果DSMB需要，也要提供给DSMB。申办者的项目统计师也在必要时提供另外的支持。DSMB的审查过程如下：

（1）DSMB统计师向其他DSMB成员提供盲态的安全性部分信息以进行安全性的医学审查，同时对试验终点进行确认。DSMB对盲态的安全性数据进行审查，并对临床终点进行独立的评估。DSMB的讨论及结果都要进行记录。

（2）DSMB统计师向其他DSMB成员提供揭盲的总结表格。DSMB对其进行审查和讨论，并和他们先前审查的盲态数据结合起来。

（3）DSMB决定基于疗效早期终止的标准是否满足

（4）DSMB对数据进行讨论，形成对申办者剩余问题的问答。

第一次中期分析完成后，DSMB向执行委员会演示了结果，并回答了执行委员会先前提出的问题。DSMB的演示中不包括任何关于具体治疗组的任何细节。DSMB对一些病人的主要终点（主要事件）的临床定义和诊断提出了质疑，并指出需要对终点进行再次的审查，才能回答上边的第3个和第5个问题。DSMB建议这次审查后再召集会议继续进行审查。否则，试验将继续按计划进行。第二次中期分析应该在试验完成约70％时进行。DSMB向执行委员会提供了结果总结的报告。这个报告不包括任何治疗组总结的定量信息，也没有包括其他任何可能损害试验盲态的信息。执行委员会之外的任何申办方人员都没有接触到这份报告。DSMB会议的详细会议记录都以保密的形式存放。所有文件、报告草稿、统计分析、会议记录草稿以及最终版的会议纪录的复印件都必须毁掉。原始文件需以保密的形式存放。

执行委员会接受了DSMB的建议，安排了一次随访会议。对先前提供数据进行验证后的疗效数据提供给了DSMB。安全数据也进行了更新。

ICH E9临床试验的统计学指导原则解析（六十七）

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第二次中期分析关于疗效方面其实是第一次的继续。因此，第一次中期分析中的问题2－5再次被提及。DSMB审查了更新的安全性信息。另外又有三个问题：

问题6：治疗组间的安全性有无差别？如果有差别的话，是否和用药相关？

问题7：在累积数据中，是否还有别的发现需要报告给申办者？

问题8：FDA鼓励申办者把样本量从174例提高到300例。根据这个建议和现有的数据，从科学和伦理的角度是否有理由继续进行试验？

第二次中期分析审查的内容包括不良事件、实验室指标、病人终点、疗效分析、合并用药、以及两个研究者做的评估疾病严重程度的验证性实验。

采用生存分析的方法对主要疗效指标进行了统计分析。截止到数据截止日，共有202例随机病人，其中195例病人有可分析的数据。其中96例为研究药物组，99例为安慰剂组。共报告发生39例事件（events），17例为研究药物组，22例为安慰剂组。

DSMB认为疗效数据不足以得出明确的结论。然而，中期分析计划里关于判断界值的规定，使得DSMB不得不仔细研究一下疗效数据。

中止试验的原则是根据O’Brien-Fleming方法（关于显著性水平的调整方法，小胖将在以后的博文中加以详细介绍，此处不做赘述）来确定的，原则如下：

如果双侧p值<0.02则中止试验并可以得出试验药物疗效显著优于安慰剂，如果p值>=0.21则中止试验并可以得出试验药物缺乏疗效。

Log-rank检验比较两组显示p＝0.23，则提示试验药物缺乏疗效而要中止试验。

DSMB经过审慎的讨论和考虑，得出结论即虽然没有发现研究药物的重大安全性问题，但疗效没有达到预期值。因此，DSMB认为试验显示出研究药物优于安慰剂的可能性不大，因此建议申办者中止试验。执行委员会接受了DSMB的建议。然而，由于中止试验是件不可逆的大事，因此申办者又让一名独立统计师对数据进行了重复分析。而重复分析的结果也证实了DSMB的结果。

6. 试验中止

在收到独立统计师的验证结果后，申办者便决定中止试验。虽然这个结果无论是对于研究者还是对病人来说都很失望，但申办者还是立即通过相关方式把信息如实地传达给所有试验相关人员。新闻也散发给各方人员，包括所有的申办者方参与试验的人员以及所有的研究者。另外申办者还专门发布了新闻通讯。

随后所有参与该试验的人员召集起来回答来自研究者、其他对试验感兴趣的医生以及病人的问题。

和预期的一样，很多医生和病人对结果很失望。申办者接到很多电话来询问为什么要中止试验。很多研究者害怕由于试验中止会导致整个药物的研发会终结，因此建议再看一下试验设计是否有重大漏洞。

申办者对试验进行了仔细的事后检查。对数据进行了再次检查以探索一下阴性结果是否可能是由试验质量、方案违背、依从性差或研究设计不合理造成的。检查的结论是试验的实施和监查质量都较好。试验中很少有方案违背和病人退出。研究人群也是合理的。试验选择的临床终点也普遍认为是恰当的。最后申办者得出结论，尽管研究药物有很明确的生物活性，但其临床优效性并未进一步得到证实，因此决定终止研究药物的研发。

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