【经验分享】仿制药研发流程及前期研发指导原则和核查关注重点

一、综述:
根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。
如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：
1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。
2、增加批准前生产现场的检查。
3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。
4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。
5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。
6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。
分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:
仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。
1.安全性“同”：
对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。
研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。
2.有效性“同”：
对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。
研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。
3.晶型：
晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。
但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。



二.仿制药研发项目汇总：（从立项到申报，时间为10—12个月）
        项目        项目内容        所需时间
一        产品信息调研        质量标准、工艺处方等        一周
二        前期准备
        1、参比制剂的采购：
2、原料采购：
3、色谱柱及对照品采购：
4、辅料采购：
5、包材的采购（可放置中试之前）：         一个月
三        处方工艺研究        1、        原辅料及参比制剂的检验：
2、处方工艺摸索：
1）辅料相容性试验
2）处方筛选
3、初步验证工艺
1）三批小试
2）样品检验
3）确定处方工艺。
4、中试生产及工艺验证
1）中试批量：
2）中试生产：
3）工艺验证        一周
两个月


半个月



半个月
四        质量研究        1、        质量研究项目的选择及方法初步确定
2、        质量标准的方法学验证
1）质量标准的初步验证（在中试之前）
2）系统的方法学验证（中试产品）
3、质量对比研究（稳定性研究期间）        一周
中试产品后一个月


一个月
五        稳定性研究        1、影响因素试验
2、包材相容性试验
3、加速试验
4、长期试验
5、稳定性研究结果的评价        半个月
与加速及长期同步
6个月
6个月
一周
六        药理毒理研究        1、药理毒理资料进行整理归纳总结
2、试验委托        资料整理时
用中试产品
七        申报资料的撰写、整理        1、综述资料
3、        药学研究资料
3、药理毒理研究资料
4、临床试验资料        稳定性试验完成后1个月内
八        申报现场核查        1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。
2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。        一个月
九        临床研究        1、固体口服制剂做生物等效性
2、溶液剂一般可免临床
3、局部用制剂一般需做临床试验        
十        申报生产        临床试验完成后，整理资料，申报省局。
        一至两个月

三.前期（报生产之前）指导原则：
1.化学原料药小试：
化学原料药小试目的依据目标化合物，完成制备工艺路线的选择和工艺优化，明确关键步骤和工艺参数，明确起始物料，中间体和成品的控制方法，确定一条符合原料药注册法规要求，成本低廉，利于生产，原材料易得和环境友好的最佳制备工艺路线，为后续的中式研究奠定基础。
研究内容：
1.制备工艺路线的选择：主要3.2.S.2.3物料控制，3.2.S.2.6生产工艺开发等内容。
1.        知识产权：
2.        制备工艺路线的长短：
3.        起始原料和试剂的要求：
起始原料的选择：起始原料的选择应质量稳定，可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准；
试剂和溶剂 ：一般应选择毒性低的试剂，避免使用一类溶剂，控制二类溶剂，尽量不是有尚无足够毒性资料的试剂；
4.        其它
原料药是在已上述原料药基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，同样也需提供精制工艺选择依据，并同时提供详细的精制工艺及其验证资料，精制前后的质量对比研究资料，精制产品的注射用内控标准及其起草依据。
2.工艺优化，关键步骤和工艺参数的确定：主要3.2.S.2.4关键步骤和关键中间体的控制，3.2.S.2.6生产工艺开发等，其重点考虑以下几方面：1.关键步骤；2.工艺参数及其范围，设计空间和关键工艺参数；3.工艺优化（反应条件，试剂种类的替代，可操作性，溶剂催化剂的回收套用等。
3.杂志谱分析：3.2.S.2.3物料控制，3.2.S.2.4物关键步骤和关键中间体的控制，3.2.S.3.2杂质，3.2.S.4原料药的控制等内容。
起始物料，中间体和成品的杂质谱分析重点考虑以下几方面：1.杂志普分析（有机杂质，无机杂质及残留溶剂）；2.杂质的鉴定。
1.杂志谱分析：
有机杂质：1.反应物料及其带入的杂质；2.副产物；3.中间体；4.降解产物；5.其他有机试剂，配位体以及催化剂等。
无机杂质：1.无机反应试剂，配位体以及催化剂等；2.重金属；3.其他残留的金属；4.无机盐；5.助滤剂；6.活性炭等。
残留溶剂：原料药制备工艺主要来源三种（反应溶剂或合成原料，反应副产物，合成起始原料中引入。
按照其毒性分为毒性杂质和普通杂质等。
基因毒性杂质：首先应关注含有硝基和亚硝基化合物，环氧化合物，磺酸酯，亚磺酸酯，卤素等基因毒性示警结构的杂质；其次确定杂质属于基因杂质的分类，再控制限度：（1.第一类杂质：具有基因毒性或遗传毒性和致癌性基因毒性的杂质；2.第二类杂质：具有基因毒性或遗传毒性和潜在致癌性基因毒性的杂质；3.第三类杂质：具有示警结构但与API无关，未证明但有潜在基因毒性的杂质；4.第四类杂质：具有示警结构但与API相关的杂质；5.第五类杂质：不具有示警结构或未有充分数据证明其基因毒性的杂质）。
2.杂质的鉴定：在上述杂质谱分析的基础上，可以较为充分地了解成品中杂质的来源情况，对于超过ICH相关指导原则规定的鉴定限度的杂质需要进行结构确证，如为基因毒性杂质或潜在基因毒性杂质均需进行结构确证。

4.起始物料，中间体和成品的研究及质量控制：3.2.S.2.3物料控制，3.2.S.2.4物关键步骤和关键中间体的控制，3.2.S.3.2杂质，3.2.S.4原料药的控制等内容。
起始原料的研究与控制重点考察 ：1.对名称，化学结构，理化性质要有清楚的描述；2.提供证明其含量的数据，对所含杂质情况(包含有毒溶剂)进行定量或定性的描述；3.如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别要求；4.对于不符合内控标准的起始原料，应对其精制方法进行研究，以利于对工艺和种产品的质量控制。
中间体的研究与质量控制重点考察：1.关键中间体；2.一般中间体；3.中间体的再精制。
成品的研究与质量控制：一般研究项目包括性状，鉴别，检查和含量测定等几个方面。
性状： 1.外观，色泽，臭，味，结晶性，引湿性等；2.溶解度；3。熔点或熔距；4.旋光度或比旋度5.吸收系数；6.其他(相对密度，凝点，流程等)。
鉴别：1.化学法；2.色谱法；3.光谱法。
检查：1.一般杂质；2.有关物质；3.残留溶剂；4.晶型；5.粒度；6.溶液的澄清度与颜色，溶液的酸碱度；7.干燥失重与水分；8.异构体；9.其他根据研究品种的具体情况，以及工艺与储存过程中发生的变化，有针对性滴设置检查研究项目。抗生素类药物或注射用的原料药（无菌粉末直接分装）。必要时检查异常毒性，细菌内毒素或热源，降压物质，无菌等。
5.        对照品的准备和结构确证：3.2.S.3.1结构和理化性质， 3.2.S.3.2杂质，3.2.S.5对照品的等内容。
小试阶段对照品的准备和结构确证主要为成品，杂质（含基因毒性杂质）对照品的准备和结构确证。
2.化学原料药中试：
在小试研究的基础上，对拟申报原料药放大到适合批量进行试制，对工艺参数建立操作范围，确定工艺的耐用性及过程控制点，考察放大到适合的批量条件下生产的原料药能否达到预定的质量标准，可进行稳定性试验，为最终确定制备工艺路线，质量标准，有效期，包装和储藏条件提供依据和数据，为下一步工艺验证奠定基础。
研究内容：
1.        工艺参数范围，工艺耐用性及过程控制点的确定；
2.        制订或修订起始物料，中间体和成品的分析方法，质量标准；
3.        提出制备工艺路线的流程和各个单元操作的工艺规程；
4.        根据原材料，动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算；
5.        提出三废的要求
中试研究与稳定性研究：
１.        样品的批次与规模；
２.        试验方法：Ａ．影响因素试验一般包括高温，高湿，光照试验；Ｂ．加速试验；Ｃ.长期试验
３.        考察项目：一般非为物理，化学，生物学和微生物等几个方面未定研究中如样品发生了显著变化，则应改变条件再进行试验。原料药的显著变化包括：1.性状；2.含量测定超出标准规定；3.有关物质如降解产物，异构体等超出标准规定；4.结晶水发生变化。
４.        稳定性研究的结果；
５.        申报时限：根据现阶段注册法规，原料药再稳定性满6个月后即可申报。
６.        说明。
四.质量研究:
在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量对比研究；质量标准的制定。
1、        质量研究项目的选择及方法初步确定：可称为质量标准草案的初步建立（此项工作应在辅料相容性试验之前完成）。
1）遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）和药典对具体剂型的要求，确定出质量标准草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。
对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法。
2）若有关物质检测方法多种并存时，建议初步对比研究来确定方法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认方法的可行性；如没有杂质对照品，可做一强制降解试验（需要特别注意的是降解程度为10%左右，在此情况下判定物料平衡才有意义），来初步判定检测方法的可行性。
判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。
无杂质对照品时，系统适用性、降解杂质的有效检出、物料平衡。
    3）质量标准草案的初步建立。
2、质量标准的方法学验证：
具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。
1）质量标准的初步验证（在中试之前完成）：
①在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制程度。
因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到时，可适当调整流动相的比例。
讨论：在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入申报资料中，这和处方筛选的目的并不背离，同时也反映出质量研究的开展过程。
②出具三批小试样品的检验报告书。
2）系统的方法学验证：
在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用中试产品。
验证项目（品种及剂型不同检测项目不同）：
性状；鉴别(理化鉴别和光谱鉴别)；一般检查项（按中国药典制剂通则）；微生度检测（需进行完整的方法学验证试验）；溶出度，有些可以和含量一起验证；
有关物质（需进行完整的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方法学验证试验）、卫生学方法学验证。
    其中重点是有关物质和含量的方法学验证。
有关物质验证的内容有：
系统适用性：
取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应
符合规定，分离度应大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。
有已知杂质并且杂质对照品可获得的：配制6份相同浓度的杂质溶液进行分
析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于 2.0%，保留时间的相对标准差应不
大于 1.0%。另外，理论板数应符合规定，分离度应大于 2.0或符合规定、拖尾
因子应0.8-1.2或符合规定。
专属性：
空白溶剂干扰试验、空白辅料试验、强制降解试验（高温、强光、强氧化、强酸、强碱等）、已知杂质定位试验、峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）。
检测限与定量限：
一般采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得的，须用已知杂质对照品同时做。信噪比10：1，为定量限；信噪比为3：1，为检测限。
线性关系试验：
    至少要做五个浓度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相对于自身对照浓
度）的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。
    若有已知杂质并且杂质对照品可得的，则取已知杂质对照品另作线性关系试
验，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。
精密度：
只做重复性和中间精密度即可。
溶液稳定性：
准确度：
一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的，可不做。有已知杂质的，须做加样回收试验验证准确度。
讨论：有关物质的检测中，要检测的是杂质，而不是原料。因此，认为在有已知杂质对照品，并且在标准中对此杂质进行了单独控制的时候，方法学验证的内容应围绕着已知杂质展开，不可以用原料来代替。当无已知杂质对照品时，才用原料代替。
在做强制降解试验时，建议同时用空白辅料平行做强制降解试验，特别是含有特殊辅料的，如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。
关于强制降解试验，不仅是方法学验证的内容，而且是对产品的降解途径、杂质谱及产品稳定性判定的过程。仿制药相关指导原则要求仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因此，建议把研试品与原研药平行进行强制降解试验（均约10%），这样可以直观比较两者的降解途径是否一致；降解物是否有差异；检查方法对两者的专属性差别（由于拟定的方法多是原研药的检测方法）。平行对比破坏性试验研究，是评价研制药和被仿药质量是否相同的重要手段。
关于强制降解试验中物料平衡的问题：
①首先，降解强度为10%左右，不超过10%。
②有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。
③做峰纯度检查（二极管阵列检测），二极管阵列检测的作用不仅是峰纯度检查，另外，还反映出杂质及主药的总体紫外吸收情况。可以计算在不同波长处的物料平衡情况（按具体品种而定）。
④计算方法：通过与正常样的总峰面积对比。具体做法：建议取一定量的样品溶解，作为母液，分别从母液中取一定量进行个因素的降解试验，再与此母液做的正常样进行对比，这样做出的结果才可靠。
3）出具三批中试样品检验报告书。
3、质量对比研究（采用中试产品）：
质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为仿制药注册标准的建立提供依据。
1）        溶出曲线对比研究：
一般采用在四种溶出介质（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出曲线对比的方法，用f2因子法（f2>50）来比较原研药和仿制品的曲线相似性。
注意事项：
①用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内。
②计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于 3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%（缓释80%以上）以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。
③除 0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过 10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。
2）        杂质的对比研究（此项内容可与方法学验证同做）：
对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同，因此要求进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。
①可通过强制降解试验及影响因素试验的对比研究，来比较仿制药与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。
②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
要求如下：
如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类，使不高于被仿制药。否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更多，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。
3）        检测方法的对比研究（与方法学验证同时进行）：
如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用被仿制药进行对比研究。
4、质量标准的制定（结合对比研究结果、稳定性研究结果制定）：
1）可在国家药品标准的基础上，参考国外药典及参考文献，增加必要的检测项目。
2）检测方法：如新建方法与国家药品标准中收载方法相比无明显优点时，因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证，建议仍采用国家药品标准中收载方法。
3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循“就高不就低”的原则。
4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准，写入申报资料。
五：核查重点关注
仿制药注册程序：
申请临床
资料申报à省局受理à省局静态研制现场核查，同时动态生产现场检查三批，抽样省检à药审中心技术审评àCFDA发临床批件
申请生产/上市
完成临床试验后申报à省局临床试验现场核查à药审中心技术审评àCFDA核发注册批件
现场核查：
《药品注册现场核查管理规定》  2008.5.23发布执行
研制现场核查（静态）：    药学研究   药理毒理研 究临床研究
研制现场核查（静态）重点关注以下几方面：
研制现场实地确证，审查原始记录，确认申报资料真实性、准确性和完整性
硬件：仪器、设备、厂房、设施、人员
软件：（文件、记录与资料的一致性，逻辑性）
原辅料、包材来源
发票（时间、数量）、台帐、供应商资质、厂家出厂检验报告、入厂检验报告
工艺规程、批生产记录、样品台帐
试验原始记录、抽查图谱在仪器上溯源
对照品、对照药：记录、台帐、发票、实样
研制的样品、稳定性留样
药品注册现场核查要点及判定原则
　　为保证药品注册现场核查质量，根据《药品注册管理办法》制定本要点。要点从药学、药理毒理、临床试验及批量生产过程等四个方面列举了相应的核查项目，旨在提示现场核查的重点环节和关键要素。请结合核查结果并依据判定原则，对药品注册申请的研制和批量生产情况进行综合评定。
　　　　　　　　　　　 药品注册研制现场核查要点及判定原则
　　一、药品注册研制现场核查要点（这里主要体现药学方面）
　药学方面
　　1.工艺及处方研究
　　1.1研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致。
　　1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。
　　1.3工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。
　　2.样品试制
　　2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》的要求。申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。
　　2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。
　　2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。
　　2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。
　　2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。
　　2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。
　　2.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。
　　2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。
　　3.质量、稳定性研究及样品检验
　　3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。
　　3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。
　　3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。
　　3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。
　　3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。
　　3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。
　　3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。
　　3.8质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。
　　3.9质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。
　　3.10稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。
　　4.委托研究
　　其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。

生产现场检查（动态）
生产现场检查（动态）：    生产工艺       GMP
实地检查批量生产过程，确认实际生产工艺与申报的生产工艺相符，同时检查GMP符合性。
GMP检验，国家局认证中心选派检查员3～5人
首次会è文件检查è动态生产现场检查（现场封样送检）è末次会
重点关注以下几方面：
研发、注册及生产现场检查准备情况汇报
品种的研发历程与注册申报过程
接受注册生产现场检查准备工作情况        
人员培训情况
原辅料、包材检验及供应商情况
生产线的设备、设施与该产品生产需求情况
批量确定以及生产规模情况
生产工艺验证，包括设备能力、批量、清洁验证
中间体、成品质控及检验情况，是否有委托检查
产品稳定性考察情况
检查品种现场生产安排情况
质量体系运行及GMP执行情况，上次GMP认证缺陷整改情况
机构与人员：组织机构、培训记录
厂房与设备、设施：
批量与设备匹配
设备型号、编号
设备验证
设备使用记录
新增品种变更评估与批准
原辅料与包材
来源与资料一致；供应商审计
购入、储存、发放、使用制度；记录；入厂检验报告
样品批量生产过程：
从称量投料到成品每个关键工序、关键工艺参数：一致
工艺规程、批生产记录、
工艺验证是否支持批量生产的关键工艺参数
清洗方法是否经过验证
中间控制
质量控制
检验SOP与质量标准一致、检验记录
对照品、标准物质、仪器设备（校验、使用记录）
取样规程与记录
是否有委托检验，如有，是否符合相关规定
其他GMP符合性
稳定性留样实样、记录
已生产样品，物料量、库存量与总量是否吻合。
药品注册生产现场检查要点及判定原则
　　一、药品注册生产现场检查要点
　　1.机构和人员
　　1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。
　　1.2参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。
　　1.3样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。
　　2.厂房与设施、设备
　　2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。
　　2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。
　　2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染。
　　2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。
　　3.原辅料和包装材料
　　3.1生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。
　　3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。
　　3.3是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。
　　3.4是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。
　　4.样品批量生产过程
　　4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。
　　4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。
　　4.3清洁方法是否经验证。
　　4.4生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。
　　4.5批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容：
　　4.5.1产品名称、规格、生产批号；
　　4.5.2生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；
　　4.5.3重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如
称量）复核人员的签名；
　　4.5.4每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；
　　4.5.5所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；
　　4.5.6中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名；
　　4.5.7不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算；
　　4.5.8特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准。
　　4.5.9批检验报告单。
　　4.6关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致。
　　4.7已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。
　　4.8样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合。
　　5.质量控制实验室
　　5.1是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。
　　5.2检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是否有使用记录。
　　5.3是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。
　　5.4质量控制部门是否具有与样品相关的文件：
　　5.4.1与核定标准一致的质量标准；
　　5.4.2取样规程和记录；
　　5.4.3检验操作规程和记录；
　　5.4.4检验方法验证记录。
　　5.5是否按规定留样并进行稳定性考察。
　　二、药品注册生产现场检查判定原则
　　1.生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，检查结论判定为“通过”；
　　2.发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，检查结论判定为“不通过”。

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流程很清晰，内容详细，楼主非常用心，也很专业，点赞！谢谢分享！现在BE试验要求前置，流程上可能要稍微调整。药学研究完成时间应该是理想化情况下的时间，实际上不少品种是有技术难度的，尤其是需要BE的品种想要保证BE结果与原研等效，不是那么容易的。