【国际医药快讯】 1、杨森前列腺癌新药获得FDA优先审评资格 近日，杨森制药（Janssen）宣布美国FDA授予其在研新药apalu**ide递交的新药申请（new drug application，NDA）优先审评资格。Apalu**ide是杨森公司开发的新一代口服雄激素受体（androgen receptor，AR）抑制剂。它将用于治疗未转移的去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC）。优先审评资格意味着FDA将在接到NDA之后六个月内完成对申请的审批，加快apalu**ide的审批过程。 前列腺癌是男性中常见的恶性肿瘤。由于雄性激素能够刺激前列腺癌细胞的生长，对于早期前列腺癌的治疗方法除了手术以外，常见的治疗手段是雄激素阻断疗法（androgen deprivation therapy，ADT）。但是这些接受ADT治疗的患者最终都会对ADT产生抗性，从而患上CRPC。大约10%~20%的前列腺癌患者在确诊后5年内肿瘤会转变为CRPC。这些患者虽然肿瘤还未转移，但是如果他们的PSA指标迅速升高，肿瘤转移的风险非常大。而转移的前列腺癌对患者的危害显著升高。如何治疗这些PSA指标迅速升高的CRPC患者仍然是一个未被满足的医疗需求。 杨森公司开发的apalu**ide是新一代的AR抑制剂，它能够防止雄激素与受体结合，并且阻止AR向肿瘤细胞的细胞核中转移。这可以抑制雄激素促进肿瘤细胞生长的作用。杨森公司此次递交新药申请是基于在今年6月完成的用apalu**ide治疗未转移CRPC患者的临床3期试验结果。这些患者虽然持续接受ADT疗法，但是他们的PSA指数仍然迅速升高。该项试验结果的主要终点为无转移存活期（metastasis-free survival，MFS）。杨森公司将于2018年2月8日在旧金山举行的美国临床肿瘤学会泌尿生殖癌症研讨会（American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium）上汇报这项名为SPARTAN的临床3期试验结果。虽然试验结果目前尚未公布，但是获得FDA的优先审评资格从侧面表明了FDA对试验结果的认可。 “对于前列腺癌患者来说，如果肿瘤扩散到身体其它部位，预后将显著恶化。因此，未转移的CRPC患者需要更多医疗选择来延缓疾病的恶化，从而改善长期效果，”杨森公司肿瘤学晚期开发兼全球医疗事务副总裁Craig Tendler博士说：“我们很高兴FDA通过授予优先审评资格，认可apalu**ide治疗这些患者的潜力。” 参考资料： [1] U.S. FDA Grants Priority Review to Janssen for Apalu**ide as a Treatment for Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer [2] Janssen Submits New Drug Application to U.S. FDA for Apalu**ide (ARN-509) to Treat Men with Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer -------------------------------------------------------------------------------------------- 2、乳腺癌三联疗法获FDA批准 近日，罗氏（Roche）集团成员基因泰克（Genentech）公司宣布，FDA已批准Perjeta（pertuzumab，帕妥珠单抗）加赫赛汀（trastuzumab,曲妥珠单抗）和化疗（简称基于Perjeta的治疗方案）的三联疗法，作为HER2阳性、有高复发风险的早期乳腺癌（EBC）患者的术后辅助疗法。患者需要接受基于Perjeta的辅助治疗方案一年（多达18个周期）。FDA还将之前颁布给这款基于Perjeta的治疗方案的（术前）新辅助疗法加速批准改为完全批准，用于HER2阳性，局部晚期，炎性或早期乳腺癌（直径大于2厘米或淋巴结阳性）患者。接受Perjeta新辅助治疗方案的患者在手术后应该继续使用Perjeta和赫赛汀，以完成一年的治疗。 乳腺癌是女性最常见的癌症形式之一。根据美国国家癌症研究所（NCI）估计，2017年美国将约有252710名妇女被诊断患有乳腺癌，其中40610名病人死于该疾病。约有五分之一的乳腺癌患者是HER2阳性。HER2蛋白是一种在许多正常细胞表面表达的生长因子受体，与EGFR/HER1，HER3和HER4等同属于人表皮生长因子受体（EGFR）家族。虽然目前尚未发现专门针对HER2的配体，但是当其他EGFR家族成员被它们的配体激活时，HER2能与这些家族成员配对(dimerization)形成二聚体，继而启动下游的信号途径，促进细胞增殖和组织生长。HER2在乳腺癌中常常过量表达，引起细胞生长信号紊乱，因此，HER2是乳腺癌治疗中非常吸引人的靶点。 Perjeta就是一种靶向HER2受体的单克隆抗体药物，它被设计来阻止HER2受体与其他EGFR家族成员配对形成二聚体，从而阻碍下游细胞信号的激活，遏制肿瘤的生长。Perjeta与HER2的结合也可能引来人体的免疫系统来清除癌细胞。Perjeta和赫赛汀的作用机制被认为是相互补充的，因为虽然两者都通过与HER2受体结合来发挥作用，但是结合部位是HER2蛋白上不同的位置。Perjeta和赫赛汀的组合被认为提供了对HER信号通路更全面的双重抑制，从而更有效地遏制了肿瘤细胞的生长和存活。 这次FDA批准使用基于Perjeta的方案辅助治疗高复发风险的HER2阳性EBC这一决定，是基于临床3期研究APHINITY的结果。APHINITY是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的双臂研究，旨在评估Perjeta加上赫赛汀和化疗的三联辅助疗法与赫赛汀和化疗双联疗法相比的有效性和安全性。研究包括了4805名HER2阳性、可手术的EBC患者。APHINITY研究的主要终点是无侵袭性疾病生存期（invasive disease-free survival，iDFS），在本研究中定义为患者在任何部位都无浸润性乳腺癌复发的时间，或直到辅助治疗后因任何原因死亡的时间。次要终点包括心脏和整体安全性，总生存期（OS），无病生存期（DFS）和与健康相关的生活质量。这项研究将对参与者继续随访十年的时间。 APHINITY在进行初步分析时的中位时间为45.4个月，其随访结果如下： 在整体研究人群中，与赫赛汀和化疗的双联疗法相比，Perjeta加赫赛汀和化疗的三联疗法显著降低了浸润性乳腺癌复发或死亡的风险18％（HR=0.82, 95％CI0.67-1.00，p=0.047）。 在包括淋巴结阳性或激素受体阴性的高危患者乳腺癌患者小组中，具体结果如下：淋巴结阳性亚组（HR=0.77,95％CI0.62-0.96），淋巴结阴性亚组（HR=1.13,95％CI0.68-1.86），激素受体阳性亚组（HR=0.86,95％CI0.66-1.13），激素受体阴性亚组（HR=0.76,95％CI0.56-1.04） 基于Perjeta的方案中最常见的严重副作用（3-4级）是白细胞水平低（有或无发热）、腹泻、某些类型的白细胞减少、红细胞减少、疲劳、恶心和口腔生疮。最常见的副作用是腹泻、恶心、脱发、疲劳、神经损伤和呕吐。 Perjeta还被批准与赫赛汀和紫杉醇（docetaxel）联合使用，用于HER2阳性，乳腺癌已经扩散到身体不同部位（转移性）并且没有接受过抗HER2治疗或化疗的转移性乳腺癌患者。 “尽早对乳腺癌进行治疗的目的，是为人们提供治愈的最佳机会。虽然我们日益接近这个目标，仍然有许多患者会复发和发生癌转移，”基因泰克首席医疗官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说：“今天Perjeta的批准，意味着HER2阳性复发风险高的早期乳腺癌患者有了一个有临床意义的新治疗选择，来降低他们疾病复发的机会。” 我们祝贺基因泰克，也祝愿广大乳腺癌患者能尽快从这一批准中受益。 参考资料 [1] FDA Approves Genentech’s Perjeta (pertuzumab) for Adjuvant Treatment of Specific Type of Early Breast Cancer [2] Perjeta产品网站 -------------------------------------------------------------------------------------------- 3、TKI抑制剂获FDA批准成为晚期肾癌一线疗法 Exelixis公司近日宣布，美国FDA批准了扩大CABOMETYX（cabozantinib）的适应症，用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。RCC是**中最常见的肾癌形式。FDA对CABOMETYX的优先审查和批准是基于临床2期试验CABOSUN对先前未经治疗的RCC患者的结果评估，该研究显示CABOMETYX在无进展生存期（PFS）方面优于当下标准疗法。这次扩大适应症的批准，是继2016年4月CABOMETYX获准用于治疗先前接受过抗血管生成治疗的晚期RCC患者的最初批准后的进展。 根据美国癌症学会（ACS）统计，肾癌是美国十大最常见的癌症之一。透明细胞肾癌（clear cell RCC）是**中最常见的肾癌类型。如果发现得早，RCC的五年生存率较高，但对于晚期或转移性肾细胞癌患者来说，他们的五年生存率仅为12％，而且没有明确的治愈方案。近年来肾癌治疗进展迅速，但最明显的进展和更新是来自于二线疗法，包括mTOR抑制剂和免疫疗法等。据估计，在美国约有3万名患者，而全球有近7万名患者需要治疗。而且，在美国每年会有14000名患者需要一线疗法来治疗晚期RCC，因此这个群体还有较大的医疗需求待满足。 由Exelixis公司开发的CABOMETYX是种针对MET和VEGFR的酪氨酸激酶小分子抑制剂，还能抑制AXL和RET的活性。因为大部分透明细胞RCC具有较低的von Hippel-Lindau蛋白水平，导致细胞的MET，AXL和VEGF这些蛋白质的水平较高。而这些蛋白质能促进血管生成，以及肿瘤的生长和侵袭。并且，MET和AXL提供的逃逸途径，可能促进了RCC对VEGF受体抑制剂的耐药性。因为RCC具有这些性质，能抑制这些蛋白的CABOMETYX在RCC中的抑癌效果较好。 FDA对CABOMETYX做出的扩大批准决定，是基于临床2期试验CABOSUN的结果。CABOSUN是一项随机、开放标签、主动控制的临床2期试验，根据IMDC标准，纳入了157例确诊为中危或低危的晚期RCC患者。患者按1：1的比例随机分配，分别接受CABOMETYX（60毫克，每日一次）或舒尼替尼（50毫克，每天一次持续4周，接着2周休息）。主要终点是患者的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR）和安全性。参与试验的患者需要符合以下条件：患有局部晚期或转移性的透明细胞RCC，ECOG表现状态为0-2，根据IMDC标准必须是中等或较低的风险，且尚未接受过以往的RCC系统治疗。 该项试验达到了改善患者PFS的主要终点。根据独立的放射学审查委员会的数据分析，接受CABOMETYX的患者组的疾病进展或死亡率降低52％（HR 0.48，95％ CI 0.31-0.74，双尾P值 = 0.0008），具有统计学显著的临床意义。CABOMETYX的中位PFS为8.6个月，舒尼替尼为5.3个月，也即是3.3个月（62％）的改善。 “今天批准的CABOMETYX对于美国患有晚期肾细胞癌的患者来说是一个真正的胜利，现在他们有了一线治疗的新选择，” Exelixis公司总裁兼首席执行官Michael M. Morrissey博士在药物获批当天说：“我们对CABOMETYX扩大的适应症感到非常高兴，并准备将CABOMETYX带给所有符合条件的患者，这些患者可能从今天开始受益于这一重要治疗方案。” 我们祝贺Exelixis的这一成功，并衷心希望更多的肾癌患者能从这一扩大批准中获益。 参考资料： [1] Exelixis Announces U.S. FDA Approval of CABOMETYX (cabozantinib) Tablets for Previously Untreated Advanced Renal Cell Carcinoma [2] Exelixis官网 ----------------------------------------------------------------------------------------- 4、Biogen的阿尔茨海默病药物临床二期失败 研发治疗阿尔茨海默病药物的临床又栽了。今天早上全球生物制药巨头Biogen和他合作伙伴Eisai宣布了一项独立的研究数据。检测委员会确定，BAN2401，抗β-淀粉样原纤维抗体，不满足中期临床试验终点。 自从宣布这个结果，Biogen的股价下跌了4%，达到$319.65。 IDC表示，在12个月，BAN2401不符合基于贝叶斯分析的主要终点成功的接受标准。如果在12个月时成功的话，基于贝叶斯分析，BAN2401必须已经达到临床显着差异的80%或更高。 尽管IDC对试验发布了一个令人沮丧的预测，但公司称，参加者不知情的研究将继续作为之前定义方案的一部分。两家公司联合声明，将在18个月内进行全面的数据分析，希望临床上能有显著的结果，最终分析结果预计将在2018年下半年得到。 “通过在这个独特设计的试验中使用贝叶斯统计，我们希望它比传统的设计更快地证明临床成功。我们现在等待在疗18个月后进行的最后研究分析，18个月被认为是修改阿尔茨海默氏症药物有效性评估最适当的治疗时间。”Eisai的神经病学集团首席医疗官Lynn Kramer在一份声明中说。 RBC资本市场分析师Brian Abrahams告诉路透社，继续试验的决心表明一些有利的数据已经被观察到。 II期临床试验正在研究ban2401对前驱症状或轻度阿尔茨海默病患者的影响，这些患者对脑淀粉样蛋白有阳性标志物。在12个月内，用五个给药组来评估BAN2401的效果，这一评估导致IDC对研究结果的负面看法。 两家公司称，最后18个月的分析将包含一个全面的评价，包括在生物标志物如脑淀粉样蛋白水平的淀粉PET和使用vmri海马体积测量变化总评价。 Biogen和Eisai在三种不同的阿尔茨海默氏病疗法中是合作伙伴。除了ban2401，该公司正在开发口服抑制剂Elenbecestat。通过靶向β-分泌酶， Elenbecestat正在为阻止β肽形成淀粉样前体蛋白-APP-再随后阻止β淀粉样蛋白在大脑中沉积。 十月，Biogen与日本卫材Eisai就发展Aducanumab而扩大其合作。Aducanumab，一个重组单克隆抗体，靶向淀粉样斑块和β淀粉样蛋白低聚物。上个月，Biogen公布了从临床Ib研究数据长期外延得到的数据。在波士顿举行的关于阿尔茨海默氏病的临床试验报告中，其数据显示在治疗的患者经历了淀粉样斑块的下降。此结果是建立在Biogen从十二月份的临床Ib中得到的早期数据。此早期数据显示接受药物的病人表现出脑部老年痴呆症相关的β-淀粉样蛋白斑块的降低，也继续呈现认知能力下降。 虽然BAN2401没有达到临床试验II的目标，但这并不意味着Aducanumab的预期数据是注定要失败，因为这是两种不同的抗体。 BAN2401：BAN2401是一种人源化单克隆抗体，由卫材和Biogen公司联合开发。BAN2401被认为能够选择性结合、中和并消除可溶性、有毒性Aβ的**。因此，BAN2401具有免疫调节的作用，具有抑制病情恶化的潜力。 Aducanumab (BIIB037)：是一种抗Aβ人单克隆抗体，由Biogen从Nurimmune公司授权获得。据认为，Aducanumab能够结合并消除AD患者大脑中的毒性淀粉样斑块，从而潜在地抑制疾病的恶化，该药正处于Ib期临床。 参考：Biogen, Eisai's Alzheimer's Candidate BAN2401 Flunks Phase II
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