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2021.4【完美汇总】药群论坛基因毒性资料大汇总帖
基因毒性杂质与工艺杂质问题解答
马小波博士 马小波博士(Dr. George Ma) 作为《美国仿制药申报最新要求和案例分析》一书的主编及国家食品药品监督管理局高级研修学院客座教授, 自2010 年以来每年受邀回国举办仿制药研发和申报案例分析的高级培训班。至今已在北京，上海和杭州举办10 场培训讲座。 马博士于1991 年获得中国科学院化学研究所有机化学博士学位。 曾于美国加州大学和加拿大多伦多大学从事博士后研究，并任教于加拿大纽布朗斯维克大学（Universityof New Brunswick, St. John）。2004 年受聘于加拿大最大的仿制药生产企业Apotex Inc.(艾柏泰克制药集团)，负责原料药的全面评估和申报文件的撰写，FDA 缺陷信的答复以及药物研发中科学疑难问题的解答等 实际工作中热点问题解答 1.基因杂质 何为基因杂质，具体品种有没有权威的机构或网页有介绍？该怎么来控制？ 马博士答：现在没有。期望你们企业做出贡献。 2.工艺杂质 合成工艺过程中的杂质：如起始原料有没有或者有多少残留在中间体1；中间体1有没有或者有多少残留在中间体2，以此类推，如果从起始物料到最终的成品用同一种分析方法均能进行检测，任何合成反应产生的或起始物料带入的杂质均能很好的进行定位和定量。但实际操作时，会有这种情况：从起始物料→中间体1→中间体2→中间体3→中间体4→中间体5→成品，7种化合物中所含的官能团并非完全一样，导致色谱体系会有差异（如起始物料是气相，其他可能都是液相，但彼此可能也有细微的差别），更极端的如中间体3的色谱条件根本就检不出中间体2，在这种情况下，对前一步的反应物料（或所含杂质）有没有或者有多少残留在下一步的产品中，怎么来判断呢？或怎么在资料中进行说明呢？ 马博士答：开发方法需要做足工作，尤其是验证，以保证该方法能定量测定所有潜在的杂质。 3. 如果研制的原料药在某溶剂中溶解度与药典规定不一致，如在甲醇中溶解度药典规定为易溶，研制产品在甲醇中溶解度为溶解，在申报注册质量标准中是否可以按照研制产品的溶解度进行申报，申报与药典规定溶解度不一致的标准会存在什么风险？ 马博士答：有小差别是可能的。可以考虑温度等条件影响，做出合理解释。 4.甲磺酸盐类原料药在合成过程中是否不能使用与甲磺酸产生基因毒性杂质的溶剂、试剂？如果在合成的前几步使用了醇类溶剂，经检测该步骤得到的中间体中醇类溶剂的残留均为未检出，并且成品中基因毒性杂质均为未检出，是否就可以证明合成过程中不会产生基因毒性杂质，并且将基因毒性杂质作为跳检项控制？甲磺酸盐类原料药在合成与质量研究过程中应注意什么？ 马博士答：要小心未检出的结果。方法的定量灵敏度不同，未检出意味着不同的含义。必须保证你的方法能检出低于相当于1.5微克/天的该杂质含量。否则，未检出的结果不能用作跳检的依据。 5.某盐酸盐类原料药共四步反应，在第三步中使用了醋酸，在第四步使用了三乙胺，经测定产品中醋酸、三乙胺均为未检出，由合成工艺与检测结果可知醋酸、三乙胺不会在产品中残留，醋酸、三乙胺虽然为后两步使用的溶剂，在质量标准中是否可以不控制醋酸、三乙胺的残留？ 马博士答：必须提供足够证据说明该有机挥发性溶剂不存在，方可不控制。 6. 是否可以提供一个权威网站，通过输入分子式或CAS号查询该物质是否为基因毒性杂质。 马博士答：目前没有。希望企业赚大钱后作出贡献，建立一个权威网站。 7. 原料药有关物质分析方法与usp各论下的有关物质反洗方法相同，是否只需要做方法确认，不用做方法验证？方法确认至少需要做那些项目？（定量限、检测限？） 马博士答：是的，只要方法确认verification，不需要方法验证。 8.某特定杂质在原料药申报中制定的放行限度为0.4%（EP中也是0.4%），但是当时供制剂GLP试验的原料药该杂质的含量为0.08%，请问：①、供临床样品的原料药中该杂质含量为0.15%是否合理；②是否该特定杂质仅需满足放行限度0.4%即可？ 马博士答：供临床样品的原料药中该杂质含量为0.15%是合理的；该特定杂质仅需满足放行限度0.4%即可。 9.请问马博士，分析方法验证中相对保留时间不同仪器、不同色谱柱间多少偏差是符合要求的，还是要完全一致的。 马博士答： 1.5%偏差应该可以接受。 10.我们有个原料药，EP专论项下规定有7个杂质A、B、C、D、E、F、G，其中杂质A-F是特定杂质，规定限度杂质A-F：不超过标准溶液获得的主峰面积（0.5%）,any other impurity：不超过标准溶液获得的主峰面积（0.2%）；other detecetable impurities ：(the followingsubstances would,if present at a sufficient level,be detected by one or otherof the tests in the monograph. They are limited by the general acceptancecriterrion for other/unspecified impurities and/or by the generral monographSubstance for pharmaceutical use 2034.It is therefore not necessary toidenttify these impurities for dem**tration of compliance.See also 5.10Control of impurities in substances for pharmaceutical use ):G, 怎么理解这个 any other impurity？是指除了A-F之外的所有杂质只需要控制到0.2%,还是杂质G控制到0.2%，其他未知杂质按照ICH指导原则控制？（最大日剂量大于2g）。 马博士答：Any other impurity是指除了A-F之外的所有杂质。只需要控制到每个杂质不超过0.2%.如与ICH指导原则有矛盾，则以欧洲药典专论为准。 11.我单位在听了您的第四次“杂质在线”培训（2015年12月12日）后，同事提出如下问题，还望获得您的指导！CFDA 2015年11月6日的征求意见稿中将化学药注册分类重新定义及分类，所有分类都需要提交CTD格式资料，对于新分类中的1、2、3类目前还没有进行CTD相关培训，其中制剂相关申报资料中有“3.2.P.3 生产”资料，新的分类要求未明确生产的规模。在新的注册分类下我们应该如何把握1类（创新型新药）、2类（改良型新药）、3类注册申报时应该达到的规模？比如2万个制剂单位是否能够符合“3.2.P.3 生产”资料的要求？工艺验证和评价是不是要像原仿制药6类申报资料一样来准备？生产工艺验证是不是要在符合GMP的生产线上完成？谢谢！ 马博士答：要求都按CTD分类申报。这与生产规模没有很大关系。CTD便于申报材料的管理检索以提高效率。
在汇总药群论坛上一样资料的之前，小编先发些没有的
1、2016新编EMA关于基因毒性杂质限度指南的问答(中文)
2、GENOTOXICIMPURITIESINPHARMACEUTICALPRODUCTS：医药产品中的基因毒性杂质；
3、Genotoxicimpuritiesinsmallmoleculedrugcandidates：小分子药物候选基因毒性杂质；
4、基因毒性杂质(genotoxic
5、基因毒性杂质培训及讨论20151025
6、基因毒性杂质限度指南(转载中英文)；
7、基因毒性杂质之结构警示(欧洲)
FDA对药物杂质的控制要求ppt课件.pdf
(1.45 MB, 下载次数: 49)
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