一、组方问题导致证候确立不合理
中药新药组方不合理主要表现在五个方面:
1、组方不符合中医药理论，法则不清，方解时君、臣、佐、使的关系不明确。例如有一个治疗风湿性关节炎的新药，在论述组方原则时没有阐明风湿性关节炎属于痹证范畴。
2、组方味数过多。某单位研制一种抗癌新药，共有26味中药组成，其中毒性药材就有6种，而且有十八反。其“主治”项称可治各种癌症，可见适应证候不集中，未看出其重点和特点。
3、将中药作为天然药物或按西药药理要求来组方，缺乏配伍原则指导。某些药是根据西医学的理论开发的，处方是将三味具止血作用的中药材组合在一起，看不出按中医辨证理论理法方药，君、臣、佐、使关系不清。
4、方中各味药材的剂量不合理。有些组方君药的用量反而小于佐药。有个来自李东垣《内外伤辩惑论》的古方，经变更药味和用量后已与原古方面目全非。
5、药味选择不当，组方前未经名中医辨证沦治。如某一以气血两虚证为主要治疗对象的新药，君药用的是月一参，而月一参属于祛淤活血药，不属于补气补血药。若气虚为主，君药应用补气药，如西洋参、党参、黄芪:、山药等；若血虚为主，君药应用补血药，如熟地黄、当归、首鸟、鸡血藤等。以土组方的不合理均可导致确立的证候与所研究新药的主治功能不符，由于药不对证而不能充分反应所研究药物的治疗特色。
二、对照药的选择问题
新药临床研究常用的有阳性药对照和安慰剂对照。阳性对照药必须是公认安全有效的药物。就阳性药物的选择而言，通常在“中华人民共和国药典”和“部颁标准”的中成药中去寻找和试验药物功能主治、
剂型包装、用法用量等方面完全一致和基本一致的药物。向氏指出，临床试验中对照药选择不当情况主要有:
1、在具体操作时，有时难于找到和试验药物功能主治、包装剂型等各方面完全一致甚至基本一致的药物，退而求其次选择相对接近的对照药。例如一个验证治疗气血两虚证的药物试验，因难于找到合适的
对照药，只能勉强选用一个偏重于治疗气虚或血虚证的药物作对照。摒弃了祖国医学“辨证论治”这一基本主旨，“证”都不同了，这种对受试药物的证候评价难以反映出药物本身的效用。
有时选取具有相同或相近适应症的化学药物作对照。中西药治病救人，虽是殊途同归，但是两者理论体系、治病机理却迥然不同。众所周知，西药治病有其自身机理，并不具体对应某种疾病的某个“证”，若要牵强附会，把西药和中药同时摆在对“某种疾病的某种中医证候”的症状改善方面进行比较，这种对照疗效评价的方法显然不妥。
2、由于历史条件、管理欠完善、法制尚不健全等各种因素的原因，有些药典或部颁标准中收载的品种，缺乏严格的随机、盲法、对照、多中心的临床试验研究，其对疾病治疗作用的有效性及安全性尚待质疑，可能貌似有效，实则微效甚至无效，等同于安慰剂无异。设想在药物临床试验中，选择此类药物用来作为对照药，如果是优效性检验，在一定程度上还能说明药物的“绝对有效性”；如果是非劣性或等效性检验，那么受试药对疾病的治疗效果就难以评判。
安慰剂对照是指给予对照组的无效治疗，在物理特征比如外观、味道以及气味等方面与治疗都尽可能一致，因此安慰剂一方面可以达到蒙蔽试验参与人员的目的，另一方面就是可以控制安慰作用以及其他非特异治疗作用。由于两组的差别仅在于有无特异治疗作用，因此安慰对照试验的结果提供了对特异治疗作用大小的绝对评估。
一般说来，临床试验使用安慰剂，应至少满足以下3个条件之一:
(1)试验治疗的疾病属于自限性疾病，即该疾病患者在不治疗的情况下，大多数会自行痊愈，如普通感冒、急性病毒性肝炎等；
(2)该病证目前尚无特效治疗方法，需要探索新的治疗手段。如艾滋病、某些病毒性或自身免疫性疾病；
(3)某些慢性病自然病程反复波动、变化，如轻度高血压、糖尿病、哮喘、类风湿性关节炎、偏头痛、抑郁症，短期不治疗不至于明显影响疾病的预后。
采用安慰剂对照主要用于:
(1)无明显有效药物治疗的疾病，如脑梗死；
(2)容易受到心理因素影响的主观评价指标中，如头痛、失眠；
(3)在采用客观指标作为疗效评价的疾病中，通过与安慰剂比较，去除安慰剂效应，取得对于药物“真实”疗效，不是与某种药物比较得到的“相对疗效；
(4)可以对临床试验的质量进行评估。
中药新药临床试验对安慰剂重视不足。杜氏指出，山于日前选阳性药对照容易通过审评(即使两组无统计学差异也可以认为是有效的药物)和伦理学原因(选用安慰剂治疗可能会延误病情，不符合伦理原则)，申办者易于接受临床试验采用阳性药对照。此时对照药有时并不能说明试验药的有效性。
关氏等的一项研究显示，近半数的临床研究报告完全没有提及所使用的安慰剂与受试药的感官指标一致，其它报告除极少比例(2.59%)外，所提及的安慰剂数据也过分地简单，不足以说明如何能保证所使用的安慰剂不易被识别。
3 U+ f; s( X' g4 `
三、盲法问题
盲法(blinding)，又称为蒙蔽(masking)，是指蒙蔽试验参与人员，包括医生、患者以及资料收集和分析人员对于临床干预方案分配情况的了解，从而控制因素知道分配方案而可能对试验引入的偏倚。之所以应用盲法，是因为在临床试验中，病人对治疗的反应除治疗因素的作用外，病人心理状态也有很大影响。若病人知道自己接受了何种处理(被分配入试验组或对照组)，会产生各种心理影响，从而使受试者可能产生一些非特异性反应而影响试验结果。
另外，研究者或其他相关工作人员知晓受试者的分组情况，可能因他们的主观成见或不自觉偏性而影响对结果的判断，出现较大的估计误差。如研究者知道受试者接受的是试验组处理，可能有意或无意地比对照组更关心，并影响受试者的态度，从而产生偏倚。
盲法是临床试验中控制并减少偏倚、提高研究科学性的重要手段。在设计临床研究方案过程中，是否采取盲法、对何人采取盲法以及如何采取盲法、如何评估肖法的实施程度等问题，都是研究者必须考虑的。在对一个临床研究结果进行严格评价的过程中，盲法的实施情况同样是需要评估的一个重要方面。
近年来，育法的实施在临床试验中越来越受重视，但是由于各种原囚，盲法试验中仍存在一些不足。张氏指出师{在中药新药临床试验中，因为难以选到与试验药剂型、外观完全一样的对照药物，以致很多新药都采用双盲双模拟临床试验。但由于中药的特殊性及中药剂型的多样化，模拟的中药难以达到与试验药完全一致，特别是气味、口感、颜色，这样就使双盲的临床试验存在破自的可能。且双模拟的药物剂量偏大，受试者难以接受，影响到试验的依从性。
李氏指出在新药II期临床试验中应用随机对照窗法的试验设计，其对照组较多采用有确切治疗效果的标准对照药物。由于双言的实施，研究者不能同以往那样在明确试验分组的情况下更加关注试验组的治疗效果，但可能会产生试验组与标准对照组治疗效果相近或相同的期望，在操作过程中可能会拉近所有入选病人的疗效差距。
如果试验药物在剂型、给药途径、价格、不良反应等方面具有优势就可能通过新药审评。这样可能会夸大或减小试验药的疗效，产生种新的偏倚，使试验结果偏离真实。其实质为期望性偏倚，国内尚未有相关报道。以“临床试验II期”为主题词，“盲法”为全部字段检索中国生物医学文献数据库1992-2002年近10年公开发表的新药II期临床试验文献。经筛选获得相关文献共22篇，其中采用单纯标准对照试验14篇，占63.6%。在单纯标准对照试验中，组间疗效经统计学检验无差异的文献11篇，占78.6% 。
当然，不能说这种状况与该偏倚间有必然联系，但提示其可能为产生该偏倚提供了较多的机会和空间。由于伦理学及实际可行性的要求，标准对照仍将是较多采用的试验方案之一。$ m1 x" K! `$ ~
9 O' Q& o9 p+ i J# z5 Z
四、证候量化问题
症状量化分级目的是为有助于评价试验药物的效应。一般参照有关标准量表或根据专家经验，对试验药物的效应指标、特别是主要效应指标予以量化分级，而证侯属性指标(如舌苔、脉象)不再量化分级。如果有必要对症状变化进行综合评价，可根据主要效应指标和次要效应指标在疗效评价中的地位，给予不同的权重。量表多采用等级式设计，对某一问题分为不同等级作答。
然而，中医证候缺乏全国统一的标准和量化指标，即便是同一种疾病同一证型，不同作者提出的证候量化版本也难以统一。在2003年版的《中药新药临床研究指导原则》中也未得到很好的解决。中医证候量化难以取得一致的原因在于，各家所提出的证候量化指标或方案的敏感性和疾病病情严重程度的相关性缺乏深入的研究资料，因而难以说明孰优孰劣。
然而，最根本的原因在于对于中医辨证证型的确立、以及对于应当如何辨证的认识还比较混乱，教科书和科研制定的标准与临床实际情况脱节。缺乏公认的证候量化标准影响了证候疗效指标的参考价值。张氏指出临床医生在判断病情时，有一定仁观因素，直接影响到临床试验的准确性和可信度。如中医的感冒，用新修订的“指导原则”症状分级量化积分法判断，则是:恶寒不需加衣1-3分，恶寒需加衣2-6分，恶寒需增加厚衣或加盖被褥3-9分，这样的指标无法量化，很容易使研究者带有主观性，要作出准确判断就很困难。
又如头痛的量化积分为轻微头痛l-3分，头痛可忍2-6分，头痛难忍3-9分，这样的量化指标也很难掌握，医生的随意性很大，疗效判定缺乏可信度。吴氏指出不同的指标(症状与体征)在辨证中所起作用大小是不同的，如在表证诊断中，恶寒、发热、头痛、咽痛、脉浮的重要性就不同。其中恶寒、脉浮的重要性就比其余几个症状大，有道是“有一分恶寒就有一分表证”、“有一分脉浮就有一分表证”。如果见到恶寒或脉浮，这个病人所患为表证的可能就很大；而见到发热、头痛、咽痛则不然。因而，简单的给予主次症不同权重难以客观量化
证候，制定中医证候诊断标准必须考虑到各指标的重要性问题。
五、病证结合模式问题
目前中药新药临床试验都采用西医疾病和中医证候相结合(病证结合)的模式评价药品疗效，其方式得到了肯定。然而，在某些情况下，病症结合模式存在不足之处。
张氏指出一些特殊的中医病证如气虚证的中药治疗适用于很多疾病，但在临床试验中，由于经费和时间的关系，只能选择与一种或两种病结合，这样就减少了适应范围，没有完全发挥这类药的作用。此时一选用证候模式观察药物更适合中药的特点(异病同治)。
六、依从性问题
新药临床试验中观察一种药物能否发挥其应有的疗效，首先取决于该药物是否被正确地服用，不依从或依从性差是导致治疗无效的最常见的原因。
张氏把影响依从性的因素分为以下儿类:
1、受试者:受试者是引起不依从的最主要的因素。个体差异的不同、受教育程度的不同等均可对依从性产生不同程度的彤响。受试者对试验过程的不了解，对药物疗效的不信任，是导致不依从的重要因素。
2、研究者:研究者缺乏正确的科研作风，对试验的随意性，对试验
的重视不够以及厌烦情绪等是导致研究者不依从的主要原因。另外，如果研究者对待受试者态度恶劣或者冷漠，极易导致受试者不依从的发生。即使杰度好，却不能解答受试者提出的各种问题，或者解答问题不清楚，也会动摇受试者的依从性。
3、环境因素:受试者住所如果距研究中心很远，这很容易引起不依从的发生。再者，如果受试者周围人群(比如家人、朋友等)认为他所接受的药物或治疗不恰当，或者大众媒体不恰当的引导等，均对病人的依从性产生影响，所以必须考虑社会环境与受试者的依从行为之间的相互关系，同时，治疗环境也对依从性有影响。住院病人与门诊病人相比，前者依从性较好。
4、试验用药物:药物的效果小明显，不良反应较多是导致不依从的重要原因。另外，方案设计不合理，导致给药方法不方便，每日须多次、多量服药，也是引起不依从的重要原因。一般地，每日用药的次数愈多，疗程愈长，不依从的发生率也愈高。
5、治疗因素:疗程明显过长，往往引起不依从的发生。如果治疗要求受试者的生活习惯或嗜好有较大的改变，与其生活方式不协调或相矛盾，受试者往往因不能坚持而导致不依从的发生。
张氏等指出，在临床试验中，作为安全性检测的大便常规不具有临床意义，由于收集病人的大便标本困难，如果便秘者难度更大，在一定程度上影响了资料的完整和受试者的依从性。我们建议如果不是消化系统的药物，可以取消大便常规检查。在化学药的临床试验中，除可能引起消化道出血的药物进行大便潜血检查外，其他试验均不查大便常规。但中药的临床试验，连治疗感冒的药物也必需查大便常规，实际上增加了观察的难度，给受试者带来不便。
七、安全性问题
安全、有效、质量可控是评价新药的基本原则。新药临床安全性评价在新药研究中具有十分重要的地位。但新药安全性评价还存在诸如缺少完善的数学工具、不像疗效评价那样己有严格而公认的规则、在新药注册时，申报者难以提供按流行病学研究要求提供足够大的样本和统计学等问题。
安全性分析的对象是在试验中任何使用一次以上受试药品的全部受试者，他们均需要作为受试药品安全性分析的对象，列入安全性分析集。目前的研究报告经常将脱落病例排除在外，经常是简单说明患者出差，中途停止等，未进行跟踪随访和安全性的说明。
李氏将在中药新药技术审评过程中发现的安全性问题总结为:
1、安全性指标不充分如注射剂未观察对局部皮肤或静脉的刺激性；
临床前已经在动物发现的脏器毒性，在临床安全性指标中未加以重点观察等。
2未提供完整的安全性分析数据集某些临床研究总结报告缺乏明确的安全性评价数据集，或未对有服药记录的剔除脱落病例进行安全性评价，或疗程偏短、剂量偏低等。
3、缺乏对不良事件详细的说明如某临床研究报告中描述“用药过程中，试验组有2例服药后出现头晕、轻度恶心等不适反应，未中止服药”。但未说明该不良事件何时发生，何时消失，是否对症治疗等内容，也未说明其转归情况以及判断是否与试验药相关。如在对实验室异常检测指标的解释中末提供检测指标的汇常值范围，使审评人员难以进行评价。
4、对严重不良事件或其他重要不良事件分析不够如忽视对临床试验过程中死亡病例的解释，没有对试验药物与死亡病例之间是否具有关联性进行分析。
5、对不良事件的解释缺乏医学逻辑和专业深度，在某些临床研究报告中对不良事件与药物相关的结论过于简单，没有提供相应的依据，没有就药物与疾病发生发展的特点、合并用药的干扰以及其他背景资料进行深入的探讨。
6、对照药物的不良事件被忽略，某些临床研究报告中忽视了对照药物的不良事件，没有从整体角度对试验药物进行疗效与安全性的评价，缺乏以对照药物参照的风险/效益分析。
7、未总结各期临床的所有的安全性结论在临床研究报告中，缺少对临床试验期间所出现的所有不良事件合理的归纳分类和综合的分析。
综上所述，以上只是对临床设计中较常见问题进行了分析，临床研究中影响疗效评价的因素远远不止这些。本文旨在通过总结常见的临床研究问题，引起研究者的重视。在临床研究方案设计时，要特别注意证型确立的可靠依据。对照药的选择应根据干预疾病的具体情况决定(选择用安慰剂或阳性对照药)。选择阳性药对照药要充分考虑公认有效、可比性和盲法原则，安慰剂对照要符合伦理学要求。证候的规范化问题，包括证候的量化和辨证标准等问题，均是中医药临床研究的特色所在，但又是中医药疗效评价的薄弱环节，在这方面应当加大研究力度，使之建立公认的标准，使中医药的疗效评价经得起重复，并能得到普遍性的认可。
对于药物应用的安全性问题，在中药新药的临床研究中易被忽略，传统认为，中医药是无毒的，这种观念应当改变，通过近年来出现的多起药害事件警刁、我们，对于中药的不良反应观察应当加强，特别是注射剂的临床研究更应受到重视，在临床研究的开始，就应根据试验药物的临床前资料设计安全性指标，以达到有的放矢评价安个性的目的。
9 D6 s) l' D5 E0 G. q/ r
