2014-11-06 09:27:03| 分类： GMP通论及跨国
作者：巴西医药食品网 发布：2014-08-19 分类：医药和器械
http://www.medfoodbr.com/archives/545
2012年8月巴西ANVISA公布原料药稳定性性测试办法，RDC45/2012。 鉴于篇幅太长，主要说下温度和湿度这几个问题。
（巴西原料药注册见本站另一文章，中国注册全名单，见另一文章）
第22条. 长期稳定性试验的温度提交见如下:
I – 储存温度在30 ?C以下的，须在30 ?C ± 2 ?C 湿度 75% UR ± 5% UR下进行
II – 储存温度在30 ?C以下的 2 ?C a 8 ?C的, 须在温度5?C ± 3 ?C下进行
III -储存温度在 -15 ?C a -25 ?C的, 须在 -20 ?C ± 5 ?C进行
IV -储存温度在 -20 ?C以下的，需要case to case地对待.
第23条. 常温保存的原料药（30 ?C以下） 加速稳定性试验须在40 ?C ± 2 ?C / 75% UR ± 5% UR
2?C a 8?C保存的原料药，须在25 ?C ± 2 ?C / 60% UR ± 5% UR下进行加速试验
第24条：如果长期稳定性试验结果和加速稳定性试验的结果不一致，以长期试验结果为准。
3 ~) R. W7 E# J: n$ W1 l3 ^以下是全文：
RESOLU??O – RDC N? 45, DE 9 DE AGOSTO DE 2012
Disp?e sobre a realiza??o de estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigil?ncia Sanitária, no uso das atribui??es que lhe conferem os incisos III e IV, do art. 15 da Lei n.? 9.782, de 26 de janeiro de 1999, o inciso II, e §§ 1° e 3° do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n? 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, e suas atualiza??es, tendo em vista o disposto nos incisos III, do art. 2?, III e IV, do art. 7? da Lei n.? 9.782, de 1999, e o Programa de Melhoria do Processo
de Regulamenta??o da Agência, instituído por meio da Portaria n? 422, de 16 de abril de 2008, em reuni?o realizada em 27 de julho de! \& u5 @! d) Q: q
2012, adota a seguinte Resolu??o da Diretoria Colegiada e eu, Diretor- Presidente , determino a sua publica??o:
Art. 1? Fica aprovado o Regulamento Técnico que estabelece os requisitos mínimos para a realiza??o de estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos, nos termos desta Resolu??o.
CAP?TULO I0 q" R e# V7 a" ~3 B5 i
DISPOSI??ES INICIAIS 前言
Art. 1? Fica aprovado o Regulamento Técnico para realiza??o dos testes de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos com o objetivo de prever, determinar ou acompanhar sua data de reteste ou seu prazo de validade.
Se??o I
Abrangência 适用范围
Art. 2° Os estabelecimentos fabricantes de insumos farmacêuticos ativos devem cumprir as diretrizes estabelecidas na presente Resolu??o.
Se??o II# X7 N& J' D" D( K3 C
Defini??es 定义
Art. 3° Para os efeitos desta Resolu??o s?o adotadas as seguintes defini??es:
I-Data de reteste – Data estabelecida pelo fabricante do insumo, baseada em estudos de estabilidade, após a qual o material deve ser retestado para garantir que ainda está adequado para uso imediato, conforme testes indicativos de estabilidade definidos pelo
fabricante do insumo e mantidas as condi??es de armazenamento préestabelecidas.
II-Embalagem – Invólucro, recipiente ou qualquer forma de acondicionamento, removível ou n?o, destinado a cobrir, empacotar, envasar, proteger ou manter, especificamente ou n?o, insumos farmacêuticos ativos.
III-Embalagem primária – Acondicionamento que está em contato direto com o insumo farmacêutico ativo e que pode se constituir em recipiente, envoltório ou qualquer outra forma de prote??o, removível ou n?o, destinado a envasar ou manter, cobrir ou empacotar insumos farmacêuticos ativos.
IV-Estudo de estabilidade acelerado – Estudo projetado para acelerar possível degrada??o química e/ou mudan?as físicas de insumos farmacêuticos ativos em condi??es for?adas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa dura??o, podem ser usados para avaliar efeitos químicos e físicos prolongados em condi??es n?o aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposi??es a condi??es fora daquelas estabelecidas no rótulo do insumo farmacêutico ativo.
V-Estudo de estabilidade de longa dura??o – Estudo projetado para verifica??o das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um insumo farmacêutico ativo e, opcionalmente, após a data de reteste ou o prazo de validade esperada(o). Os resultados s?o usados para estabelecer ou confirmar a data de reteste ou o prazo de validade e recomendar as condi??es de armazenamento.
VI-Impureza – Qualquer componente n?o desejável, presente no intermediário ou no insumo farmacêutico ativo.
VII-Insumo Farmacêutico Ativo – IFA – Qualquer subst?ncia introduzida na formula??o de uma forma farmacêutica que, quando administrada a um paciente, atua como ingrediente ativo podendo exercer atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, tratamento ou preven??o de uma doen?a, podendo ainda afetar a estrutura e funcionamento do organismo humano.
VIII-Intermediário – Subst?ncia que sofre mudan?a molecular ou purifica??o, obtida durante as etapas de processamento antes de transformar-se em um insumo farmacêutico ativo.
IX-Lote – Uma quantidade específica de insumo farmacêutico ativo obtido por um processo ou série de processos, de modo que seja homogêneo, dentro dos limites especificados. No caso de produ??o contínua, um lote pode corresponder a uma fra??o definida da produ??o. O tamanho do lote pode ser definido também por uma quantidade fixa ou por quantidade produzida em um intervalo de tempo fixo.
X-Lote em escala piloto – Um lote de insumo farmacêutico ativo produzido por um processo equivalente àquele aplicado ao lote de produ??o industrial.
XI-Prazo de validade – Tempo durante o qual o insumo farmacêutico ativo poderá ser usado, caracterizado como período de vida útil e fundamentado nos estudos de estabilidade específicos, mantidas as condi??es de armazenamento e transporte estabelecidas.
XII-Produto de degrada??o/decomposi??o – Uma molécula resultante de uma mudan?a química ocorrida no intermediário ou insumo farmacêutico ativo devido à a??o do tempo e/ou à a??o de agentes externos, tais como luz, temperatura, pH, água, ou pela rea??o com um excipiente e/ou com a embalagem primária.
XIII-Rótulo – Identifica??o impressa, litografada, pintada, gravada a fogo, a press?o ou auto-adesiva, aplicada diretamente sobre recipientes, embalagens, invólucros ou qualquer protetor de embalagem externo ou interno, n?o podendo ser removida ou alterada durante o uso do IFA bem como durante o seu transporte ou armazenamento.
XIV-Teste de degrada??o for?ada – Testes realizados para avaliar a estabilidade intrínseca do insumo farmacêutico ativo como parte da estratégia de desenvolvimento e executados sob condi??es mais severas do que as utilizadas no estudo de estabilidade acelerada.
XV-Testes confirmatórios de estabilidade – testes realizados para definir as condi??es utilizadas na manipula??o, embalagem e rotulagem do insumo farmacêutico ativo.
XVI-Testes indicativos de estabilidade – Métodos analíticos quantitativos indicados para análise de amostras de estabilidade, validados, capazes de detectar, ao longo do tempo, mudan?as nas propriedades físicas, químicas ou microbiológicas de uma subst?ncia. Métodos específicos capazes de mensurar com exatid?o o teor do insumo farmacêutico ativo, produtos de degrada??o e outros componentes de interesse, sem interferência.
CAP?TULO II
DO REGULAMENTO T?CNICO 技术条款
Se??o I8 S( ?% q" I8 X- Q7 f
Considera??es Gerais
Art. 4° A data de reteste ou prazo de validade do insumo farmacêutico ativo deve ser determinada(o) por um estudo de estabilidade de longa dura??o de acordo com os par?metros definidos nesta Resolu??o.
Art. 5° A data de reteste ou o prazo de validade deve constar no rótulo.
Art. 6° Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do processo de fabrica??o, tanto em escala piloto quanto industrial.
Art. 7° ? possível estabelecer data de reteste ou prazo de validade provisório de no máximo 24 (vinte e quatro) meses com resultados mínimos de seis meses de estudo acelerado ou doze meses de estudo de longa dura??o.
Art. 8° A estabilidade de um insumo farmacêutico ativo deve ser determinada antes de sua comercializa??o e repetida após quaisquer mudan?as significativas nos processos de produ??o.
Parágrafo único. Configuram mudan?as significativas aquelas relacionadas à altera??o na data de reteste ou prazo de validade, nos cuidados de conserva??o, na rota de síntese, no local e no processo de produ??o de um insumo farmacêutico ativo.
Art. 9° Deve ser estabelecido prazo de validade para insumos farmacêuticos ativos instáveis e certos antibióticos.
Art. 10.Os métodos analíticos utilizados no estudo de estabilidade devem estar validados e ser indicativos de estabilidade.
Art. 11.Os estudos de estabilidade para insumos farmacêuticos ativos importados podem ser realizados no exterior de acordo com os par?metros definidos nesta Resolu??o.
Se??o II3 J, b7 p2 W6 g3 s2 ?
Sele??o de Lotes 批号选择
Art. 12. A data de reteste ou o prazo de validade do insumo farmacêutico podem ser baseados no estudo de estabilidade dos lotes em escala piloto.
Parágrafo único. A qualidade dos lotes utilizados no estudo de estabilidade deve ser equivalente ao lote industrial.
Art. 13. Os estudos de estabilidade acelerado e de longa dura??o devem ser conduzidos com, no mínimo, três lotes de insumos3 o. V6 x) _- i4 m1 s- I7 Z
farmacêuticos ativos.
Se??o III
Embalagem e Rotulagem 包装和标签
Art. 14.As amostras destinadas ao estudo de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos devem ser acondicionadas em recipientes com a mesma composi??o química e características físicas da embalagem de comercializa??o.
Art. 15.Os materiais de rotulagem e embalagem secundária n?o devem interferir na qualidade do insumo farmacêutico ativo e devem assegurar prote??o adequada contra influências externas e eventuais contamina??es.
Art. 16.As recomenda??es de armazenamento devem constar nos rótulos depois de avaliada a estabilidade do insumo farmacêutico ativo nas condi??es preconizadas nesta Resolu??o.
§ 1? Devem ser incluídas quando necessário, informa??es adicionais como: proteger da luz, manter em lugar seco e outras.
§ 2? Devem ser evitados termos como “condi??o ambiente” ou “temperatura ambiente”.
§ 3? Devem ser fornecidos os intervalos de temperatura, particularmente para o insumo farmacêutico ativo que n?o pode ser congelado, quando aplicável.
Art. 17.Deve constar nos rótulos a a??o a ser adotada em caso de congelamento para insumos farmacêuticos ativos que ser?o armazenados sob refrigera??o (2 – 8?C).
Se??o IV; k5 `3 j3 @ `7 T- O. s% O( Q
Especifica??es 指标
Art. 18.O protocolo do estudo de estabilidade deve contemplar avalia??es físicas, químicas, físico-químicas, biológicas e microbiológicas, quando for o caso.
Parágrafo único. Deve ser avaliada, também, a presen?a ou forma??o qualitativa e quantitativa de subprodutos e/ou produtos de degrada??o, utilizando-se metodologia adequada e validada.
Se??o V
Frequência dos testes 试验频率
Art. 19.Os testes referentes ao estudo de estabilidade acelerado devem ser realizados em 0 (zero), 3 (três) e 6 (seis) meses para doseamento do IFA, quantifica??o de produtos de degrada??o e, quando aplicável, a identifica??o de produtos de degrada??o.
Parágrafo único. Os demais testes podem ser realizados somente ao final dos 6 (seis) meses, tomando como referência o momento 0 (zero).
Art. 20.Os testes referentes ao estudo de longa dura??o devem ser realizados em 0 (zero), 3 (três) e 6 (seis), 9 (nove), 12 (doze), 18 (dezoito) e 24 (vinte e quatro) meses para doseamento do insumo farmacêutico ativo, quantifica??o de produtos de degrada??o e, quando aplicável, a identifica??o de produtos de degrada??o.
§ 1? Deve ser apresentado estudo realizado ao final da data de reteste ou prazo de validade requerido tomando como referência o momento zero para os demais testes.
§ 2? Para estudos de longa dura??o as amostras devem ser analisadas no mínimo nos períodos estipulados no caput deste artigo e anualmente após o segundo ano até a data de reteste ou prazo de validade pretendido devendo ser realizados todos os testes específicos para avalia??o da estabilidade descritos no protocolo aprovado.
Art. 21.Deve ser definido o momento zero no protocolo do estudo de estabilidade.
Se??o VI0 z# p7 Q3 o3 \ `0 E, ^
Condi??es de Armazenamento 储存条件
Art. 22. As condi??es climáticas para a realiza??o dos estudos de estabilidade de longa dura??o s?o:
I – Para insumos farmacêuticos ativos com condi??o de armazenamento de até 30 ?C, os estudos devem ser realizados a 30 ?C ± 2 ?C / 75% UR ± 5% UR
II – Para insumos farmacêuticos ativos com condi??o de armazenamento de 2 ?C a 8 ?C, os estudos devem ser realizados a 5?C ± 3 ?C.
III – Para insumos farmacêuticos ativos com condi??o de armazenamento de -15 ?C a -25 ?C, os estudos de longa dura??o devem ser realizados a -20 ?C ± 5 ?C.
IV – Insumos farmacêuticos ativos com condi??o de armazenamento abaixo de -20 ?C dever?o ser tratados caso a caso.
Art. 23.As condi??es climáticas para a realiza??o dos estudos de estabilidade acelerada s?o de 40 ?C ± 2 ?C / 75% UR ± 5% UR para insumos farmacêuticos ativos com condi??o de armazenamento de até 30 ?C.
Parágrafo único. Os estudos de estabilidade acelerada devem ser realizados a 25 ?C ± 2 ?C / 60% UR ± 5% UR para insumos farmacêuticos ativos com condi??o de armazenamento de 2?C a 8?C.
Art. 24.Se ocorrerem mudan?as significativas nos resultados obtidos nas condi??es do estudo acelerado, o período de reteste ou o prazo de validade dever?o ser baseados nos estudos de longa dura??o.
Art. 25.No caso de o insumo farmacêutico ativo com condi??o de armazenamento de 2?C a 8?C apresentar resultados fora de especifica??o nos primeiros 3 (três) meses do estudo acelerado, devese avaliar o efeito de varia??es, em curtos períodos, fora da condi??o de armazenamento recomendada, como por exemplo, durante a expedi??o ou a manipula??o.
§ 1? A avalia??o a que ser refere o caput deste artigo pode ser baseada, se apropriado, em testes adicionais realizados em umúnico lote do insumo farmacêutico ativo por um período menor que 3 (três) meses, realizando testes mais frequentemente que o usual.
§ 2? ? desnecessário continuar o estudo até 6 (seis) meses.
Art. 26.A data de validade ou data de reteste será baseada somente nos testes de longa dura??o para insumos farmacêuticos ativos com condi??o de armazenamento de -15 ?C a -25 ?C.
Parágrafo único. Testes devem ser conduzidos no mínimo em um lote a uma temperatura mais elevada (ex. 5 ?C ± 3 ?C ou 25 ?C ± 2 ?C), por um período apropriado de tempo, para se determinar o efeito de pequenos intervalos de permanência do material fora das condi??es de armazenamento descritas no rótulo, como ocorre, por exemplo, durante manipula??es ou transporte.
Art. 27.A temperatura e umidade reais de armazenamento devem ser monitoradas durante o estudo de estabilidade.
§ 1? Pequenas varia??es devido à abertura de portas s?o consideradas inevitáveis.
§ 2? O efeito de varia??es devido à falha no equipamento deve ser acompanhado pela pessoa responsável, registrado e avaliado seu impacto no estudo de estabilidade.
Art. 28.O procedimento a ser adotado em caso de congelamento deve ser fornecido pelo fabricante, se tal congelamento for crítico para o insumo farmacêutico ativo armazenado sob refrigera??o (2 °C – 8 ?C).
Art. 29.O estudo de estabilidade pode ser realizado considerando somente o par?metro temperatura para o insumo farmacêutico ativo acondicionado em embalagem comprovadamente impermeável a umidade.
Se??o VII
Estudos de Acompanhamento 后续研究
Art. 30.Os estudos de acompanhamento dever?o ser realizados nas mesmas condi??es climáticas do estudo de longa dura??o preconizadas nesta Resolu??o.
Art. 31. Deve ser implantado um programa documentado para monitorar as características da estabilidade dos insumos farmacêuticos ativos.
Parágrafo único. Os resultados devem ser utilizados para confirmar as condi??es de armazenamento, datas de reteste ou prazos de validade propostos.
Art. 32.O estudo de acompanhamento somente poderá ser realizado se o insumo farmacêutico ativo n?o sofrer nenhuma altera??o significativa após a conclus?o do estudo de estabilidade de longa dura??o.
Parágrafo único. No caso de ocorrer altera??o significativa no insumo farmacêutico ativo deverá ser realizado novo estudo de estabilidade conforme preconizado nesta Resolu??o.
Art. 33.Os primeiros três lotes comerciais de produ??o devem ser colocados no programa de monitoramento da estabilidade para confirmar a data de reteste ou o prazo de validade.
Parágrafo único. Quando os dados de estudos prévios mostram que o insumo farmacêutico ativo é estável por pelo menos 2 (dois) anos, menos de 3 (três) lotes podem ser usados.
Art. 34.No mínimo um lote por ano de insumo farmacêutico produzido deve ser adicionado ao estudo de acompanhamento da estabilidade e testado para confirmar a estabilidade, exceto se nenhum lote tiver sido produzido naquele ano.
Art. 35.O estudo de acompanhamento deve incluir todos os testes do protocolo de estudo de estabilidade.
Se??o VIII
Testes de Degrada??o For?ada 破坏性试验/强制降解试验
Art. 36.Os testes de degrada??o for?ada nos insumos farmacêuticos ativos ajudam a identificar seus prováveis produtos de degrada??o e o procedimento analítico a ser adotado no estudo de estabilidade, sendo que a natureza dos testes depende do tipo de molécula a ser estudada.
Parágrafo único. Devem ser estabelecidos no protocolo do estudo quais testes s?o pertinentes ao disposto no caput.
Art. 37.Os testes podem ser conduzidos apenas em um lote do insumo farmacêutico ativo e devem ser incluídos os efeitos da temperatura, da umidade, da oxida??o, da luz e a susceptibilidade à hidrólise em ampla faixa de valores de pH.
Parágrafo único: A ausência de realiza??o de algum dos testes citados deve ser tecnicamente justificada.
Art. 38.A análise dos produtos de degrada??o gerados nos testes de degrada??o pode ser utilizada para o estabelecimento da rota de degrada??o e o desenvolvimento de valida??o dos métodos analíticos.
Parágrafo único. Pode n?o ser necessário avaliar especificamente alguns produtos de degrada??o, desde que demonstrado que esses n?o sejam formados sob as condi??es de estabilidade acelerada e de longa dura??o.
Art. 39.Impurezas de síntese que n?o s?o produtos de degrada??o n?o necessitam ser descritas no estudo de estabilidade, mas deve ser assegurado que elas n?o causem interferência na identifica??o dos produtos de degrada??o.
Se??o IX
Estudos de Fotoestabilidade 光敏感性试验
Art. 40.Deve ser realizado o estudo de fotoestabilidade com o objetivo de demonstrar que uma exposi??o à luz n?o resulta em altera??es significantes no insumo farmacêutico ativo.
§ 1? Os testes de fotoestabilidade podem ser realizados com um lote do insumo farmacêutico ativo.
§ 2? A n?o apresenta??o de estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada de justificativa técnica com evidência científica de que o insumo farmacêutico ativo n?o sofre degrada??o em presen?a de luz.
Art. 41.O teste de fotoestabilidade deve ser constituído de duas partes: degrada??o for?ada e teste confirmatório.
Art. 42.Nos estudos de degrada??o for?ada as amostras devem ser acondicionadas em recipientes quimicamente inertes e transparentes.
Art. 43.Nos estudos de degrada??o for?ada, uma variedade de condi??es de exposi??o pode ser usada, dependendo da fotossensibilidade da subst?ncia e da intensidade da fonte usada.
Art. 44.Para fins de desenvolvimento e valida??o é apropriado limitar a exposi??o do insumo farmacêutico ativo e finalizar os estudos antes de decomposi??o excessiva.
§ 1? Os estudos podem ser finalizados após um nível apropriado de exposi??o para materiais fotoestáveis.
§ 2? Os níveis de exposi??o usados pela empresa devem ser justificados.
Art. 45.Podem ser observados, sob condi??es for?adas, produtos de decomposi??o, que s?o improváveis de ser formados sob as condi??es usadas nos testes confirmatórios.
Parágrafo único. N?o há necessidade de avalia??o dos produtos de degrada??o no caso de se verificar que eles n?o s?o formados nos estudos confirmatórios.
Art. 46.Se o insumo farmacêutico ativo é testado durante a fase de desenvolvimento, as características de fotoestabilidade devem ser confirmadas em um lote representativo de produ??o.
Parágrafo único. Se os resultados do estudo confirmatório n?o forem conclusivos, os testes devem ser repetidos com até 2 (dois) lotes adicionais representativos de produ??o.
Subse??o I
Fontes de Luz 光源
Art. 47.A fonte de luz deve vir acompanhada da especifica??o espectral do fabricante e estar de acordo com o protocolo definido pela empresa.
Art. 48.Deve ser mantido um controle apropriado da temperatura para minimizar sua influência nos resultados dos testes ou pode ser utilizada uma amostra-controle na ausência de luz, nas mesmas condi??es ambiente.
Art. 49.Pode ser utilizada uma fonte de luz similar ao padr?o de emiss?o D65/ID65, como uma l?mpada fluorescente artificial combinando emiss?o visível e UV.
§ 1? O padr?o internacional reconhecido para luz do dia, conforme definido na ISO 10977(1993), é D65.
§ 2? O equivalente ao padr?o de luz indireta de interiores é ID65.
§ 3? Deve ser utilizado filtro(s) para eliminar radia??es para fonte de luz emitindo radia??o significativa abaixo de 320nm.
Art. 50.A amostra pode ainda ser exposta à combina??o da l?mpada branca fluorescente fria, similar à ISO 10977(1993) e da L?mpada fluorescente UV com espectro distribuído entre 320nm e 400nm, e emiss?o máxima de energia entre 350nm e 370nm.
Parágrafo único. Uma propor??o significativa da luz ultravioleta deve estar entre as bandas de 320 e 360 nm e entre 360 e 400 nm.
Art. 51.Podem ser utilizadas na realiza??o dos testes outras condi??es, desde que justificadas.
Subse??o II' p0 k- Z( k. i9 F7 v2 M
Procedimento 步骤
Art. 52.As amostras devem ser expostas a no mínimo 1,2 milh?es de lux horas, integrados a uma energia de ultra-violeta próxima de no mínimo 200 watt horas/m2 para estudos de confirma??o.
Art. 53.As amostras podem ser expostas lado a lado utilizando o sistema químico actinométrico validado, assegurando que a exposi??o foi garantida; ou a uma dura??o de tempo apropriada quando as condi??es s?o monitoradas por radi?metros ou luxímetros calibrados.
Art. 54.No caso de amostras protegidas serem utilizadas como controles para avalia??o das altera??es provocadas pela temperatura induzida no processo, estas devem ser colocadas junto com as amostras em teste.
Subse??o III
Apresenta??o das Amostras 样品提交
Art. 55.Devem ser tomados cuidados para garantir que sejam preservadas as características físicas das amostras sob teste, tais como resfriamento e/ou posicionamento das amostras em recipientes lacrados, propiciando minimizar altera??es de estado físico como sublima??o, evapora??o ou fus?o.
§ 1? As a??es tratadas no caput s?o tomadas a fim de estabelecer o mínimo de interferência com a irradia??o das amostras sob teste.
§ 2? Devem sempre ser consideradas possíveis intera??es entre as amostras e materiais utilizados em sua prote??o ou componentes dos recipientes.
Art. 56.Amostras sólidas devem ser alocadas em recipientes apropriados de vidro ou plástico e cobertos, se necessário, com material transparente.
Parágrafo único. As amostras sólidas tratadas no caput devem ser espalhadas de forma a n?o ultrapassar uma espessura de 3 mm.
Art. 57.Amostras líquidas devem ser expostas em recipientes quimicamente inertes e transparentes.
Subse??o IV: J* V4 R) `' x) L! [/ p7 B
Análise das Amostras 样品分析
Art. 58. Ao final do período de exposi??o no estudo confirmatório, as amostras devem ser examinadas para qualquer altera??o das propriedades físicas, para teor e para produtos de degrada??o, por métodos indicativos de estabilidade validados.
Art. 59.As considera??es de amostragem devem garantir representatividade e homogeneidade da amostra.
Parágrafo único. A análise da amostra exposta deve ser executada concomitantemente com as amostras-controle se estas forem usadas no teste.
Art. 60.Os estudos de degrada??o for?ada devem ser projetados para fornecer informa??o apropriada ao desenvolvimento e valida??o dos métodos do teste para os estudos confirmatórios.
Parágrafo único. Os métodos tratados no caput devem ser capazes de separar e de detectar os produtos de decomposi??o que aparecem durante os estudos confirmatórios.
Art. 61.Os estudos confirmatórios devem identificar as precau??es necessárias durante a fabrica??o ou formula??o do medicamento e a necessidade de utiliza??o de embalagem resistente a luz.
Se??o X
Relatório 报告
Art. 62. O relatório de estudo de estabilidade, deve apresentar no mínimo as seguintes informa??es ou a justificativa técnica de sua ausência:
I-identifica??o do insumo farmacêutico ativo por DCB (Denomina??o Comum Brasileira), DCI (Denomina??o Comum Internacional) ou CAS (Chemical Abstract Service);
II-número do (s) lote (s);
II-tamanho do (s) lote (s);
IV-especifica??o do material de acondicionamento;
V-data de fabrica??o do (s) lote (s);
VI-data de início do estudo (dia/mês/ano);
VII-número de amostras testadas por lote;
VIII-número de amostras analisadas por período;
IX-condi??es de armazenamento;
X-freqüência dos testes e especifica??es;
XI-resultados dos seguintes testes:
a) aspecto;
b)teor e método analítico correspondente;
c)quantifica??o de produtos de degrada??o e método analítico correspondente;
d)limites microbianos, quando for o caso
e)caracteriza??o física
f)estabilidade física; e
f)demais testes realizados.
XII-conclus?o.
Se??o XI
Avalia??o dos resultados 结果评估
Art. 63.O propósito do estudo de estabilidade é determinar um período de reteste ou prazo de validade aplicáveis a todos os lotes de insumo farmacêutico ativo que ser?o produzidos sob as mesmas circunst?ncias.
Art. 64.A data de reteste e o prazo de validade s?o baseados na avalia??o das informa??es resultantes do estudo de estabilidade, incluindo os resultados dos testes físicos, químicos, biológicos e microbiológicos
de, no mínimo, três lotes.
Art. 65.O grau de varia??o de resultados entre os lotes afeta a confian?a dos resultados e a garantia de que um lote futuro estará inteiramente dentro das especifica??es dentro da data de reteste ou do prazo de validade atribuídos.
Art. 66.A n?o utiliza??o de método estatístico para avalia??o dos resultados deve ser justificada.
Art. 67.Qualquer avalia??o deve cobrir n?o somente os testes efetuados, mas também os níveis dos produtos de degrada??o e outros atributos apropriados.
CAP?TULO III
DISPOSI??ES FINAIS 后序
Art. 68.O descumprimento das disposi??es contidas na presente Resolu??o configura infra??o de natureza sanitária, nos termos da Lei n? 6437, de 20 de agosto de 1977, sujeitando o infrator às penalidades nela previstas, sem prejuízo das responsabilidades civil, r6 ?1 c+ Y8 M) j$ N7 `
administrativa e penal cabíveis.
Art. 69.Esta Resolu??o entra em vigor na data de sua publica??o.
2 B5 a6 Q' d: T, W3 k| 欢迎光临 药群论坛 (http://yaoqun.net/) | Powered by Discuz! X3.2 |