天普大学医学院的研究团队发现了一个颇有前景的治疗终末期心衰的药物靶点，该研究发表在《Circulation》杂志9月刊上。与此同时该发现也给我们提出了一个很有趣的问题“为什么有些药物能改善终末期心衰的症状但无法延长患者生存期或减少住院率？”
“这是一个改善心功能的新机制，但此前该机制一直没有得到重视”，天普大学的药理学助理教授Douglas G. Tilley博士如此评价这一发现。
天普大学医学院院长Arthur M. Feldman博士主持了该项旨在评估心衰患者体内过度表达的精氨酸加压素（AVP）作用的研究。此前一直认为患者AVP水平越高，死亡风险越大；但其原因一直未知。
迄今为止，AVP被认为主要起两个作用：一是通过与加压素1-A受体结合收缩动脉来提高血压，二是通过与加压素2型受体结合来增加肾脏对水分的重吸收，减少尿量。但尚未发现AVP对心脏直接作用的机制。“所以普遍认为心脏的加压素受体并不十分重要” Feldman说。
研究人员利用无脉管系统的离体心脏来进行AVP的研究，这也就排除了AVP的血管收缩功能对心功能可能的影响，Feldman介绍道，研究结果显示加压素1A型受体对心功能的影响是独立于它的血管收缩作用的。实际上，它可能阻止了心脏某种重要的信号通路。
Feldman还解释说，AVP会干扰体内对心衰的代偿作用。当心肌细胞收缩性减弱，体内开始释放儿茶酚胺，以增强心肌收缩力。而该研究显示AVP可破坏儿茶酚胺受体从而阻断儿茶酚胺的强心作用。如果能阻滞加压素1型受体或者阻断其下游信号传导，就能够让儿茶酚胺信号传导正常化，“所以心脏加压素受体或者其下游信号通路可能成为一种新的心衰治疗靶点”。
对于存在严重水钠潴留的终末期心衰患者来说，这一发现具有非常重要的意义。为了阻止肾脏危及生命的过度水钠潴留，这些患者常会采用托伐普坦来拮抗肾脏的加压素2型受体，减轻水钠潴留。但加压素2型受体会升高全身循环系统AVP水平，包括心脏部位。升高的AVP水平就会影响心脏的儿茶酚胺信号传导。
“我们担心如果在急性心衰患者中应用加压素2型受体拮抗剂，会升高心脏中本来就偏高的AVP水平，抑制代偿性强心作用从而影响急性心衰患者的生存率”，Tilley说。“我们认为这一发现解释了为什么加压素2型受体拮抗剂无法提高患者生存率”，Feldman说，“这也提示面对这种情况我们需要做的是联用加压素1型和2型受体拮抗剂；虽然我们目前还停留在动物实验，没有人体试验数据支持，但这应该是未来的研究方向。”
这也解释了Feldman教授另一项针对加压素2型受体拮抗剂（利伐普坦）的研究结果。该研究的部分结果发表于《Clinical Pharmacology & Therapeutics》杂志4月刊。该研究将约400名患者随机分为利伐普坦组或对照组，给药60天。结果显示利伐普坦虽然显著降低了受试者的水钠潴留，但未能改善受试者的生存率、认知功能以及住院天数。而且，在给药的前10天，利伐普坦组中死亡人数达到15人，高于对照组中的4人。虽然差异不存在显著性，但FDA专家委员会还是一致投票反对其通过审批。
托伐普坦虽然改善了症状但依然未能改善生存率或者住院时间这一结果与我们的预期不同，于是我们尝试分析原因，认为这也许与心脏加压素受体相关。
编译自：Temple University researchers identify a new target for treating heart failure. eurekalert. 9-Sep-2014.
(by 浮米网)
iamiwjy 发表于 2014-9-15 01:08 PM
天普大学是什么地方
huaidanniuniu 发表于 2014-9-15 01:48 PM
天普大学（Temple University）位于美国东岸宾夕法尼亚州的费城。天普大学是一所综合性的大学，学生人数 ...
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