冻干制剂常见概念科普 - 药群论坛

冻干过程的几个关键概念
共晶温度
几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的溶液浓度发生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区，也称为完全固化温度，它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温度。共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20℃。
共溶温度
固态混合溶液在升温融化过程中，当达到某一温度时，固体中开始出现液态此温度称为溶液的共溶点，或称开始溶化温度。它是产品升温过程中从固态开始出现液态的最低温度。在一次干燥中物料冻结层温度一定要低于共溶点。
共晶点的测定有电阻测定法、热差分析测定、低温显微镜直接观察、数字公式计算测定。溶液冻结过程中，由于离子的漂移率随温度的下降而逐步降低，电阻增大，只要有液体存在，电流就可流动，一旦全部冻结，带电离子不能移动，电阻会忽然增大，根据这个原理，测出溶液的共晶点。
塌陷温度
冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。此结构与温度有关。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度。
玻璃化转变温度：
当温度降低时，液态转变为固态，有两种不同状态-晶态和非晶态。在非晶态固体材料中，原子、离子或分子的排列是无规则的。因为人们已习惯将融化物质在冷却过程中不发生结晶的无机物质称为玻璃，所以后来逐见地将其他非晶态均称为玻璃态。由于在药品冻干中要求更加严格，希望药品在冻干过程中处于玻璃化温度以下。但这里玻璃化转变温度不是指完全的玻璃化，因为完全的玻璃化是指整个样品都形成了玻璃态，实现完全玻璃化要求极高的降温速率，几乎是不可能的。冻干过程的玻璃化温度指最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度。因为在冻结过程中随着冰晶的析出，剩余溶液的浓度逐渐增加，当达到一定浓度时，剩余的水分不再结晶，此时的溶液达到最大冻结浓缩状态，对应的温度称为最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度
冻干的三个关键要素
1处方
确定处方是最关键的步骤。
溶液的组成关系到冷冻、升华等步骤的实施。
处方包括：
活性成分；赋形剂；工艺用水。
2重要的热力学性能

冻干工艺曲线)
过冷的程度；结晶的程度；崩解温度或共晶温度；亚稳状态间隙物
质的相变化；溶液的结晶热；间隙物质的熔化温度。
3好的冻干机
满足GMP要求；性能卓越；能量随意调节；重演性强。

冻干制品不合格现象
1. 产品抽空时有喷发现象：这是由于产品还没有冻实时就抽真空的缘故，预冻温度还没有低于共晶点温度，或者已低于共晶点温度，但时间还不够，产品的冻结还未完成。解决方法是降低预冻温度和延长预冻时间。
2．产品有干缩和鼓泡现象：这是由于在升华干燥过程中出现了局部熔化，由液体蒸发为汽体，造成体积缩小，或者干燥产品溶入液体之中，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡现象，原因是加热太高或局部真空不良使产品温度超过了共晶点或崩解点温度。解决方法是降低加热温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品温度，使它低于共晶点或崩解点温度5℃。
3. 无固定形状：这是由于产品中的干物质太少，产品浓度太低，没有形成骨架，甚至已干燥的产品被升华汽流带到容器的外边。解决方法是增加产品浓度或添加赋形剂。
4．产品未干完：产品中还有冻结冰存在时就结束冻干，出箱后冻结部分熔化成液体，少量的液体被干燥产品吸走，形成一个“空缺”，液体量大时，干燥产品全部溶解到液体之中，成为浓缩的液体。这种产品出箱时若触摸容器的底部，有冰凉的感觉，即使看起来产品良好，但残水含量也不会合格。解决方法是增加热量供应，提高板层温度或采用真空调节，也可能是干燥时间不够，需要延长升华干燥或解吸干燥的时间。
5．产品颜色不均匀：产品有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起的，解决方法是提高冷冻速率，不在0℃左右的温度停留，使产品冻结成较小的晶体。有时产品中能看到一圈颜色较深的分层线，这往往是升华中短时间真空不良造成的，短暂停电会产生这种。
6．产品上层好，下层不好：升华阶段尚未结束，提前进入解吸阶段，这等于提前升高板层温度，结果下层产品受热过多而熔化，解决方法是延长升华阶段的时间；有些产品由于装载厚度太大，或干燥产品的阻力太大，当产品干燥到下层时，升华阻力增加，局部真空变坏也会引起下层产品的熔化。解决方法是降低板层温度和提高冻干箱的真空度。
7．产品上层不好，下层好：冷冻时产品表面形成不透气的玻璃样结构，但未做回热处理，升华开始不久产品升温，部分产品发生熔化收缩，产品的收缩使表层破裂，因此下层的升华能正常进行。解决方法是预冻时做回热处理
8．产品水分不合格：解吸阶段的时间不够，或者解吸干燥时没有采用真空调节，或用了真空调节，但产品到达最高许可温度后未恢复高真空。解决方法是延长解吸干燥的时间，使用真空调节并在产品到达最高许可温度后恢复高真空。
9. 产品溶解性差：产品干燥过程中有蒸发现象发生，产品发生局部浓缩，例如产品内部有夹心的硬块，它是在升华中发生熔化，产生蒸发干燥，产品浓缩造成的。解决方法是适当降低板层温度，提高冻干箱的真空度，或延长升华干燥的时间。
10．产品失真空：真空压塞时，瓶内真空良好，但贮存后不久即失真空，可能是瓶塞不配套或铝帽压得太松，漏气而失真空，解决方法是更换瓶塞或调整压铝帽的松紧度；也可能是产品含水量太高，由水蒸汽压力引起的失真空，解决方法是延长解吸阶段的时间。另外还有一个与冻干曲线无关而影响产品的质量问题，由于冻干箱内渗漏硅油或液压油。

真空冷冻干燥是先将湿料冻结到共晶点温度以下,使水分变成固态的冰,然后在较高的真空度下,使冰直接升华为水蒸气,再用真空系统中的水汽凝结器将水蒸气冷凝,从而获得干燥制品的技术。干燥过程是水的物态变化和移动的过程。这种变化和移动发生在低温低压下。因此，真空冷冻干燥的基本原理就是低温低压下传质传热的机理。冷冻干燥的一般过程冷冻干燥过程一般分三步进行，即预冻结、升华干燥（或称第一阶段干燥）、解析干燥（或称第二阶段干燥）。一、预冻结预冻就是将溶液中的自由水固化，赋予干后产品与干燥前相同的形态，防止抽空干燥时起泡、浓缩和溶质移动等不可逆变化发生，尽量减少由温度引起的物质可溶性减少和生命特性的变化。1、预冻的方法溶液的预冻方法有两种：冻干箱内预冻法和箱外预冻法。箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进行冷冻，大量的小瓶和安瓶进行冻干时为了进箱和出箱方便，一般把小瓶分放在若干金属盘内，再装进箱子，为了改善热传递。有些金属盘制成可抽活底式，进箱时把底抽走，让小瓶直接与冻干箱的金属板接触；对于不可抽底的盘子，要求盘底平整，以获得产品的均一性。采用旋冻法的大血浆瓶要事先冻好后加上导热用的金属架后再进箱进行冷冻。箱外预冻法有二种方法。有些小型冻干机没有进行预冻产品的装置，只能利用低温冰箱或酒精加干冰来进行预冻。另一种是专用的旋冻器，它可把大瓶的产品边旋转边冷冻成壳状结构，然后再进入冻干箱内。升华干燥（第一阶段干燥）升华干燥也称为第一阶段干燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥。干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成尔后升华水蒸汽的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。在生物制品干燥中，升华界面约为每小时1mm的速度向下推进。当全部冰晶除去时，第一阶段干燥就完成了，此时约除去全部水分的90%左右。产品在升华干燥时要吸收热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收670卡左右的热量。因此升华阶段必须对产品进行加热。当冻干箱内的真空度降至10Pa（可根据制品要求而定）以下，就可以开始给制品加热，为产品升华提供能量，且冻干箱内的真空度应控制在10-30Pa之间最有利于热量的传递，利于升华的进行。第一阶段升华干燥是冷冻干燥的关键阶段，大部分的水在这一阶段被升华。若控制不好，会直接影响产品的外观质量和冻干时间。若搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，则产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，则产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的外观质量。赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。由于各个产品的性质不相同、配方各不同、离子浓度各不相同，对赋形剂选择和用量要求各不一样，若控制不好，冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为结构疏松、易于溶解的网状结构，影响药品的外观质量。但由于产品升华时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的进行，冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难，利用温度计来测量均会有一定的误差。可以利用气压测量法来确定升华时产品的温度，把冻干箱和冷凝器之间的阀门迅速地关闭1－2秒的时间（切不可太长）。然后又迅速打开，在关闭的瞬间观察冻干箱内的压强升高情况，计下压强升高到某一点的最高数值。从冰的不同温度的饱和蒸汽压曲线或表上可以查出相应数值，这个温度值就是升华时产品的温度。产品的温度也能通过对升华产品的电阻的测量来推断。如果测得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值，则说明产品的温度低于共熔点的温度；如果测得的电阻接近共熔点时的电阻数值，则说明产品温度已接近或达到共熔点的温度。第一阶段干燥结束可以通过以下现象判断：干燥层和冻结层的交界面到达瓶底并消失。产品温度上升到接近产品共溶点的温度。冻干箱的压力和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变当关闭干燥室与冷凝器之间的阀门时，压强上升速率与渗漏相压器近（需要预先检查渗漏的速率）。当在多歧管上干燥时，容器表面上的冰或水珠消失，其温度达到环境温度。通常在此基础上还要延长30分钟到1小时的时间再转到第二步干燥，以保证没有残留的冰。