| 类别 | 存在的典型问题及实例 |
备案表 | 1.第6项【药品通用名称】填写错误。如：某药品通用名称应为“复方**涂剂（复方**）”，但备案表中误写为“复方**涂剂”。 |
2.第12项【规格】与药品注册批件不一致。如：某药品规格应为“0.5g（以*计）”，但备案表中误写为“0.5g”。 | |
3.第17项【原/辅料/包材来源】信息填写不完整。如：未包括申报品种所用的全部原辅包信息。 | |
4.第20项【备案的内容】与申请事项不一致、描述不全面或有错误。如：申请变更有效期，但未写明“说明书及包装标签作相应修订”；同时申请变更多个药品的生产场地，但填写所涉及药品的药品名称和批准文号信息时出现漏写；申请变更某药品生产工艺，但备案表中该药品所在生产线的描述与《药品生产许可证》生产线的描述不一致。 | |
5.第21项【提出现备案的理由】中，拟发生的变更无合理依据。如：拟增加的包装规格与该产品说明书中用法用量不符。 | |
6.第22项【原批准注册内容及相关信息】中批准文号信息有误。如：药品批准文号应为“国药准字H****”，但备案表中误写为“H****”。 | |
7.第28项【药品注册申请人】、第29项【生产企业】相关内容未按照申请人最新信息进行填写；需“法定代表人”签名处，实际签名的人员与法定代表人不一致，且未提供委托书。 | |
8.未上传签字盖章后的PDF格式备案表，或PDF格式备案表与备案系统里在线填报备案表数据核对码不一致。 | |
备案表填报建议： 1.需在线填写备案表，应按备案表的填报说明逐项填写，所填写的信息应与申报品种最新批准的证明性文件信息一致。需法人签字、盖章，并将签字盖章后的PDF格式备案表上传至备案系统。 2.应参照已发布的指导原则对申请事项进行准确分类。 3.申请事项部分：第2、3项应与原（再）注册批件（包括药品监督管理部门批准变更文件）一致，其他项按照拟变更事项进行填写。 4.药品情况部分：第6项～19项、第23～27项应按照最新批准的（再）注册批件（包括药品监督管理部门批准变更文件）等批准证明性文件及其附件进行填写。该次变更涉及的内容应一并填写。其中【处方】、【原/辅料/包材来源】等信息应准确、齐全，并关注相关原辅包在国家局药审中心网站登记状态是否为“A”；【中药材标准】，没有的可注明“无”或不填；【历次申请情况】至少应包括最近一次（再）注册以来的申请情况。 5.备案内容部分：第20项【备案的内容】为国家药监局网站直接公示的内容，需认真填写、仔细核对，要准确无误、详略得当、科学合理，并符合相关要求；第21项应填写备案真实理由；第22项应与最新批准的（再）注册批件（包括药品监督管理部门批准变更文件）一致。 6.申请人及委托研究机构部分：第28、29项应分别按照持有人和生产企业的证明性文件进行准确填写；生产企业/地址有多个的，需全部填写，并与批准证明性文件一致。 7.PDF格式备案表数据核对码应与在线填报的一致。 | |
类别 | 存在的典型问题及实例 |
证明性文件 | 1.未提供有效的注册批件及该申请涉及到的补充申请批件等证明性文件。 |
2.《药品生产许可证》生产地址与药品注册批件信息不一致。 | |
3.未提供《药品生产许可证》的副本及变更记录页。 | |
4.仅变更生产场地名称的备案事项，未提供生产场地未发生实际变更的证明资料。 | |
检查检验相关信息 | 1.未提供药品研制情况信息表、药品生产情况信息表。根据申请具体情况，有的备案申请可能需要发起注册核查，故应提供药品研制情况信息表、药品生产情况信息表等。 |
说明书及标签 | 1.未提供详细的修订说明，未提供修订后说明书样稿或标签样稿。如发生变化，应提供修订后的药品说明书、标签样稿，并附详细修订说明。修订说明中应至少包括变更前后项目的具体内容，并列表对比；如未发生变化也应予以说明。 |
变更原料药生产工艺 | 1.申请变更最后一步反应步骤的柱层析过程中洗脱溶剂种类以及多个步骤的反应温度、物料配比等参数，但提供的研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。 |
2.某溶媒结晶法制备的无菌原料药，批量变更同时涉及结晶溶剂水的用量、结晶温度、干燥时间范围等参数调整，但提供的研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。 | |
3.申请在成品烘干结束后增加锥磨整粒过程，但未结合设备原理等分析评估该变更是否会导致成品关键理化性质（如粒度等）发生变化，现有研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。 | |
4.某原料药变更生产工艺的同时变更了生产车间，但申请表【备案内容】中未体现生产场地的变更。备案内容不完整，未涵盖该次变更的全部内容。 | |
5.某原料药在进行原料药生产工艺备案变更的同时申请对增加起始原料供应商进行备案，但后者应归为微小变更，且未按照相关指导原则的规定提供相关研究资料。 | |
6.未提供变更前后的生产工艺对比，且未详细说明变更情况及变更原因，现有资料无法明确实际发生变更的内容。 | |
7.申请放宽部分生产过程控制的范围，申请人归为中等变更，但未提供科学合理的依据。 | |
8.某原料药主要生产设备发生变更，且部分设备的设计原理或材质发生变更，但未按照相关指导原则的规定提供工艺验证资料。 | |
9.某原料药涉及生产工艺（含工艺参数）和生产设备变更，但未按照相关指导原则的规定提供工艺验证资料。 | |
10.某原料药变更了可能对产品粒度产生影响的生产工艺，但未提供变更前后样品的粒度对比研究资料，且未说明合理原因。 | |
11.某原料药变更了可能对产品晶型产生影响的生产工艺，但未提供变更前后样品的晶型对比研究资料，且未说明合理原因。 | |
12.申报资料前后存在矛盾。如部分工序的工艺描述与工艺流程图或生产工艺信息表不一致。 | |
变更制剂处方中的辅料 | 1.未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》提供变更前后产品杂质谱的对比。 |
2.某药品质量标准中收载了**杂质（非工艺杂质）、其他有关物质等，但申请人在稳定性考察中未对**杂质、其他有关物质进行考察。 | |
3.未提供稳定性考察相关图谱。 | |
4.申请变更某注射剂中辅料的技术等级和供应商，但未对变更前后辅料的微生物限度进行检查和对比。 | |
变更制剂的生产工艺 | 1. 某药品变更压片设备，设备设计和工作原理与变更前一致，且未涉及其他关联变更，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定应归属为微小变更。申请人按照备案申报，但未提供充分的理由依据。 |
2.某药品变更混合设备同时引起部分工艺参数调整，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定应归属为中等变更，但申请表【备案内容】未体现工艺变更的内容。 | |
3.未提供生产工艺信息表，或提供的生产工艺信息表不全，无法判断处方、工艺等的变更内容和变更程度。 | |
4.提供的变更后生产工艺参数与该药品生产工艺信息表相关信息不一致，但申请人未对该部分生产工艺参数是否发生变更进行确认。 | |
5.某药品申请变更生产设备，申报资料显示同时发生了生产工艺参数变更，但申请人未对其变更情况进行确认，未结合变更提供相应的工艺验证资料。 | |
6.某无菌分装产品，对原粉桶的处理由“原粉桶喷杀孢子剂并熏蒸”变更为“用蘸注射用水的无尘抹布清洁至无肉眼可见异物并熏蒸”，减少了对原粉桶进行“喷杀孢子剂”处理步骤，但未提供该变更相应的研究验证及风险评估资料。 | |
7.某无菌产品，中间体内控标准较变更前有所放宽，但申请人未对该变更进行变更类别确认。 | |
8.提供的工艺验证资料显示，实际成品率与工艺验证方案中规定的成品率差别较大且超出其规定范围，未提供偏差分析，未对验证结果是否符合验证方案的要求等进行说明和评价。 | |
9.某除菌过滤工艺的无菌产品，涉及到除菌过滤器的供应商变更，但未提供除菌过滤系统验证资料。 | |
10.某产品为无菌生产工艺的无菌产品，涉及到分装前暂存罐的变更，但未提供培养基模拟灌装验证资料。 | |
11.未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定提供变更后产品批生产记录或提供的批生产记录内容不全。 | |
12.在进行变更前后样品质量对比时，采用其他公司的产品而未按规定使用变更前样品进行对比，且未提供理由和依据。 | |
13.未提供变更前后样品的杂质谱对比研究资料。 | |
14.某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，且发生了生产工艺变更，但未提供变更前后样品溶出曲线对比资料。 | |
15.某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，申请人进行了变更后样品与参比制剂溶出曲线的对比，但仅在0.1N盐酸溶液中溶出曲线相似，在其他三种介质中溶出曲线差异较大。申请人未对研究结果进行说明，也未提供对比研究结论。 | |
16.稳定性考察指标不全面。如未考察颗粒剂的溶化性；未考察聚合物等。 | |
17.某药品内包材为半透性包装材料，但申请人未按照《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中规定的稳定性试验条件进行稳定性考察。 | |
18.在对变更前后样品进行稳定性对比研究时，变更前样品仅提供了总杂数据，未提供单杂的对比研究。 | |
19.某药品变更生产工艺，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，申报时应提供不少于3个月的稳定性试验资料，但申请人仅提供了1个月加速稳定性试验资料。 | |
20.变更前后长期稳定性试验条件不一致。如变更前为“30℃±2℃，RH65%±5%”，变更后为“25℃±2℃，RH60%±5%”，未说明原因。 | |
21.稳定性对比用样品的信息不明确。如未提供研究用样品的批号、生产日期、批量等信息。 | |
| 类别 | 存在的典型问题及实例 |
变更制剂所用原料药的供应商 | 1.未提供新增原料药供应商的相关证明性材料。如药品生产许可证、（再）注册批件或登记信息、出入厂检验报告等。 |
2.原供应商原料药执行中国药典标准，新增供应商原料药执行注册标准（如YBH**），两种标准收载的项目、检测方法和限度等差异较大。申请人仅根据中国药典标准对变更前后的原料药进行了质量对比，未对不同标准的差异是否会对新旧供应商原料药的质量对比结果产生的影响进行评估分析。 | |
3.原供应商原料药执行中国药典标准，新增供应商原料药执行注册标准（如YBH**），注册标准（如项目、限度等）明显高于药典标准，但申请人仅按照中国药典标准对新增供应商原料药进行入厂检验，检验项目不能涵盖其执行标准的全部内容。 | |
4.某原料药质量标准中无有关物质检查项，申请人未按照相关技术要求建立有关物质检测方法，并对新旧供应商原料药的杂质谱进行对比研究。 | |
5.申请人未对新旧供应商原料药的关键理化性质（如晶型、粒度等）进行对比研究，且未提供相应的理由及依据。 | |
6.某原料药质量标准中收载杂质*，但申请人提供的该原料药内控标准中未对其进行控制，也未进行检测和对比研究，且未说明原因。 | |
7.新增供应商原料药生产的制剂出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关技术指导原则的要求。 | |
8.某原料药质量标准中规定含量限度为“不得少于98.5%”，但新增供应商两批原料药入厂检验结果分别为101.9%和102.0%，不符合《中国药典》2020年版二部凡例的规定。 | |
9.新增供应商原料药内控标准中规定水分的限度为≤1.0%，但该原料药水分的检测结果为2.27%，不符合其内控标准的要求。 | |
10.拟新增供应商的原料药在CDE原辅包登记平台登记状态为“I”。 | |
11.某制剂质量标准中无有关物质检查项，申请人未建立有关物质检查方法，也未对变更原料药供应商前后制剂的有关物质进行对比研究。 | |
12.某药品有关物质检查方法为申请人新建立的方法，但未按照相关要求提供方法学验证资料。 | |
13.某药品为过评品种，质量和稳定性研究中原供应商原料药生产的制剂选用过评之前的批次，但申报一致性评价时其处方、工艺和内包材均有所变更，不能确定新旧供应商原料药生产的制剂除原料药供应商不同之外是否还存在其他关联变更。 | |
14.某药品为过评品种，申请人对新旧供应商原料药生产的制剂进行了溶出曲线对比研究，但未计算f2因子（或计算不正确），无法判断新旧供应商原料药生产制剂的溶出曲线是否一致。 | |
15.某药品为过评品种，申请人对新增供应商原料药生产的样品与参比制剂或BE批样品的溶出曲线进行了对比，结果与参比制剂或BE批样品的溶出曲线不一致。 | |
16.某药品有2种内包材共计4个规格，申请人仅提供新增供应商原料药生产的1种内包材同规格的3批制剂的研究资料，未明确该次变更所涉及的内包材及规格情况，也未提供其他规格和内包材产品的研究资料或选择性研究的依据。 | |
17.未提供新旧供应商原料药生产制剂的稳定性对比研究资料。 | |
18.稳定性试验考察项目不全面。如未对有关物质进行考察，或仅在一个时间点考察；未对不溶性微粒和无菌进行考察等。 | |
19.某药品申报时仅提供了新增供应商原料药生产制剂的1个月加速稳定性试验资料，未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定提供至少3～6个月的加速和长期稳定性试验资料。 | |
20.某药品申报时仅提供了1批采用新增供应商原料药生产制剂的稳定性试验资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中应为3批的要求，且未与变更前产品的稳定性情况进行对比。 | |
21.图谱提供不完整。如未提供原料药质量对比有关物质色谱图；未提供质量和稳定性对比中原供应商原料药生产制剂的有关物质色谱图；未提供制剂稳定性试验中含量的HPLC图谱等。 | |
变更生产批量 | 1.某药品为过评的无菌制剂，但未提供该产品的生产工艺信息表，无法判断变更批量前后与无菌保障水平相关步骤的生产时间（包括配液、药液存放、过滤、灌装等）的变化情况，无法评价相关的验证情况以及变更的类别。 |
2.某药品于2020年5月获得药品注册批件，申报材料中提供的质量标准和生产工艺信息表不全，无法判断批量变更前后处方、工艺的一致性。 | |
3.未说明生产批量变更的具体情况和变更的原因，未对变更前后的生产工艺、生产设备、批量、原辅料（种类、供应商、执行标准）、中间体控制、工艺参数等进行对比研究或说明。 | |
4.某药品申请变更批量的同时变更了制粒步骤工艺参数（低速搅拌及低速制粒时间、高速搅拌及高速制粒时间）、包衣步骤工艺参数（转速、喷量等控制范围变宽）。申请人均自评估为微小变更，但未提供充足的理由和依据。 | |
5.某药品生产工艺对比资料显示变更前的部分工艺参数与生产工艺信息表不一致。 | |
6.某药品为过评品种，其补充申请批准通知书附件（工艺信息表）中明确说明该产品同时在二车间和二十一车间两个车间生产，本次变更批量同时变更部分工艺参数，但备案表中未明确本次备案所涉及的具体车间。 | |
7.某药品原批准批量为10万片，申请变更批量为150万片。本次申报前申请人已经按照微小变更自行将批量由10万片变更为50万片，并将批量为50万片的产品作为变更前样品进行对比研究，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中应在原批准批量基础上进行批量变更前后研究和申报的要求。 | |
8.某软胶囊品种的生产工艺信息表显示胶液采用两个供应商的明胶按一定比例复配使用，但提供的批生产记录显示胶液实际只采用其中一个供应商的明胶，且未提供变更胶液投料比后成品质量对比研究等相关资料，无法判断变更前后处方、工艺等的一致性。 | |
9.某无菌分装产品，批量由10万瓶变更为20万瓶。按照申报资料中提供的设备最大分装速度，以及规定的从分装开始至分装结束的时间不超过4小时计算，其最大分装量为18万瓶。变更后的批量与分装速度和时间不匹配。 | |
10.某药品申请批量由10万瓶变更为20～100万瓶。拟定批量以范围表示，且与工艺验证情况不符。 | |
11.某无菌分装产品，变更批量后产品生产中轧盖工序的时长超过了培养基模拟灌装验证的时长。 | |
12.某无菌分装产品，未提供本品的无菌工艺验证资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》要求。 | |
13.未提供批量变更前后样品的质量对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。 | |
14.未提供批量变更前后样品的稳定性对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。 | |
15.未提供批量变更前后样品的杂质谱对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。 | |
16.某药品为口服固体制剂，未提供变更前后样品的溶出曲线对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。 | |
17.未提供申报品种的质量标准，无法判断其质量和稳定性研究中考察项目是否全面。 | |
18.申报材料中未明确质量研究、样品检验和稳定性研究用样品的批量信息。 | |
19.申报资料关键信息前后不一致，如处方、产品批号等。 | |
20.稳定性试验考察项目不全面。如拟变更产品为塑瓶包装的滴眼液，但稳定性试验中未考察失水率。 | |
21.未按照稳定性试验方案开展稳定性试验。如稳定性试验方案规定在长期第12、24、36个月进行全项考察，但提供的长期第12个月的稳定性试验结果统计中，未包含无菌、热原等项目。 | |
22.图谱提供不完整。如未提供稳定性试验中有关物质的色谱图。 | |
变更注册标准 | 1.某药品注册标准中规定单杂不得过1.0%，总杂不得过2.0%；《中国药典》2020年版二部中规定单杂不得过1.5%，总杂不得过3.0%，注册标准严于药典标准。申请人拟执行药典标准，不符合《国家药监局关于实施2020年版<中华人民共和国药典>有关事宜的公告》（2020年第80号）要求。 |
2.某药品拟根据国家局发布的标准修订件修订执行标准，但申报资料未提供变更前质量标准，且未提供变更前后质量标准对比情况。 | |
3.某药品微生物限度检查方法规定采用《中国药典》2020年版四部通则1107非无菌药品微生物限度标准，但方法中的具体限度描述又与《中国药典》2020年版四部通则1107非无菌药品微生物限度标准不符。 | |
4.某药品有0.15g和0.5g两个规格，分别执行不同的注册标准。本次备案对两个规格执行标准进行修订，但备案内容只体现了0.15g规格执行标准变更情况，备案内容不完整。 | |
5.某药品拟根据标准修订件修订执行标准，对有关物质检查项进行了修订，变更后有关物质的检测方法和限度均不同于变更前标准，但未提供修订有关物质检查项的依据，无法判断是否遵循从严执行的原则。 | |
6.某药品拟根据国家标准修订注册标准，原注册标准【含量】项采用高效液相色谱法，限度为≥98.5%，国家标准【含量】项采用电位滴定法，限度为≥99.0%。本品【含量】项仍拟执行原注册标准，从限度上看低于国家标准，未遵循从严执行的原则，申请人也没有从检测方法的不同是否会对限度产生影响等方面进行评估分析，从而确定拟执行注册标准的依据。 | |
7.某药品拟变更执行标准为中国药典和注册标准共同执行，但未明确各具体项目的执行情况（即哪些项目执行中国药典，哪些项目执行注册标准），备案内容描述也不完整、不规范。 | |
8.某药品执行标准拟由注册标准变更为中国药典与注册标准共同执行，但注册标准和中国药典有关物质检查方法差异较大，申请人未提供充分的依据证明哪种方法更能有效控制本品质量。 |
| 类别 | 存在的典型问题及实例 |
变更有效期 | 1.申请人为受托生产企业，不是本品的上市许可持有人，不符合申请主体条件。 |
2.某药品直接接触药品的包装材料有中硼硅玻璃安瓿和聚丙烯安瓿两种形式，但仅提供了中硼硅玻璃安瓿包装样品的稳定性研究资料，且备案表第20项备案内容中未明确变更哪种包材产品的有效期。 | |
3.某药品变更有效期申请涉及说明书和标签的修订，但未提供修订后说明书和标签的样稿或修订说明。 | |
4.未提供长期稳定性考察用样品的批量等信息。 | |
5.稳定性研究用样品的批量为16万粒/批，与批件中50万粒/批不同，未说明稳定性研究用三批样品的处方工艺与CDE最终批准的处方工艺是否一致，也未说明批量变更情况。 | |
6.未提供申报品种的质量标准，无法对稳定性考察项目是否全面进行评价。 | |
7.稳定性研究期间申报品种质量标准发生过修订，但未提供检验方法的变化情况以及稳定性数据的桥接情况。 | |
8.未提供稳定性考察的试验条件。 | |
9.稳定性考察项目不全。质量标准中对某些指标进行了控制，如溶液澄清度和颜色、基因毒杂质、细菌内毒素、微生物限度、晶型等，但长期稳定性试验未进行考察。 | |
10.稳定性试验方案规定在长期第12、24、36个月进行全检，但长期12个月稳定性试验时未对无菌、热原等项目进行检测，也未说明原因和理由。 | |
11.某药品质量标准无有关物质检查项，申请人未建立有关物质检查方法并在稳定性试验过程中进行考察，也未说明原因和理由。 | |
12.某药品质量标准中有关物质控制杂质I、II、III、IV，但实际检测的图谱中则为杂质I、A、B、C，申请人未对杂质之间的对应关系进行说明。 | |
13.某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，申请有效期由18个月延长至24个月。提供了申报品种与BE批样品溶出曲线，但未说明对比研究结论。 | |
14.长期稳定性考察第18个月数据中3批样品中的杂质D均超出限度要求，不支持该产品延长有效期的申请。 | |
15.长期稳定性考察中1批样品的已知杂质A超过质量标准规定的限度；部分杂质的检测结果忽高忽低但未进行原因分析。 | |
16.长期稳定性考察第24个月有关物质检测图谱中显示进样量为10μl，与标准规定的进样量20μl不一致。 | |
17.稳定性考察期间有关物质检测中杂质IV的计算结果与对应图谱不一致，出现计算错误。 | |
18.未提供申报品种长期稳定性考察的相关图谱或提供的稳定性考察图谱不全。 | |
变更包装材料和容器 | 1.未提供变更后包装材料和容器的相关证明性材料，如：质量标准、包材登记情况、出入厂检验报告等。 |
2.未提供变更前后包材相关特性的对比研究资料，如：水蒸气透过量、氧气透过量等。 | |
3.拟变更包材在国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记平台的登记状态为“I”。 | |
4.某药品申请在玻璃瓶内增加干燥剂、衬纸等，但未提供干燥剂、衬纸等相应的质量标准及登记（或批准）信息。 | |
5.未提供拟变更产品的质量标准，无法对变更相关的质量研究和稳定性研究项目是否全面进行评价。 | |
6.未提供变更后包装形式的商业化生产规模的工艺验证资料；或者工艺验证非商业化生产规模，且未提供充足的评估依据。 | |
7.稳定性研究用样品不是商业化生产规模的产品，仅在已批准的包装形式产品生产过程中，采用新包材/新包装规格生产少量满足稳定性研究用样品数量的产品，进行稳定性研究，未提供充足的评估依据。 | |
8.变更注射剂包材供应商，未对变更前后粒料组成进行对比分析，未提供包材相容性研究资料。 | |
9.包材相容性研究资料不完整，如：未进行提取试验或者稳定性考察期间的迁移试验，未对检测方法进行方法学验证等。 | |
10.变更注射剂包装材料和容器的尺寸、形状，但未提供密封性验证资料。 | |
11.变更注射剂包装容器供应商、尺寸、形状，变更后产品稳定性考察过程中不溶性微粒增长趋势较变更前明显，未结合包材相容性试验结果进行合理分析。 | |
12.变更冻干粉针剂西林瓶尺寸/形状，但未对可能发生的关联变更做出说明及评估（如：是否关联到冻干工艺参数等的变更）。 | |
13.某粉针剂西林瓶尺寸拟从10ml变更为7ml。根据其说明书用法用量，该药品临床使用时需将10ml氯化钠注射液加入到西林瓶中用于溶解药物。变更后瓶子容量与说明书用法用量不匹配。 | |
14.某药品拟去除对药品提供额外保护作用的包材（如干燥剂等），但稳定性考察过程中发现有关物质较去除前有增加趋势，对保障药品质量不利。 | |
15.变更后样品出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关指导原则要求。 | |
16.未提供变更前后样品的稳定性对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》要求。 | |
17.质量研究中检测项目不全，或部分检测项目未按质量标准进行检验（如检测方法与标准规定不一致等）。 | |
18.拟变更产品的质量标准较低，申请人未按现行技术要求进行研究。如：质量标准中无有关物质检测项，申请人在质量研究和稳定性研究中未增加有关物质的研究且未说明原因和理由。 | |
19.变更前后样品稳定性考察指标不全，如缺少有关物质、溶出度等。 | |
20.某化药胶囊剂，变更每板胶囊的粒数，按《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》属于微小变更，无需申报备案。 | |
21.某塑料瓶装化药，原包装规格为50片/瓶，拟增加100片/瓶包装规格，但未按相关指导原则的规定提供使用中（开启后）稳定性研究资料。 | |
变更生产场地 | 1.某申请涉及10个品种变更生产场地，其中化药品种8个，中药品种2个。申报资料中仅选取1个中药品种为代表品种进行研究申报，未对其是否具有代表性提供充分的理由和依据。 |
2.某申请涉及10个片剂品种，其中包含肠溶片和缓释片等特殊剂型品种。申请人以普通片剂为代表性品种进行研究申报，未对其代表性提供充分的理由和依据。 | |
3.某原料药变更生产场地，同时发生了可能显著影响原料药质量的生产工艺变更，现有资料不能充分证明为中等变更。 | |
4.某药品变更场地的同时发生了生产工艺参数的变更，但未提供相应的研究验证资料，无法评价其变更类别。 | |
5.申请人未对变更生产场地前后的处方、生产工艺、关键工艺参数、生产设备、中间体控制、成品质量标准等进行对比分析。 | |
6.某无菌工艺产品变更生产场地，但申请人未提供新生产场地的培养基模拟灌装验证、除菌过滤系统验证资料。 | |
7.未提供变更后样品的批生产记录或提供的批生产记录内容不全。 | |
8.备案表中【备案的内容】生产地址出现错别字等低级错误。如：生产地址应为“高新区新泺大街”，误写为“高新区新沃大街”。 | |
9.申报资料中关键信息前后不一致，如处方、产品批号等。 | |
10.申请人未对变更生产场地前后的样品进行质量及稳定性对比研究。 | |
11.新生产场地某产品中间体内控标准较原生产场地有所放宽（如：可见异物），但申请人未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定进行该变更的级别确认。 | |
12.本申请涉及品种属于化学药品，但申请人未进行有关物质和杂质谱的对比研究，且未说明合理的理由和依据。 | |
13.申报资料中未明确质量研究、样品检验和稳定性研究用样品的具体信息（如批号、批量等）。 | |
14.申请人采用国内市售产品进行质量对比和稳定性对比，但剂型不一致，且未说明选择其作为对照药品的理由和依据。 | |
15.新生产场地3批样品的含量小于100%，溶出度大于110%，但申请人未说明原因和理由。 | |
16.未明确旧生产场地药品稳定性考察条件，无法判定场地变更前后是否采用相同条件进行考察。 | |
17.稳定性试验方案规定在长期3个月进行无菌、细菌内毒素的考察，但相应的稳定性试验数据中未见其检测结果。 | |
18.某药品为无菌原料药，稳定性试验中未考察不溶性微粒、可见异物等项目，不符合相关指导原则要求。 | |
19.新旧场地长期稳定性考察条件不一致：变更前为“30℃±2℃，RH65%±5%”，变更后为“25℃±2℃，RH60%±5%”，未说明原因。 | |
20.申请人提供的稳定性数据与对应图谱不一致。 | |
其他 | 1.申请在说明书和标签上增加上市许可持有人信息；按照《山东省药品监督管理局关于在说明书和标签中更新药品上市许可持有人信息有关事宜的通知》（局函[2020]82号），可自行按照有关规定修订药品说明书和标签，无需申报备案。 |
2.某申请为25个品种一起变更企业名称（仅名称发生变更），但涉及的部分品种在生产许可证中无生产范围；部分品种的再注册批件已过期，未提供有效的证明性文件；再注册批件显示本次申请品种共涉及到3个生产场地，但申报资料（尤其是备案表）均未提及。 | |
3.某药品申请增加“通过一致性评价”标识，但说明书和包装标签修订说明显示，修订后说明书除增加“通过一致性评价”标识外，还对【适应症】、【用法用量】、【不良反应】等多项内容进行了修订，申请内容与实际修订内容不一致。 |
| 类别 | 存在的典型问题及实例 |
《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》 | 1.申请修订药品使用说明的“用药准备”，拟在该药品说明书中增加【使用指导】的文字内容和图示；不符合《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》第二章节“临床变更分类”项下中等变更情形2的要求，故该申请不属于中等变更。 |
2.申请人拟参考原研药品标签内容修订某药品的标签，但该原研药品未在国内上市且本品拟增加的内容与原研药品标签内容表述不完全一致，不符合《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》的相关规定。 | |
3.申请对某药品说明书中【适应症】、【用法用量】、【不良反应】等多项内容进行修订，涉及到【适应症】、【用法用量】的变更，该申请不属于省局备案事项。 | |
4.某药品申请核准说明书，但该药品为2003年获批的处方药，其药品注册批件附件中即包括国家局核准的说明书，无需重新核准。 | |
5.某药品申请按照国家局相关公告要求修订说明书，但未按照公告要求对说明书的【注意事项】、【药物相互作用】、【不良反应】进行规范修订。 | |
6.某申请为OTC药品修订说明书，但修订后说明书的【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物过量】、【药理毒理】、【药代动力学】等内容均超出该药品OTC范本规定。 | |
7.某药品根据国家局公告增加OTC药品说明书，但增加的OTC药品说明书【用法用量】项仍保留原处方药说明书中“本药须遵医嘱使用”的表述方式，不符合OTC范本规定。 | |
8.某申请涉及在OTC药品说明书【成份】项下增加该药品处方中的辅料信息，但未提供该药品处方组成等相关证明性文件。 | |
9.某药品申请修订包装标签，但修订说明与包装标签样稿实际内容描述不一致。如，标签修订说明为“无需修订”，但实际上申报品种的标签根据说明书的修订内容进行了相应修订。 | |
10.某药品申请修订说明书和标签，但未提供修订后说明书和标签的样稿。 | |
11.某药品申请修订说明书和标签，但未提供说明书和标签的修订说明。 | |
修订说明书和标签相关建议： 1.如根据国家药品监督管理局公告修订说明书，需要将公告中的内容与原批准说明书中内容逐条进行对比分析，避免遗漏、重复和歧义；并提供变更前后对比表。 2.如根据原研药品修订说明书的安全性内容，该原研药品需满足以下前提条件：需为国家药品监督管理局批准的创新药、改良型新药或列入《化学仿制药参比制剂目录》并已在我国上市。 3.根据已批准的说明书修订包装标签，应符合24号令要求，标签内容不可超出说明书的范围。 | |
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》 | 1.某生物制品申请延长原液贮藏期，但申请表填写不规范，如制造检定规程中原液内包材有两种，备案内容中未明确哪种内包材的原液延长有效期。 |
2.变更生物制品原液生产中直接接触材料及容器，存在以下研究缺陷： （1）未详细说明变更后膜包的外观、构成，未提供资料证明变更后膜包的适用性（如提取物/浸出物检查）。 （2）未提供变更后膜包的生物相容性、包材相容性等相关研究验证资料。 （3）申请人进行了变更前后生产工艺过程控制的对比，但仅对比了变更前后深层过滤阶段的参数，未提供其他工序的对比情况。 （4）未对变更前后生产过程控制和批分析数据进行比较分析。 （5）未提供商业批生产工艺验证资料。 （6）未提供关键检验项目的图谱，如纯度、含量等。 | |
3.变更生物制品的生产规模，存在以下研究缺陷： （1）未提供本品的工艺规程，无法确认工艺参数和过程控制等的关联变更情况。 （2）未提供变更相关的无菌验证资料，如培养基模拟灌装验证、除菌过滤系统验证等。 （3）某品种有9个规格，仅提供了两个规格的批量研究资料，但未对选择研究的代表性进行充分评估。 （4）某品种有9个规格，不同规格具有不同的灌装批量，但申请人未结合产品规格对灌装批量的变更情况进行详细说明。 （5）未对变更前后生产设备信息进行对比，未对设备与批量的匹配性进行评估。 （6）某品种变更后拟定批量为一范围，未提供该拟定批量范围的依据。 （7）某品种工艺验证总结中样品药液配制混匀时间与本品工艺规程中规定的药液配制混匀时间控制范围不一致。 （8）未提供稳定性考察中变更前后样品的无菌、细菌内毒素、异常毒性等检测结果。 | |
4.变更生物制品的生产场地，存在以下研究缺陷： （1）未提供本品的质量标准、制造检定规程。 （2）未提供本品变更前后的生产工艺参数、过程控制资料，无法判断其生产工艺是否存在变更。 （3）未提供工艺验证报告。 （4）无菌工艺验证资料提供不全，如未提供除菌过滤系统的相关验证资料。 （5）未提供委托研究项目的检验报告，如N端氨基酸序列检验报告。 （6）未对变更前后产品的杂质情况进行对比分析。 （7）未提供关键检验项目的图谱，如PEG含量等。 （8）未提供稳定性研究数据。 | |
5.变更生物制品原液工艺过程控制，存在以下研究缺陷：申请人自评估本次变更为微小变更，但根据指导原则的规定，微小变更前提条件之一是要求“具备充分的历史数据支持删除或放宽过程控制对产品无实质性影响”，但申请人仅提供了1批变更后商业批的确认结果，数据支持不充分。 | |
6.变更生物制品原液培养基和生产用原材料（变更非动物源材料供应商），存在以下研究缺陷： （1）未提供变更后原材料的检验报告，未结合检验报告评价原材料的质量和稳定性。 （2）原液检验报告中项目不全面，未按照质量标准进行全检。 （3）未提供工艺确认报告。 （4）变更前后工艺过程控制参数对比不全面，如未包含纯化工序等关键步骤。 （5）未提供变更后原材料的质量标准。 （6）未对变更供应商前后的原材料质量情况进行对比分析。 （7）变更前供应商的原材料为原料药级别，变更后供应商的原材料为辅料级别，降低了物料级别。同时该物料用于关键工艺步骤中，且用量较大，但申请人未充分评估该变更对产品质量的影响，不符合《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》的相关规定。 | |
7.变更生物制品制剂包装系统（增加直接接触药品包装材料和容器的供应商），存在以下研究缺陷： （1）未提供新增供应商包装材料和容器的密闭完整性研究资料。 （2）稳定性考察方案中规定考察密闭性，但实际考察数据中未显示其考察结果。 （3）未提供新增供应商包装材料和容器的相关证明性资料。 （4）未提供变更前后供应商包装材料和容器相关特性的对比信息。 （5）未提供新增供应商包装材料和容器与药品的相容性研究资料。 |
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