CDE举办研讨会-仿制药注射剂一致性评价问题权威答疑（第四部分，完结） - 药群论坛

2020年7月15-17日，国家药品监督管理局药品审评中心在线上举办“化学仿制药注射剂一致性评价技术研讨会”。研讨会以化学仿制药注射剂一致性评价相关专题为主，兼顾新修订《药品注册管理办法》及配套文件的讲解，系统介绍了化学仿制药注射剂一致性评价的工作概况并就相关问题进行了线上交流研讨，第三天培训答疑问题如下：

马磊老师回答：这个问题相当于是一类的那个相反的一类。一类一般说是具有致突变性同时具有致癌性的。您提的这一类是无致突变性，但是有致癌性或者说潜在的致癌性？潜在的致癌性在M7里面已经很明确的说了。他负责的这个范围就是DNA反应活性和致突变性。这一类杂质的毒性特征是没有阈值的，就是在极低剂量的情况下就会产生毒性。如果是没有致突变性的毒性物质的话，通常来说会有一个阈值，那有阈值的这种杂质的控制实际上可以参考Q3C或者Q3D里边这样一个控制措施。如果说这个杂质没有致突变性的话，是可以不按照这个ICHM7进行研究和控制的。

马磊老师回答：问题是讲多个类似的警示结构，可能跟EMA 2006年那个遗传毒性杂质限度指南相关的，但是M7现在就不按照类似结构来确定了。如果是多个这种致突变杂质的话，其实总和就是按5个微克每天来控制。但是还有一点就是他是要求单个杂质还是不能超过1.5个微克的，这两个需要同时满足。

马磊老师回答：其实M7里面是有一个按适应症划分的表，列出了一些常见的病、一些适应症的治疗周期，其中跟抗感染有关的提到了一个丙肝的治疗药，可以按1~12个月计算，但对头孢这一类药物，一般来说治疗周期是1~2周，那么计算累计用药的话，按1~12个月计算，我个人认为是合理的。这个事情还是要就事论事，而且还可能是一个动态的变化过程，比方说抗艾滋病的药物，以前是按照1~10年来计算的，但是随着这些抗癌药物的出现，艾滋病人的生命周期明显延长了，而且以往耐药的问题，随着最近新疗法的出现，联合用药的出现，这个耐药性也明显减弱了。所以现在ICH在考虑，把这个适应症的治疗周期扩展到10年以上。所以这个问题要动态的来看，提出一些支持性的依据，只要依据合理，还是可以按短期用药来计算的。

是否是只要化合物结构中含有警示结构，都需要按照M7相关的选择进行研究。对于有警示结构但无相关文献数据可参考的杂质，如何开展研究才能符合现行技术要求？还是说这个杂质出了之后，怎么按照M7的要求分类定性的？请问判定是否含警示结构是否必须要做构校评估软件确认，还是可以基于文献报道警示结构的范围，是否有推荐的结构范围？

马磊老师回答：我们面对新的有结构的杂质的时候，其实第一件事情做的还是文献数据库检索，通过文献数据库检索，第一是检索有没有致癌性，有没有致突变性，还是说就没有致突变性。通过这个检索的结果呢，我们可以把它分到一类、二类和五类里面去。如果说他是致突变性和致癌性同时满足的话，那么他就是一类。如果他是有致突变性，没有查到致癌数据的话，我们可以把它归到二类。如果说他的致突变性是阴性，那就可以把它归到五类了。但是如果涉及到警示结构的话，这个M7推荐的就是QSA软件的这种预测，而且是要求使用机理互补的两种软件进行预测。如果同时给出的是阴性结果的话，就可以归为五类。如果是阳性的话，就可以归为二类。如果要是互相矛盾的结果，就可能更多的依据，更多的专家来额外的支持他到底归为哪一类。这个暂时就不太好确定了，但是如果把不确定结果归成是阳性的话，按照风险最高的级别来控制的话，也是可以的。

马磊老师回答：基因毒性杂质在原料药和制剂中都应该控制，但控制的重点是不一样的。在原料药里要考虑各种各样的风险因素比如说物料的控制，试剂、催化剂、工艺条件的控制。那制剂里头还是控制降解产物，那这个降解产物，包括API的降解产物、同时包括API跟辅料或者包材相互作用的这种产物。

马磊老师回答：因为我们把题目起成化药注射剂致突变杂质研究主要也是契合一下我们这次的主题，因为我们的主题就是注射剂一致性评价的一个主题，但实际上就致突变杂质来讲，它对这个给药途径或者剂型是没有做区分的，原因是因为这已经是一个非常保守的控制策略了，所以说对于固体制剂口服的或者是外用的应该都是可以使用的。

刘丽鹤老师回答：这是不能够被允许的。只有采用经过验证的分析方法得到的结果才能够被认可。那对于这种情况申请人可以怎么做？我们的建议是他可以采用几种方法。第一种是申请人可以加强与供应商的沟通交流，然后要求供应商采用经过验证的分析方法得到检查数据。第二种是申请人可以借鉴这个供应商提供的信息，然后自行研究建立分析方法并进行验证，然后得到这个原辅料的检测数据。然后第三种方法就是申请人也可以选择，就是借鉴，辅料厂家提供的信息。然后按照药品和药品组分相结合的方法，然后对制剂进行评估，就是说，假设申请人是我也不想再去对这个原料和辅料进行检验了，那就可以采用这种方式来对制剂进行评估。就这个问题，我觉得也可以反应出Q3D的特点，就是他给申请人提供了更多的选择方式，就是你可以采用适合的方法来对元素杂质进行研究和控制，没有固定的一个模式，不是说什么必须可以，什么必须不可以，但是前提是必须采用科学的方法进行评估。采用可靠的方法进行检测。然后再经过合理的分析来进行控制。

刘丽鹤老师回答：药品中元素杂质的来源可能包括原辅包、生产设备和注射用水，对于注射剂来说，包材是元素杂质的重要来源之一。然后对于这个实际的检测结果，他长期24个月超过了30%的PDE。那么按照我们前面介绍的这种情况是需要订入质量标准的，并且需要进行常规检查。然后如果申请人就是有意愿的话，他还可以，就是进一步的研究，就是参照，我们也前面也介绍了一个就是审评的一个案例，她可以对过程的包材在后续的研究工作中可以对不同来源的包材进行选择，然后考虑选择合适的包材，从而使这个砷元素的水平降低到30% PDE以下。然后，然后这个案例呢，我们也可以看到啊，他说的是说这个元素的检测结果是超过30% PDE，但是低于PDE。如果他要是超过了PDE，那么就必须对包材重新选择。

刘丽鹤老师回答：这个问题我觉得描述的不是特别详细，对注射液进行元素杂质的全面研究，那他是怎么研究的呢？他是按照我们前面提供，就是介绍的方法，就是对注射液中各个组分可能引入的元素杂质进行过评估吗？就是说他这个评估是否充分。然后他说就是注射液中的元素，辅料未控制元素杂质，就是说，如果他要是对原辅料都进行了评估，然后评估的结果又都是低于30% PDE的，而且，那么是可以不用订入标准进行控制的。是这样的，就是说，首先得看一下他的这个风险评估是否做全面了。

刘丽鹤老师回答：包材相容性可能要涉及到就是包材的提取研究和包材的浸出研究，就是几个方面，那么与元素杂质相关的，就是通过包材的提取研究，我们可以识别出，就是包含可能引入的具有风险的元素，然后这个风险的元素。在这个元素杂质的风险评估中，要对这种识别出来的风险元素进行考察。而对于在包材浸出实验中，浸出的这个砷和铅元素的这个数据，这个检测结果是可以作为这个药品的考察数据，然后在元素杂质的风险评估中引用。然后，但是呢，就是仍然是要求申请人提供完整的元素杂质的风险评估报告，然后以及检测数据，就是申请人要有一个完整的这种关于元素杂质的评估、数据和控制，而不是说你列在包材相容性的这个部分，让审评员自己去找，不是这样一个概念。

刘丽鹤老师回答：风险评估阶段，我们是建议采用ICPO-ES法和ICP-MARS法，因为它具有就是可以同时检测多种元素的这个优点，因为大家也知道注射剂的风险评估至少就是需要考虑1类元素，2A类元素和有毒的三个元素，那就是至少要考察10个元素，然后呢还包括就是在潜在来源中识别出的其他元素，那也就是说呢至少需要考察十几个元素，ICPO-ES和ICP-MARS法它可以一次性进样就这十几个元素都可以测定，然后但是如果申请人你采用这个原子吸收法的话，这个原子吸收法据我所知一次只能测一个元素，那是不是就是需要建立十几个原子吸收分析方法，然后进行十几项分析方法验证，这个工作量就是其实是比较大的，然后申请人可以自己考虑一下，就是按照Q3D的规定的话是可以采用任何适用的分析方法，只要你能够证明这个方法适用的话，那我们不做过多的要求。

刘丽鹤老师回答：ICP-MARS法虽然是比较新的方法，但是这个方法其实已经很成熟了，中国药典、美国药典和EP都已经收载了这个ICP-MARS分析方法，然后对这个方法的原理、干扰以及干扰的这个消除和控制的方式也给出了明确的指导，然后特别是这个EP2.4.20这个指南，它对样品的预处理和分析方法的选择给出了两个决策树，申请人可以参照这两个决策树来选择合适的样品预处理方法以及选择合适的分析方法，此外，建议申请人加强与仪器公司的沟通交流，因为我最近也看了不少的仪器公司提供的培训资料，他们对这个仪器的使用会有更多的经验，可以帮助我们把这个方法建立的更好，验证的更全面，然后对于方法验证方面也是，USP和EP都给出了方法验证需要考虑的一些情况以及做法，大家也可以参考，另一个就是正在讨论中的Q2R2指导原则，也将要给出ICP-MARS和ICPO-ES方法的方法学验证的实施例，将来在公开征求意见阶段的时候大家也可以参考并且提供更多的意见。

刘丽鹤老师回答：药监局是今年的1月21号发布了第7号公告，明确规定包括Q3D在内的11个指导原则是将要适用的，过渡期是6个月。也就是说从7月21号之后，新药和仿制药的上市申请、补充申请还有各种申请都是要按照Q3D开展研究的，所以口服固体制剂也在这个范围内，口服固体制剂是需要按照Q3D的要求开展研究的。那么口服固体制剂的元素杂质如何研究和控制，大家可以参照Q3D指导原则，因为Q3D指导原则对于口服固体制剂其实是给出了非常多的研究方法和实施例，包括可以采用4种元素杂质的控制方法，比如说基于10g进行计算，基于实际的给药剂量进行计算等等，这个大家可以去看一下Q3D的指导原则，以及ICH网站上给出的Q3D培训资料，这个里面都有非常多的案例。

刘丽鹤老师回答：这个Q3D的研究其实是需要非常多的信息，包括我当时在讲的时候表格中列出的左侧的一些信息就是企业需要有的资料是作为质量管理体系的一部分是要有这个资料的，同时考虑到审评资源有限，我们不要求企业提供所有的这些资料，但是根据我们审评的结果保留我们调阅这些资料的权利。申报资料要求至少应该提交风险评估的总结、必要的数据和控制措施，那么需要提交资料的最低要求就是我右侧表格列出的那些，要提供风险评估的方法和总结，要提供元素杂质的水平，要提供代表批次的数据，还要提供风险评估的结论、分析方法及方法学验证的资料。ICH Q3D给出的实施例就是我刚才介绍的PPT中的案例，其实是我们要求的提供的申报资料的最低要求，就是至少是应该按照PPT中给出的案例来提交申报资料的，这已经是我们最低要求了。请大家注意的就是风险评估要注重完整性和逻辑性，整个的风险评估过程应该是有条理、完整的，让审评员清楚的看到你对风险的识别、你对风险的评价、对风险的控制，这个是我们的要求，是需要提交的要求。

刘丽鹤老师回答：Q3D的指南中，他的一个适用范围中，就是前言中有这样一句话，Q3D确定的PDE是可以保证患者人群的公众健康的，只要药品中的元素杂质没有超过PDE，申请人就不必根据生产能力收紧其限度，所以它跟有关物质检查不一样的是它不需要跟原研药品进行质量对比，就是你只要是确认自己的样品中的元素杂质是符合Q3D的要求的，能够保证它低于PDE，能够保证患者的安全，那么就可以，不是要求它一定要低于原研药品的水平，这个是和有关物质不一样的地方。

张耀老师回答：我们讲的聚合物的研究也是从总体上来考虑，目前中国药典的一些聚合物的一些收载的分析方法，那么就像刚才所说的，如果是中国药典仍然是采用G10的，那么我们建议申请人应该在研究过程中还是在四个月的补充资料里面维持G10这个色谱条件，但是，在这个G10选择色谱柱选择前提下，还是需要通过一些研究来证明你这个聚合物检查方法的一个可靠性。从而能更好地表征聚合物的一个控制水平，那么至于杂质的限度，那么我们在一致性评价中我们还是希望申请人建立仿参比制剂为目标的一个研究思维，那么我们希望申请人在建立有效的G10色谱柱分析方法的前提下，与多批样品进行检测，以参比制剂的实际检出水平，作为我自己申报标准拟定聚合物的限度的一个制定依据。那么对于里面可能涉及到说C18色谱柱检测含二聚体含量为1.0%，TSK是2.0%，因为从G10的一个分离原理来看，那么它主要还是一个分子筛，那么聚合物基本上会在主峰前出峰，那么是比较明确的聚合物。那么采用TSK呢，那么它本身啊，他的一个专属性可能不像C18那么好，那么在分离过程中，他可能是一些小分子杂质更聚合物一定进行的一个检查，那么可能会限度会比较高，那么我建议呢申请人在现阶段那么还是以采用G10分析方法结合多批次样品啊，与参比制剂对比，拟定一个合理的控制限度。

张耀老师回答：有些产品可能中国药典也没收载，国外药典也没收载。那么这个就是申请人可以从这几方面进行考虑，那么我们考虑到你所用的原料药跟参比制剂的原料药，可能合成工艺也是不同的，第二呢就是聚合物的产生，有可能是通过你的原料药带入的，也可能是在制剂过程中带入的，那么这可能也会引起聚合物的一些差异。对于国内外药典均未收载的，那有可能这个产品，那么在研究过程中，那么可能聚合物的检测呢，可能在有关物质1里面有关物质里面可以作为一个未知杂质进行控制。那么我们希望申请人在仿制药申报过程中，应结合这个产品的一个生产工艺去分析它里面可能含有的聚合物，那么申请人也可以通过定向合成二聚体杂质，那在我已经拟定的有关物质分析方法里进行定位，或者采用系统适用性溶液，那么这样我的头孢丙烯，那么通过在水中让它发生一个水解反应，放置24小时以后。你再去通过你的有关物质分析方法去检测，那么通过充分的研究来证明，那么这个产品假如说聚合物的产生可能很小，或者即使产生，它不可以在有关物质的分析方法下进行检测控制，那么我们也是认为拟定的有关物质分析方法能满足我现在的杂质控制要求。

张耀老师回答：在国内外药典里面，通过有关物质已经控制聚合物的，那么原研公司包括参比制剂在开发的时候，如果容易形成聚合物的，肯定是做过了充分研究，那我们在中国药典收载这个有关物质控制聚合物，那肯定也是在充分考虑这个分析方法能有效检出聚合物的前提下才订入药典标准，那么，如果说申报标准与国内外药典进行分离检出能力对比。如果申报标准的有关物质杂质分离检出水平不低于国外药典，那我们也认可，你现在拟定的有关物质的分析方法，那么我们也不建议单独再开发一个TSK方法来进行一个有关物质的控制。

张耀老师回答：我们主要还是针对于现阶段在中国药典还仍然收载G20或者TSK这个色谱条件前提下做出了一个近期的一个考虑，我们对于聚合物里面的杂质的控制，我们肯定是希望申请人采用一套方法来控制可能里面存在聚合物。原因主要是有以下，目前我们对于抗生素里面一些聚合物的一些结构特征，包括它可能存在杂质可能已经有一个比较明确的认识，第二就是目前在原料药的生产工艺过程中，或者在制剂的保存过程中，这一类的杂质可能只是就是二聚体，不会产生原先工艺比较落后可能引入的一些含高分子的蛋白质杂质，我们希望，如果说，在有关物质C18反相色谱柱里面已经能控制的杂质，我们尽量在有关物质项下控制，如果说你要新证一个聚合物检查方法，这个方法应该是检查有关物质没法控制或未能控制的杂质，作为有关物质的一个补充分析方法，我们希望申请人通过一些科学的实验研究来真正搞清楚这一个抗生素中可能存在的一些聚合物，从而提高质量表征的一个水平。

张耀老师回答：G20它的分离原理是分子筛，TSK的分离原理可能涉及到多种原理，TSK里面分离的杂质有可能是包含小分子的杂质，我们希望申请人在研究过程中通过一定的色谱条件优化，找到一个良好的分离条件，使聚合物分子尽量能与小分子峰分开，实在分不开的、在有关物质中已经控制的，我们建议扣除有关物质1里面已经控制的杂质，从而更好的来保证这个聚合物的一个杂质表征水平。

关于β-内酰胺类抗生素聚合物，我们在审评过程中，对于中国药典进行收载的G20或者TSK，我们希望申请人在补充阶段，按照中国药典的分析方法进行的一个分析方法的优化，从而更好的来控制它的聚合物，但这并不是我们短期的目标，那么我了解到国家药典委包括各药检机构对于β-内酰胺类抗生素也比较关注，也在立项进行相关的研究，国家药典委是研究清楚一个在中国药典上更换一个，我们也希望针对一致性评价产品，后续申请人也应该按照杂质研究的一般分析方法，通过对API里面可能存在的聚合物杂质的一个了解的基础上去合理制定一个它的分析方法，如果说你这个有关物质的分析方法已经能控制你的聚合物，而且你的标准也不低于国外药品标准，如果说在你的的生产标准里还是G20或TSK，那么后续在审批上市以后，通过更多的时间研究，了解这个产品的聚合物质量分析方法后续可以通过质量标准变更来更好的表征聚合物杂质。

对于某个已有上市批准文号的品种尚在有效期内。按照2019年11月26号27号的化学药品仿制药一致性评价技术研讨班中所介绍的内容呢，信息中心将直接导入信息并变更关联审评状态为A，但是现在原辅料登记平台当中却无法查到该品种，国家药监局药品查询中也未查询到该原料药，请问可能是什么原因？

袁利佳老师回答：登记平台上的信息来源呢，主要是两个：一个是信息中心，另外一个就是各地方省局。那么在这个落地执行这项工作当中，也发现确实是汇总信息里面会有一些遗漏的，包括各个地方省局，他也在第一次寄送相关药用辅料信息之后，后续可能还会补充其他药用辅料信息。那么信息中心可能是在这个梳理过程当中可能会有新的更新信息，再去发给药审中心，再由药审中心转到平台。如果出现这种情况您可以根据自己产品的这个特点，比如说它是原料还是包材可以和信息中心联系，如果是地方省级管理的药用辅料的话，可以与所在属地的药监局来进行沟通。来去给药审中心发送相应的这个登记信息，我们会很快的就把这个信息推送到登记平台上去。

马玉楠老师：补充回答两个关于关联审评的问题，刚袁博士在讲课的时候也讲到了，就是56号文发布以后，把一些已经有批准文号的原辅包就自动的推送到我们平台就转成了A。那么，在146号公告发布和56号公告发布之间，已经有了许多原辅包产品是在我们平台登记了。这时候他就是当时的状态为I，那么你现在又有自动推进来的是A。也有你原来的登记的是I，在我们审评时候，其实我们也很混乱。怎么来处理？现在对于原料药，建议不光是原料药，还有原辅包，你是同一个产品，你又有A又有I，那么你就来一个公函，说你到底是在我们平台是保留这个自动推送的A，那你还是保留那个I。因为自动推送的A的这些都是没有资料的，那么你在我们登记这里头是有了申报资料的，那么有些企业可能说我现在这个申报资料跟我当年批的这个A的时候，发生了一些变更。对于这种情况，我们是这种建议一个是你要声明一下你要保留哪一个，如果保留I，就得说是不是发生了变更，你这些变更和原来的资料是不是能够区别开来整理，把变更的部分单独整理一份。如果审评还是在I状态下，你可以自动更新这些资料，把你变更的部分单独整理一下。那么对于原料药来说，如果这个变更涉及到补充申请的内容，那你就应该去走这个补充申请的程序，然后让他获得审批，那么你这个I呢，才能真正变成A。这个辅料包材呢，因为现在都已经取消了审批了，但是呢，也有很多是过去有文号的，自动推成了A，那么两个资料不一样，那么我们也是希望你把有变更的这个部分的资料单独整理一下，在登记平台上自动来更新。这个是对于不同状态的原辅包，我们希望大家能这么来处理一下。

还有一个是关于56号公告里头提到的原料药登记的问题，在这个公告里写的不是特别明确，就是说你跟制剂一起来报的时候呢，你可以单独登记，也可以跟着制剂一起来申报资料。但是在实际的操作过程中呢，我们发现原料药你不登记的话，还是存在着许多的问题。所以，我们在新的原辅包管理办法里头，我们分了这么几个层次，对于进口制剂，那么你带的原料药呢，他不在中国市场销售使用，这种情况呢，我们是跟过去保持一样的情况，你可以跟着制剂一起来报资料，而不用单独登记。但对于国内市场上市销售的这些原料药，你跟制剂一起来报的时候，我们是建议你原料药还是要单独登记的。刚才袁博也讲到了，这个原料药呢，不管你登记不登记，我们都是要收费的。56号公告已经明确规定了，原料药是按审批制来走的。所以呢，我们还是建议从我们管理的角度或者说从我们审评的角度，希望你这个原料药单独登记，这样呢，你将来你要走GMP的检查啊，还是你发生了变更啊，你单独登记了会给你发批准文件，这样呢后面一连串的管理都比较顺畅。有一种情况是可以不登记的，就是那种新药报临床，在临床阶段，那么我们可以允许原料药和制剂一起报，那个时候不登记。但是到报生产的时候，原料药还是要登记的。

马玉楠老师补充：关于原料药的审评时限，我们原料药的审评时限实际上是和制剂一起的，关联的哪个制剂，如果这个制剂是个创新药，它批临床，那就是60天默许，我们这个原料药就是60天内必须审结，如果你这个制剂是一个仿制，它是3类的、4类的它要报产的，那么现在按新的法规是200个工作日，那么你这个原料药，关联的原料药审评也是200个工作日，那么发补回来的时间也是一样的要求，就是要80日内，必须要补回。

袁利佳老师回答：首先原料药的变更是通过登记平台填写相应的变更申请表进行提出补充申请，都是电子化。第二个问题关于包材的变更申请是在登记平台上吗？辅料和包材的变更，作为登记企业有两个责任，第一个是它本身需要开展研究，在开展研究之后应该及时的去登记平台更新相应的登记资料；第二个他有义务去把自己的变更以及相应的研究，变更研究资料告知相关的制剂企业，由制剂企业评估辅包的变更对制剂产品质量的影响，然后根据相应的指南文件、新的注册管理办法当中变更的分类：微小、中等、重大来提出相应的申请。

马玉楠老师补充：关于原料药的申报资料要求，无论过去还是现在，80号文还是ICH的M4，实际上我们的要求一直没有变，都是按照CTD格式来提交原料药的资料，其实关联的辅料跟包材的时限我们也是要跟着你关联的制剂一起走，补充呢也尽量按照这样的时限回复，我们不希望因为原辅包的问题影响制剂的上市时间，所以这里我也要特别提醒制剂的生产企业，对于原辅包的质量和原辅包的有关问题，制剂企业是责任主体，在关联审评的过程中，制剂企业一定要负起责任，也要监督督促原辅包的企业配合你们的制剂一起申报一起补充资料，最后才能保证制剂能够按时被批准上市。

袁利佳老师回答：在登记平台上面有备注一栏，对于直接按照146号公告要求、批准性证明文件，符合要求的这些原辅包推送到登记平台标识为A的，会在备注一栏里面标注相应的原批准文号，那么自行登记通过关联审评技术审评之后标识为A的，这类是在备注一栏是空白的，那么这个是在146号公告发布之时已受理未完成审评，那么后期通过技术审评这类原辅料的话，在备注一栏是标注有当时的受理号的。