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标题: 2021.4.28BE豁免政策法规打包 [打印本页]

作者: 静悄悄 时间: 2021-4-28 09:36 AM
标题: 2021.4.28BE豁免政策法规打包
2021.4.28BE豁免政策法规打包
总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号）

发布时间：2016-05-19

　　为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（**〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，现予发布。

　　特此通告。

　　附件：人体生物等效性试验豁免指导原则

食品药品监管总局
2016年5月18日

2016年第87号通告附件.docx

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作者: 静悄悄 时间: 2021-4-28 09:45 AM
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作者: 静悄悄 时间: 2021-4-28 09:49 AM
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作者: 静悄悄 时间: 2021-4-28 09:51 AM
对于20个推荐BE豁免的品种，基本问题不大，比较好理解，口服补液盐散为无机盐和糖类混合而成，无辅料、无复杂制剂工艺过程。维生素B类、钙制剂、铁制剂、叶酸、氯化钾颗粒均属于内源性或食源性成分。环磷酰胺为BCS I类或III类，毒性大，不宜开展BE评价。蒙脱石散、聚乙二醇4000、酚酞和碳酸氢钠为体内不吸收，局部作用类药物，无法使用BE方法评价。左氧氟沙星、普萘洛尔和美托洛尔均为FDA和（或）EMA推荐的BE豁免品种。
自证BCS分类的13个品种，CDE只给出品种和规格，并未说明需要自证BCS分类的原因，推断可能是已有BCS分类不明确或有争议（例如处于分类的临界点）。本文根据已报道的速释口服固体制剂生物等效豁免专论内容，汇总了这13个品种的渗透性研究报道，并列举案例来说明渗透性研究中存在的特殊情况。
1. 对于BCS分类中的渗透性，首选的最权威手段是体内绝对生物利用度（BA），但是得到绝对BA低的结果并不意味者体内吸收低或者一定属于低渗透性，有可能是体内代谢转化的原因，也可能是胃肠道稳定性或药物在膜转运蛋白（如p-糖蛋白）上的流失等原因造成的，需要分析具体原因从而得出正确的结论。
案例1：体内结果与Caco-2细胞模型结果相矛盾——利巴韦林
文献中关于利巴韦林渗透性的信息是有限的。利巴韦林的绝对BA范围从大约33％到52％。这可能至少部分是由于首过代谢。其他报道显示，大约85％的口服药物被吸收，这将使利巴韦林处于WHO和EMA法规中的高渗透性和低渗透性的边界（85%），但不能满足FDA规定的“高渗透性”（90%）。据报道利巴韦林的Caco-2细胞表观渗透性约为0.18×10-6cm/s。通过Caco-2细胞模型得出的低渗透性结果可能是由于该转运系统中缺乏高水平的hCNT2所致。
2. 其次是试验模型（例如Caco-2细胞模型或肠灌注试验），但有时Caco-2细胞模型或肠灌注试验的结果差异较大。
案例2：Caco-2细胞模型和体内肠灌注试验结果差别较大——阿替洛尔
据报道阿替洛尔口服吸收约为50％，因此被认为是一种低渗透性药物。Caco-2细胞转运研究也显示出类似的渗透性值。但通过肠灌注技术在体内获得的渗透性值比Caco-2获得的渗透性值高达500倍。可能的原因是：
（1）阿替洛尔是一种经过细胞旁途径通过紧密连接转运的亲水性药物。在肠灌注技术中观察到的较高的渗透性可能是由于较低的细胞外转运和/或较大的体内人体可用的吸收面积原因所致。
（2）肠道拥有粘液生成杯状细胞，影响紧密连接。当Caco-2细胞与粘液生成细胞（HT29-MTX）混合存在时，阿替洛尔的渗透性增加。当使生成细胞代替Caco-2时，通透性增加至30倍。
（3）细胞外Ca ++浓度的差异可以导致细胞结构完整性的改变，从而导致阿替洛尔细胞旁通透性的改变。据报道，通过降低（游离）胞外Ca ++浓度，阿替洛尔的渗透性增加约7倍。
（4）最后，肠的细胞组织具有50-100 Ω cm2的跨上皮电阻（TEER）。Caco-2细胞系具有> 200-300 Ω cm2的TEER。与肠细胞组织相比，Caco-2细胞更高的TEER可能导致较低的渗透性。
尽管如此，用肠灌注技术获得的渗透性数据是合理和一致的，平均值为2.10-5cm/s，表明阿替洛尔的渗透性低。
3. 置于LogP或者cLogP这类参数只能作为辅助参考，因为存在的误差和反例较多，不建议作为渗透性判断和评价依据。
案例3：基于LogP或者cLogP得出的渗透性结果与体内结果相矛盾——齐多夫定、磷酸可待因和甲硝唑
（1）齐多夫定——开始时基于cLogP数据，被划分为BCS III类，但后来根据绝对BA研究结果和体内质量平衡研究，最终将齐多夫定归于BCS I类。
（2）磷酸可待因——Caco-2单层细胞模型结果为高渗透，属于BCS I类，但由于磷酸可待因log P（1.1）值低于参考药物美托洛尔（2.3），因此也有将磷酸可待因划分为BCS III类药物。
（3）甲硝唑——如果使用分配系数数据来预测甲硝唑渗透性，结论是低渗透性，因此被归类于BCS III类。但这种计算预测的渗透性并不是一个可靠的预测指标，也不被官方监管机构认可。
4. 体内绝对BA的结果如果恰好处于高渗和低渗的边缘（例如大于85%，但小于90%），则FDA会采取就高不就低的标准。例如甲硝唑、司他夫定、拉米夫定、对乙酰氨基酚、利巴韦林。
总之，体内绝对BA是渗透性分类的绝对参照，而且采取就高不就低的保守标准。体外的Caco-2细胞模型是很好的评价模型，与体内绝对BE不一致的情况较少，即使遇到也需要具体问题具体分析。一般建议采用至少两种方法进行佐证评估。
表1. 需要自证BCS分类的BE豁免品种的BCS分类和渗透性研究情况汇总