时间—颠覆你的用药思维 - 药群论坛

人的血压会随季节、昼夜、情绪等因素变化而波动。一天中人的血压波动显现出“两峰一谷”的节律，即9-11时（我坚持6-8）、16-18时为两峰值，凌晨2-3时为谷值。所以，服用短效制剂的高血压病患者最好能在血压升高的2个高峰前0.5h用药，这样可使药物血药浓度的达峰时间与血压最高时段相吻合，起到充分的降压作用。1日1次的降压控释制剂宜早7时服用，6-8h达平和，即可压制下午时分的峰值，控释制剂作用持续24h，每日1-2次给药能够达到平稳降压的效果。1日2次的缓释制剂宜在早7时和晚19时服，晚间的降压药不可在睡前服用，避免夜间血压下降造成昼夜波动过大而增加心肌梗死的发生率。另外，有研究表明一些老年患者自身对血压的调节能力下降，血压波动的正常昼夜节律消失，出现夜间血压的明显升高。对于血压不易控制的高血压病患者，应进行多次24h动态血压监测，根据其血压波动规律再制定给药方案。

临床常用的抗心绞痛药物主要有3-硝酸异山梨酯（如硝酸甘油）、硝酸异山梨酯（如消心痛）和5-单硝酸山梨醇酯（如鲁南欣康）。硝酸甘油是心绞痛发作时的急救药品，舌下含服后能迅速溶解吸收，1-2min可起效，5-15min达峰值，20-30min后作用消失，所以当心绞痛发作含服1片症状无缓解时可在3-5min内追服1片。消心痛起效时间比硝酸甘油延迟，持续作用时间为4-5h，故每日给药频次为3-4次为宜。鲁南欣康等缓释制剂因药物缓慢且持续释放，血药浓度平稳，每日只需服用1次，这种缓释制剂的硝酸酯类药物每天有8-12h的治疗空白期，利于预防药物耐药性。通常情况下，心绞痛发作与心脏猝死的昼夜规律大致相同，高峰多为6-10时。为起到预防作用患者可在睡前服用缓释制剂或清晨服用消心痛。对于发作频繁的患者则应服用消心痛等短效制剂来控制病情。

羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMC-CoA)还原酶抑制剂（他汀类调脂药）通过抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇的前体物，阻碍内源性胆固醇的合成，增加肝细胞膜低密度脂蛋白受体的合成，从而起到降低血清中胆固醇和低密度脂蛋白水平的作用。从生理学角度看，胆固醇的合成在夜间比较活跃，晚上服用调脂药，其药物起效时间恰好与胆固醇合成时间吻合，能有效抑制胆固醇合成，达到最大疗效，所以晚间给药的治疗效果要比日间给药效果更佳。

小剂量阿司匹林因其显著的抗血小板聚集作用，已成为心脑血管疾病一级预防和二级预防的首选药物。传统的阿司匹林片因胃肠道刺激大逐渐被肠溶片所替代。肠溶剂型空腹服用后会很快进入肠道，不会在胃内长时间停留，从而可以降低对胃黏膜的刺激，减少胃肠道副作用，而且还有利于提高生物利用度。临床上医嘱多为1次/d，对于是清晨空腹服用还是晚睡前服用仍存在一些争议。有学者认为在早7时前服用为佳；也有认为脑梗死多发生在夜间，故建议服药时间以晚上为佳。

人体对洋地黄、地高辛等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，此时用药比其他时间的给药疗效高约40倍，所以这个时间抢救心力衰竭患者时使用强心苷药物就不能按照常规剂量给药，应适当减少剂量避免出现严重的毒副作用。

磺脲类降糖药是一种胰岛素促泌剂，降糖效果强，药效持续时间长，对于控制餐前与餐后高血糖都有帮助。此类药物一般应在餐前30min服用，服药后1-2h血药浓度达到高峰，而人体进食后2h血糖也达峰值，从而发挥最大的降糖效果。目前市面上有很多缓释制剂和控释制剂，使用这类药物可减少服药次数，患者的依从性大大增加。但是针对血糖波动大，三餐后血糖均较高的患者则不适宜每日2次的给药方案，应加强午餐前的降糖用药，使用短效磺脲类制剂或短效胰岛素或速效胰岛素类似物等协同降糖。肝肾功能不全患者或老年患者在服用磺脲类药物时应慎重，尽量选作用时间短、代谢产物无活性、经胆道排泄的磺脲类药物，如格列喹酮片，以避免加重肝肾负担，减少药物的体内蓄积，降低低血糖的发生率。

双胍类降糖药主要作用为减少食物的吸收及糖原异生、促进外周组织摄取葡萄糖等，但因其高发的胃肠道不良反应，多在餐后30min服用，而新型肠溶制剂则可以餐前服用。

阿卡波糖等α-糖苷酶抑制剂是降低餐后高血糖的有效降糖药，宜餐时服用，一般与第一口饭嚼服。服药期间应适当限制单糖的摄入量，增加碳水化合物的比例，以提高药物的疗效。对于存在严重胃肠功能紊乱、慢性腹泻的患者禁忌使用。另外需要指出的是由于其特殊的作用机制，在服用α-糖苷酶抑制剂后发生低血糖后必须静脉注射葡萄糖治疗，口服碳水化合物或葡萄糖无效。

诺和龙等格列奈类是属于非磺脲类胰岛素促泌剂，其作用机制与磺脲类药物相同，只是作用位点不同，故也应在餐前30min内服用，用药次数取决于每天进餐的次数，此类药物降低餐后血糖的作用较大。

马来酸罗格列酮片等噻唑烷二酮类降糖药属于胰岛素增敏剂，每日1次给药根据患者喜好餐前餐后均可，但是也应在固定的时间服用。应用胰岛素增敏剂，需要关注的是水钠潴留及肝功损害的副作用，因此心力衰竭患者禁用，用药期间患者应定期检查肝功能。

二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4抑制剂）是新型的口服降糖药物，我国已批准上市的是捷诺维（磷酸西格列汀），当胰腺B细胞出现功能障碍而引起胰岛素水平降低，或者当α细胞和β细胞发生功能障碍使肝糖无节制增加时，该药会通过抑制二肽基肽酶起到降低血糖的作用。该药的相对吸收速度较快，平均达峰时间为在药物吸收后1-4h，且不受饮食影响。

普通胰岛素或含有普通胰岛素的预混制剂（如诺和灵30R）应在餐前30min给药，门冬胰岛素、赖脯胰岛素等速效胰岛素类似物应在餐前5-10min给药，根据胰岛素的作用持续时间不同，给药频次也有不同，普通胰岛素、速效胰岛素类似物每日3次，预混制剂每日1-2次，而甘精胰岛素、地特胰岛素等长效胰岛素类似物则每日1次，可在早餐前或睡前的固定时间内给药。

艾塞那肽可以模拟葡萄糖依赖性胰岛素分泌作用和肠降血糖素其他抗高血糖药作用，皮下注射后达到中位血浆浓度峰值的时间为2.1h，大多数人在给药10h后艾塞那肽浓度仍可测得。所以，艾塞那肽的给药频次为每日2次，在早晚餐前60min内给药。

人体胃酸除了与进食有关的分泌节律外，还存在昼少夜多的生理节律，所以胃十二指肠溃疡的上腹痛症状在夜间多有发生。复方氢氧化铝片等胃黏膜保护剂应于餐前30min服用，利于抗酸、吸着、保护溃疡面。H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂宜在餐前0.5-1h服用，因前2种药物作用多持续12h以上，故每日服用1-2次即可。质子泵抑制剂对于食物或心理引起的胃酸分泌抑制比较理想，但是对于晚间生理性的胃酸分泌效果不是很理想，而相对的H2受体拮抗剂对于夜间酸分泌高峰的抑制要较好，因此可以将H2受体拮抗剂在晚上睡前顿服，晨起服用质子泵抑制剂。

为发挥此类药物帮助食物消化吸收的作用，多需在餐前给药，服药频次与进餐频次相符。多酶片、乳酶生等助消化药为1日3次服用，餐前30min及进餐时给药均可。多潘立酮片等胃肠动力药则需要三餐前30min给药。

人体糖皮质激素的分泌具有明显的昼夜节律，分泌峰值在早晨7-8时，于上午6-8时给药或隔天早晨1次给药法可减轻对下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈抑制，避免发生肾上腺皮质醇增多症等不良反应。长期服药的患者在停药时应逐渐减量，不宜骤停，以免反跳或出现肾上腺皮质功能减退。

哮喘多在深夜或凌晨发作，故多数平喘药以睡前服用为最佳。而氨茶碱则不同，它在早7时左右服用效果最好，毒性最低。气雾剂多作为急救或是发作时控制病情的有效药品，吸入后5min左右起效，约60min达到峰值，作用可维持4-6h，所以每日使用频次为4-6次。

抗生素类药物的吸收受进食的影响很大，一般多为空腹和餐前30-60min服用。临床观察发现人体在夜间作青霉素皮试发生过敏反应会比白天强烈，所以，夜间皮试要警惕发生过敏性休克的可能。庆大霉素14时给药后肾内血药浓度最高，肾脏毒性也最强，应避免龀时用药。

正常组织对抗肿瘤药物的耐受性、肿瘤组织对药物的敏感性节律以及抗肿瘤药物的活性三者间相互关系成为肿瘤时辰化疗药理研究的关键。肿瘤细胞在上午10时生长繁衍最快，而正常细胞则在凌晨生长最快，由此来看肿瘤患者用药的最佳时间为上午10时，但临床用药中也各有不同：阿霉素通常18时使用，因为此时的该药毒性最小，肿瘤抑制率、治愈率比其他时间点更高；甲氨蝶呤晨6时给药毒性最大，0时服用毒性最小、疗效也最低，常选择在9-20时给药。长春新碱晨6时给药的血药浓度最高，为最佳给药时间。顺铂在下午及傍晚给药最安全有效，18时给予顺铂比早晨6时给药发生恶心和呕吐的副作用更少。

抑郁症的临床症状多为早晨较重晚间略轻，因此氯丙咪嗪、氟西汀、舍曲林等抗抑郁药多为晨起服用，阿米替林、米安色林等药则因困倦、疲劳、失眠等副作用而建议睡前顿服或日间分次服用。

钙剂的补充一般为每日早晚各1次，不宜空腹补钙。每日1次的给药时间以两餐之间服用为宜，若每日1次宜睡前服用，晚睡前补钙可防止夜间低血钙引起抽筋，也可改善睡眠。但钙剂不宜与蛋白质含量高、含草酸多的食物同食以免影响钙剂的吸收。铁剂对胃肠遒有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收，故宜在胃酸分泌最活跃的时候服用。贫血患者补铁与补钙的时间最好错开，因钙铁会互相影响各自的有效吸收。临床医师及临床药师应根据时辰药理学、专科病情及患者个体情况选择药物的最佳给药时间，使药物治疗与疾病的特点相适应，发挥出药物的最大治疗效能，同时将药物的毒副作用控制到最低，从而使临床用药更加安全、有效、经济、合理。