药群论坛

标题: FDA、EMA、TGA对补充申请事项 [打印本页]

作者: xiaoxiao 时间: 2014-6-30 11:57 AM
标题: FDA、EMA、TGA对补充申请事项
转帖来自网络
FDA、EMA、TGA对补充申请事项分类体系
共同点：根据变更对药品质量、安全性和有效性的影响程度来分类，并分别提出技术要求和配套管理措施。

EMA：1.Type IA：微小变更，无需评价，“告知并实施”。2.Type IB：微小变更，简单评价，“告知、等待并实施”。I类变更涉及变更辅料、质量标准、生产工艺等47项。3.Type II：显著变更，批准后方可实施。4.紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction）：药品申请人对威胁公众健康的事件采取的变更程序。主要适用于药品标签的即刻变化。注：下述变更按延伸申请（extension application）处理，不属于补充申请：已上市API形成不同的盐/酯、络合物/衍生化物、不同异构体比例；药品规格、剂型、给药途径、BA、PK改变。
FDA：1.显著变更（Major Change）：对产品质量、纯度、效价等有显著影响，可能涉及安全性或有效性，批准后方可实施（Prior Approval Supplement）。2.中度变更（Moderate Change）：（1）30天后生效的变更（Supplement - Changes Being Effected in 30 Days）：至少在实施变更后的产品上市销售前30天向FDA提交补充申请。若FDA收到申请后30天内无异议则可实施。（2）立即生效的变更（Supplement - Changes Being Effected）：FDA收到申请的同时即可实施。若FDA审查后不批准上述两种中度变更，应在收到申请后30天内通知申请人停止销售变更后的产品。3.微小变更（Minor Change）：申请人只需在年度报告（annual report）中详细阐述。
澳大利亚TGA：与EMA基本一致。1.A类：执行变更时只需通知TGA（Notification）或无需通知TGA。2.B类：申请人按照TGA对研究验证工作的要求对相关支持性数据进行自我评估（self-assessable）。执行时无需TGA批准，但须在实施变更后两个月内通知TGA。3.C类：须先经TGA批准（Prior Approval Requied）。

启示：补充申请技术指导原则的基本框架应是对补充申请进行分类管理（根据我国具体情况）。我国的分类：1.微小变更：不影响产品品质。2.中度变更：须通过研究验证工作证明不影响产品品质。3.较大变更：须通过系列的研究验证工作证明对产品品质无负面影响。

原文链接：http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=1777

注释：

EMA对补充申请的Q&A（见European Medicines Agency post-authorisation procedural advice for users of the centralised procedure）：

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500003981.pdf

Marketing Authorisation Holder (MAH)：上市许可持有者

1.Type IA: “Do and Tell” procedure。又分为两个亚类（subcategories）：（1）实施变更后需立即告知the National Competent Authorities/EMA（IAIN）。（2）可在实施变更后12个月内告知，或必要时（如为了确保CPP体现最新的产品信息）提前告知。Type IA/ IAIN变更可在年度报告（annual reporting）中递交。EMA会在收到资料后30个自然日内审评。Day 0:收到资料→Day 1:开始审查→Day 30:告知审评结果。Type IA/ IAIN可能会因未达到Type IA/ IAIN 变更的所有要求或资料不够充分而被EMA拒绝，此时应立即停止实施这些变更。若是因为以下两点原因：①未达到Type IA/ IAIN 变更的所有要求，需重新申请（如Type IB、Type II或Extension），或②资料不充分，MAH有责任判断变更是否会影响产品的质量、安全性或有效性。EMA可能会要求MAH在开出拒绝信（rejection letter）的7个自然日内填写完整的suspected quality defect notification form并提供风险评估报告，但这种情况很少见。

2.Type IB: “Tell, Wait and Do” procedure。实施变更前告知the National Competent Authorities/EMA，无需正式批准，但应等待30天。（1）属于Commission guideline on the details of the various categories of variations (‘the Classification Guideline’)及Variations Regulation第五条中规定变更的申请：①审评前：Day x:收到资料→Day x+1:开始形式审查（validation）→Day x+5:形式审查（若需补充信息则时间延长）。通过Eudralink或传真将形式审查中发现的问题告知MAH。若形式审查合格，EMA会向MAH确认形式审查结果和审评开始日期。②正式审评：Day 1:开始审评（evaluation）→by Day 20:收到评估报告（Assessment Report）→ by Day 30:接受或不接受申请。若EMA未在30日内将审评结果告知MAH则视为接受。若EMA不接受（unfavourable outcome），MAH应在30日内按要求修订申请，否则EMA将拒绝申请。收到MAH修订申请之后的30日内，EMA应将审评结果告知MAH 和委员会。（2）默认为IB变更的申请：详见原文。（3）一起递交的微小变更（Groupings of Minor Variations ）（Type IB/Type IA）：详见原文。

3.Type II :标准的时间表（timetable，TT）：

( \' h5 D* k+ H % K4 \( J# X3 o8 \|, e8 z3 J+ m o2 o60天：所有标准的Type II申请) R" g4 M. p/ C" M ) d: Z- E' u9 p& t		& d" Q# p" x; P 4 T( U* z% ^' K8 \ 30天：委员会考虑到紧急情况（尤其是与安全性有关的问题）而缩短审评时间。在某些例外情况下审评时间还会缩短。 3 F0 m1 S' M1 _5 \| `# K+ v, x3 d2 e8 U5 k		+ o5 `. `- i6 V# h/ {5 m/ R6 [, k. O- L g 90天：变更或增加适应症的申请9 a1 J+ _: N# y4 _0 O+ \ 7 ?' i2 ?- U. h; D2 m
# d& S. `" ~# r8 X 3 D, Y4 e0 N5 o" P' RDay 1- v4 x2 ]( G2 n. x: \|; \|' \ ; F/ H. B. S4 ^0 e$ I	2 \|% P* X+ \5 g0 }) T) M" I) V8 B- y! w. G6 _ 开始审评 @7 l0 Q' n/ U" c" m1 \| 6 H& I; h( T, \3 \3 \& \|5 x	' E+ P( y9 x4 B4 [. k/ y+ \|) o C- Z+ D Day 1 : j$ J% N) q" H/ d8 [2 K. A% J* O1 S$ F	0 C3 `! q- V% X " t* f$ c$ k- y. c' _7 P开始审评 * @; R9 ]1 c6 A, R1 b- z: ` 6 J& H, Y' ~+ v	% P X" g5 p1 Z' p- S1 U" a , ^' J) g, C) C3 ?: zDay 1/ m1 h' d! D. I# ^# P 8 G( a' B5 }4 R) Q' L	3 x" W+ f. \* e8 ~8 u( \|+ ] 4 S& [: F h, {0 N6 j ]" O 开始审评8 r( U! k9 q" q$ V. B; n& R/ v 5 M3 \0 v# e1 U3 W! e/ i
. n( N( R8 E4 V8 s3 S8 @ 6 f3 c' X* X" ^& k: u4 d1 n Day 30% e) T8 x4 r* G% c6 j; H0 C- h ) w, y( E$ \* g. p, a& }	- `3 F3 L# h+ g/ e5 Z$ s 7 W, C. A( p4 _- E7 E收到(Co-) Rapporteur Assessment Report- U- k/ t; s& ~+ \( Z C3 o , e M2 q* s6 W( I5 q0 l	" b) `4 \|! f/ w* Z' V& Y- l9 r - o# x% B$ T" b& w/ w) ^Day 20 $ u1 V6 c2 b: n! L) l5 p: a7 w$ W& \8 ~	\|2 _9 q8 H+ y: b$ H6 K7 W/ Q& L0 n. t9 G/ o0 ^ 收到Rapporteur Assessment Report# U/ M( Q9 r1 V1 A0 Y4 A& L % h- N, b* A1 B# U1 x	; g9 `+ K- V8 n }! p 6 _- p7 T& G* \|3 P( hDay 600 O, m( ~- e" w$ a7 a$ @ : \7 W. v2 ?7 c: [6 l; k( Y) A	( n) o5 f2 h2 W/ Q- C/ R: f$ h* _, E6 n, B% U' v, A0 x/ h) i 收到(Co-) Rapporteur Assessment Report % l+ y$ T- r2 v2 r) ]1 U" V- c% \|' e. ^2 n$ i1 F, E/ D
, Z) @/ ]* s# h9 x: V+ Z! t % [8 k$ R2 h/ t& QDay 504 ]1 c( `9 H0 w: F& j% i8 p " I' z- `" h5 C; \|	5 K! A' F( d" v% t0 r0 P- x5 e& z) j/ H0 b/ V! r8 D; q 其他CHMP成员评论 8 f2 t* Y, N _+ S# G8 B, d b8 ~; x" I3 k- t1 J5 E* B# v	l2 @6 @# A$ e$ ` % S6 O) D$ l) h5 C, n! k U" JDay 25 $ H2 E: w( d* K5 A- y% Z" H$ y 7 x! G0 R% b4 V! X. K	9 D& A4 O. ]. T F. S4 y( f4 U' P; ^( D. i 其他CHMP成员评论: d6 U- m! m& S/ ~0 k8 V' V2 C ( T* k; b7 `& q5 g9 A( \	! q: l* C( b, ^0 D6 R* @. \| : N" w. `6 g) x5 F! BDay 80; Q) M2 ? T! o! j* {% P, M9 @: h : a5 i) z4 c9 S, m" X1 ^	2 `, Q/ r9 u( y6 b& Q" W" U$ ~ ( v* }* d; ^% l# z其他CHMP成员评论 4 W9 f% g. w& v7 z* N$ C3 c/ R K1 w( G1 `4 L0 ^" } y
) }: p# ~/ F, d; T+ A! t: Y' `4 y+ r8 \|. T( }. L! n+ w Day 60% ~. l/ C% T% k) }7 M5 n! C ; W. H+ b% c* I' ]	! u! X& {- Y. J ! q8 \|9 b- {& Z. [采用CHMP意见（或要求补充信息） e9 W0 z* J( A: P* K3 F, o9 F& ^7 x2 {6 K. l P7 u	4 e$ q4 `' K4 s9 Q; u% o/ g( h 3 Z/ W0 L2 p! ^' Z" V9 ^& k( SDay 30, L+ v* I4 r0 X" Z$ }1 q S! w: N* h0 b" C" y! ]. t	) _8 J/ x* B- a4 e8 ~2 F. C- z 4 m- h7 Z. ^, ]/ f# ?' w0 }采用CHMP意见（或要求补充信息） & U/ h& ^. q1 I* \|: H; ?( \# F6 \( W% ?8 \ b8 W0 {2 E	4 Q6 ?. z. g" o! o , @3 N" U5 j" L2 _3 pDay 90 0 ?+ k3 f7 o) f6 R# t5 D9 G3 } 2 v& A) D: k& g7 }3 r	% t" E; \|4 O, K - R1 U C2 a( {$ z" \|$ M1 v, q 采用CHMP意见（或要求补充信息）! W ]1 a: l# r5 k: n " U) G* g4 {0 S

鼓励MAH递交资料前先与EMA联系。开始审评时会通知MAH所采用的TT。若发现了问题，CHMP将要求MAH在规定时限内提供补充资料。此时审评暂停，递交补充资料后继续审评（The clock will be stopped until the receipt of the supplementary information.）。补充资料需直接递交给EMA、所有CHMP成员和 (Co-) Rapporteur。通常审评最多暂停1个月（a clock-stop of up to 1 month will apply），超过一个月则MAH应向EMA递交justified request以获得CHMP同意。这种requests应在收到评估报告之后、会议之前递交。特殊情况下（例：有新的适应症或变更需要检查）审评最多暂停6个月。若还需递交补充资料（For any follow-on request for supplementary information），通常审评可再暂停最多1个月，被证明属合理时审评可再暂停最多2个月。MAH收到补充资料或二次补充资料的要求（request for supplementary information or follow-on request）时，同时还会收到适用的TT。CHMP对MAH反馈的补充资料的评估将耗时30-60日（视数据的数量和复杂程度而定）。若CHMP或MAH有要求，可采用口头解释（适当时）。

4. Extension application：见Variations Regulation的Annex 1。三种主要类别：（1）API的变更；（2）制剂的规格、剂型和给药途径的变更；（3）兽药的其它变更（Other changes specific to veterinary medicinal products to be administered to food-producing animals）；改变或增加target species。因难以区分extension applications和variation applications（尤其是涉及到剂型和规格时），欧盟委员会颁布了指导原则（见Guideline on the categorisation of New Applications (NA) versus Variations Applications (V), January 2002）。若有疑问，MAH可在递交前向EMA咨询。①Day 1:开始审评→Day 80:CHMP成员和EMA收到Rapporteur的评估报告。EMA将评估报告发送给MAH，说明仅代表Rapporteur的初步结论，不代表CHMP立场。→Day 100: Rapporteur、其他CHMP成员和EMA收到CHMP成员的评论。→Day 115:CHMP成员和EMA从Rapporteur处收到问题列表草稿（包括总体结论草稿和对科学数据总体评估的草稿）。→Day 120:CHMP采用将要由EMA发送给MAH的问题列表、总体结论及对科学数据的总体评估。→②审评暂停（Clock stop）→③Day 121:MAH递交反馈，审评继续（restart of the clock）。注：EMA网站上会公布应递交反馈的日期（target dates）。收到MAH的反馈后，CHMP通常采用以下审评时间表：④→Day 150:重复Day 80。→Day 170:CHMP成员将评论发给Rapporteur。→Day 180:CHMP讨论并决定是否需MAH口头解释。若需要，暂停审评（the clock is stopped）以留出时间让MAH准备。→Day 181:审评继续（Restart of the clock），口头解释。→Day 185:MAH将SPC、包装标签和说明书的最终版草稿（final draft）发送给Rapporteur、EMA和其他CHMP成员。→Day 210:采纳CHMP意见和CHMP评估报告。⑤再审查（re-examination）：MAH若需要，应在收到审评意见后15日内向EMA/CHMP递交书面申请，否则该审评意见将被视为最终版本。MAH须在收到审评意见后60日内向EMA递交再审查要求的依据。若MAH要求委员会就再审查咨询SAG，应在提出要求后立即通知CHMP，由CHMP 指定不同的(Co-) Rapporteur协助再审查。CHMP会在收到再审查依据的60日内考虑是否修改审评意见。若认为需修改，在这60日内可进行口头解释。⑥决策过程（Decision-Making Process）：若有必要，委员会应在收到CHMP最终意见后，在2个月内修订上市许可（MA）以反映该变更，或在30天内修订MA（当该变更导致supplementary protection certificate的有效期延长6个月时）。虽然Variation Regulation规定了Type II变更的决策时间总共为75天（opinion transmission 15天，更新MA60天）， EMA将继续采用现有的post-opinion timeframes，即EMA会与QRD成员和MAH一起致力于在Day +27向委员会提交经翻译校对的最终版。仅当委员会修订了MA并且通知了MAH之后，MAH才能执行该变更。与安全性有关的变更须在委员会与MAH达成一致的时间框架内执行。若Type II变更无需修订MA，则MAH一旦收到EMA通知就可以执行经批准的变更。

作者: feitian 时间: 2014-6-30 12:04 PM
感谢分享啊

作者: nxhongri2014 时间: 2014-7-1 09:30 AM
学习了，谢谢分享

作者: Cristina 时间: 2014-7-1 09:49 AM
谢谢分享！学习一下！

作者: karenyuenew 时间: 2014-7-2 03:43 PM
这个很厉害，继续学习补充

欢迎光临药群论坛 (http://yaoqun.net/)

( \' h5 D* k+ H % K4 \( J# X3 o8 \|, e8 z3 J+ m o2 o60天：所有标准的Type II申请) R" g4 M. p/ C" M ) d: Z- E' u9 p& t		& d" Q# p" x; P 4 T( U* z% ^' K8 \ 30天：委员会考虑到紧急情况（尤其是与安全性有关的问题）而缩短审评时间。在某些例外情况下审评时间还会缩短。 3 F0 m1 S' M1 _5 \| `# K+ v, x3 d2 e8 U5 k		+ o5 `. `- i6 V# h/ {5 m/ R6 [, k. O- L g 90天：变更或增加适应症的申请9 a1 J+ _: N# y4 _0 O+ \ 7 ?' i2 ?- U. h; D2 m
# d& S. `" ~# r8 X 3 D, Y4 e0 N5 o" P' RDay 1- v4 x2 ]( G2 n. x: \|; \|' \ ; F/ H. B. S4 ^0 e$ I	2 \|% P* X+ \5 g0 }) T) M" I) V8 B- y! w. G6 _ 开始审评 @7 l0 Q' n/ U" c" m1 \| 6 H& I; h( T, \3 \3 \& \|5 x	' E+ P( y9 x4 B4 [. k/ y+ \|) o C- Z+ D Day 1 : j$ J% N) q" H/ d8 [2 K. A% J* O1 S$ F	0 C3 `! q- V% X " t* f$ c$ k- y. c' _7 P开始审评 * @; R9 ]1 c6 A, R1 b- z: ` 6 J& H, Y' ~+ v	% P X" g5 p1 Z' p- S1 U" a , ^' J) g, C) C3 ?: zDay 1/ m1 h' d! D. I# ^# P 8 G( a' B5 }4 R) Q' L	3 x" W+ f. \* e8 ~8 u( \|+ ] 4 S& [: F h, {0 N6 j ]" O 开始审评8 r( U! k9 q" q$ V. B; n& R/ v 5 M3 \0 v# e1 U3 W! e/ i
. n( N( R8 E4 V8 s3 S8 @ 6 f3 c' X* X" ^& k: u4 d1 n Day 30% e) T8 x4 r* G% c6 j; H0 C- h ) w, y( E$ \* g. p, a& }	- `3 F3 L# h+ g/ e5 Z$ s 7 W, C. A( p4 _- E7 E收到(Co-) Rapporteur Assessment Report- U- k/ t; s& ~+ \( Z C3 o , e M2 q* s6 W( I5 q0 l	" b) `4 \|! f/ w* Z' V& Y- l9 r - o# x% B$ T" b& w/ w) ^Day 20 $ u1 V6 c2 b: n! L) l5 p: a7 w$ W& \8 ~	\|2 _9 q8 H+ y: b$ H6 K7 W/ Q& L0 n. t9 G/ o0 ^ 收到Rapporteur Assessment Report# U/ M( Q9 r1 V1 A0 Y4 A& L % h- N, b* A1 B# U1 x	; g9 `+ K- V8 n }! p 6 _- p7 T& G* \|3 P( hDay 600 O, m( ~- e" w$ a7 a$ @ : \7 W. v2 ?7 c: [6 l; k( Y) A	( n) o5 f2 h2 W/ Q- C/ R: f$ h* _, E6 n, B% U' v, A0 x/ h) i 收到(Co-) Rapporteur Assessment Report % l+ y$ T- r2 v2 r) ]1 U" V- c% \|' e. ^2 n$ i1 F, E/ D
, Z) @/ ]* s# h9 x: V+ Z! t % [8 k$ R2 h/ t& QDay 504 ]1 c( `9 H0 w: F& j% i8 p " I' z- `" h5 C; \|	5 K! A' F( d" v% t0 r0 P- x5 e& z) j/ H0 b/ V! r8 D; q 其他CHMP成员评论 8 f2 t* Y, N _+ S# G8 B, d b8 ~; x" I3 k- t1 J5 E* B# v	l2 @6 @# A$ e$ ` % S6 O) D$ l) h5 C, n! k U" JDay 25 $ H2 E: w( d* K5 A- y% Z" H$ y 7 x! G0 R% b4 V! X. K	9 D& A4 O. ]. T F. S4 y( f4 U' P; ^( D. i 其他CHMP成员评论: d6 U- m! m& S/ ~0 k8 V' V2 C ( T* k; b7 `& q5 g9 A( \	! q: l* C( b, ^0 D6 R* @. \| : N" w. `6 g) x5 F! BDay 80; Q) M2 ? T! o! j* {% P, M9 @: h : a5 i) z4 c9 S, m" X1 ^	2 `, Q/ r9 u( y6 b& Q" W" U$ ~ ( v* }* d; ^% l# z其他CHMP成员评论 4 W9 f% g. w& v7 z* N$ C3 c/ R K1 w( G1 `4 L0 ^" } y
) }: p# ~/ F, d; T+ A! t: Y' `4 y+ r8 \|. T( }. L! n+ w Day 60% ~. l/ C% T% k) }7 M5 n! C ; W. H+ b% c* I' ]	! u! X& {- Y. J ! q8 \|9 b- {& Z. [采用CHMP意见（或要求补充信息） e9 W0 z* J( A: P* K3 F, o9 F& ^7 x2 {6 K. l P7 u	4 e$ q4 `' K4 s9 Q; u% o/ g( h 3 Z/ W0 L2 p! ^' Z" V9 ^& k( SDay 30, L+ v* I4 r0 X" Z$ }1 q S! w: N* h0 b" C" y! ]. t	) _8 J/ x* B- a4 e8 ~2 F. C- z 4 m- h7 Z. ^, ]/ f# ?' w0 }采用CHMP意见（或要求补充信息） & U/ h& ^. q1 I* \|: H; ?( \# F6 \( W% ?8 \ b8 W0 {2 E	4 Q6 ?. z. g" o! o , @3 N" U5 j" L2 _3 pDay 90 0 ?+ k3 f7 o) f6 R# t5 D9 G3 } 2 v& A) D: k& g7 }3 r	% t" E; \|4 O, K - R1 U C2 a( {$ z" \|$ M1 v, q 采用CHMP意见（或要求补充信息）! W ]1 a: l# r5 k: n " U) G* g4 {0 S