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标题: 巴西ANVISA原料药注册Registro官方问答 [打印本页]

作者: 静悄悄 时间: 2021-4-13 10:01 AM
标题: 巴西ANVISA原料药注册Registro官方问答

巴西ANVISA原料药注册Registro官方问答

登记原料药，比较简单，提交一些必要的文件即可。而注册需要很复杂的流程，也需要2年以上的时间，管控一些需要特殊管理的原料药。

Regularização de Produtos – Insumos Registro de Insumos Farmacêuticos

产品法规，原料药注册

1 流程如何

第一步：公司许可获得

第二步：确定注册种类和需求

第三步：提交注册

第四步： ANVISA审核

第五步：官方日报公布注册结果

2. 注册所参照的法规？

参照RDC 57/2009办法

A norma da Anvisa que dispõe sobre o registro de Insumos Farmacêuticos Ativos é a RDC no 57/2009.

3. 原料药需要注册码？

是的。根据RDC 57/2009办法，再注册期限以后，原料药不能进口、工业使用和在巴西境内销售，除用于科学研究、技术研究和产品研发外。不管是国产还是进口药品中出现的原料药，必须按照RDC 57 进行注册。

4. 为什么ANVISA 要原料药进行注册

原料药IFA注册为了更好地管控在巴西境内生产用的原料药产品。ANVISA需要获得产品的DMF文件、合成路线、生产和质量控制、产品再注册对产品的影响、产品的有效性和安全性，统一步骤和决策，让药品注册中原料药部分更加合理化。

5. 哪些产品需要注册

按照 IN no 15/2009 e na IN no 3/2013 法，有30余个原料药需要注册，名单见本站链接

6. 谁可以提交注册申请？

注册原料药的公司，需要满足以下条件之一：

拥有商业化原料药许可的公司；

巴西本土原料药生产企业;

原料药进口公司执照；

药品进口商，公业务含原料药进口

7. 用于出口用途的原料药需要注册吗？

否。如果生产的药品用于出口，原料药注册时非必需的。

8. 如果某个公司注册了某原料药，其他公司进口还需要注册吗？

是的，所有进口公司都必须有一个注册证。但是可以从某个进口商处购买原料药，无需获得一个注册证。

9. 如果要注册一个药品，他的原料药也必须注册吗？

是的。但是原料药注册不是成品药注册的一部分。原料药和成品药需要分开注册，各自走自己的审批路径。但是原料药可以先于成品药注册。

10. 如果原料药注册取消，如何注册成品药，或者反过来如何操作？

因为原料药注册不是药品注册的一部分，因此药品注册注销不影响原料药注册。

注册成品药时，所使用的原料药须经过注册。因此，当原料药注册取消后，生产企业需要注册另外一家原料药生厂商，才能继续生产该药品。

11. 注册原料药时需要提交中间体或者起始物吗？

否。但是我们建议这些内容体现在提交的文件中，证明使用的起始物或者中间体（体现在原料药生产、杂质控制和化学结构），或简单展示产品的生产过程，而这些要求是ANVISA的原料药协会COIFA所需要的。

12：如果某公司只做最后一步，比如精制，可以只做这一步的注册码？

否。注册所需的文件，包括GMP的注册，需要提交从起始物直到原料药最后一步的过程，尽管这些步骤由多个企业完成，也需要提供。

13. 植物来源的原料药需要注册吗？

否。暂时还无需注册。但是原料药生产需要符合GMP的要求，符合 ANVISA的RDC69/2014办法。

14. 如何注册一个不再巴西药物通用名目录中的原料药Denominação Comum Brasileira (DCB)?

需要找ANVISA的RDC 96/2005办法，提交到巴西药典委员会Comissão da Farmacopeia Brasileira

作者: 静悄悄 时间: 2021-4-13 10:24 AM
巴西制药如何添加一个新的原料药供应商？
巴西ANVISA2016年颁布的RDC73/2016 法案，是关于药品注册完成后，修改厂址、说明书等等的规定，同时也规定了添加新的原料药供应商所需要的要求何文件。
《MUDANÇAS RELACIONADAS AO INSUMO FARMACêUTICO ATIVO》
《有关原料药更新》
条件A：修改公司名，除修改公司名外，没有做任何其他修改。
需要文件 1
条件B：替换或增加新供应商，两个供应商在同一公司/集团内部，不变更合成路径，生产流程、批量、起始物，中间体、试剂、溶剂和原料药规格
需要文件： 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
条件C：增加或替换新供应商：允许修改生产过程，或者同一公司/集团内部，但不能落入条件B的，不能显著增加定量或者定性的杂质（0.10%内），总杂和残留溶剂的限量不得高于官方汇编，也不得改变理化性质，不得修改合成路径，不得改变中间体、生产过程中不得有新溶剂、新催化剂、新试剂，活性成分和中间体的规格不得更改。
需要文件： 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 17
条件D：原料药生产小修改：允许修改生产过程，或者同一公司/集团内部，但不能落入条件B，不能显著增加定量或者定性的杂质（0.10%内），总杂和残留溶剂的限量不得高于官方汇编，也不得改变理化性质，不得修改合成路径，不得改变中间体、生产过程中不得有新溶剂、新催化剂、新试剂，活性成分和中间体的规格不得更改
需要文件： 4, 5, 6, 7, 10, 14, 16
条件E：原料药生产大修改：不能落入D条件的。
需要文件： 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17
文件：
1 Declaração da empresa fabricante informando que somente a razão social foi alterada.
1. 生产公司关于公司仅是更名的声明。
2 Lista contendo os nomes e endereços das empresas envolvidas nas diferentes etapas de fabricação, incluindo redução do **anho de partícula, controle de qualidade e estabilidade do IFA.
2. 公司名地址列表，包含生产的各个步骤，磨细粉、原料药的质控和稳定性。
3 Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) emitido pela ANVISA para o insumo farmacêutico ativo, objeto de registro, ou cópia do protocolo de solicitação de inspeção para fins de emissão do CBPFC, desde que satisfatória na última inspeção. No caso de IFAs não c**tantes da lista de prioridades de registro e com fabricação internacional, este documento poderá ser substituído por Cópia do documento de comprovação de cumprimento das Boas Práticas de Fabricação emitido pela autoridade sanitária do país de origem.
3. 在列表的需要强制注册的原料药，须提交ANVISA颁发的原料药GMP**，有上次GMP检查合格证明时可以先提交原料药GMP检查的申请书。如果不在强制注册列表内的国外生产公司，GMP**可以换成由当地卫生部门颁发的符合当地GMP要求的**。
4 Declaração de que a validação de processo do IFA foi realizada.
4. 原料药生产验证完成的声明
5 Laudos analíticos de controle de qualidade físico-químico e microbiológico emitidos pelo fabricante do IFA referentes a 1 (um) lote fabricado na condição aprovada e 1 (um) lote fabricado na condição proposta, incluindo dados do perfil de impurezas, distribuição e limites de **anho de partículas e formas polimórficas.
5. 原料药生产商做的原料药的物理化学性质和微生物分析报告，一批在批准的条件下生产，一批为待审批的条件。需要提交杂质的数据，粒度的分布和限量，以及晶性。
6 Laudos analíticos de controle de qualidade físico-químico e microbiológico do IFA emitidos pelo fabricante do medicamento referentes a 1 (um) lote fabricado na condição aprovada e 1 (um) lote fabricado na condição proposta, incluindo dados do perfil de impurezas, distribuição e limites de **anho de partículas e formas polimórficas.
6. 药品生产商做的原料药物理化学性质和微生物分析报告，一批在批准的条件下生产，一批为待审批的条件。需要提交杂质的数据，粒度的分布和限量，以及晶性。
7 Laudos analíticos de controle de qualidade físico-químico e microbiológico do medicamento referentes a 1 (um) lote produzido com o IFA fabricado na condição aprovada e 1 (um) lote produzido com o IFA fabricado na condição proposta.
7.药品物理化学性质和微生物分析报告，一批使用已批准的原料药生产，一批使用待批准的原料药生产。
8 Relatório de validação dos métodos analíticos de controle de qualidade -do IFA, realizada pelo fabricante do medicamento.
8. 药品生产公司出具的原料药分析方法学验证报告。
9 Relatório de validação dos métodos analíticos de controle de qualidade e estabilidade do medicamento.
9. 药品生产公司出具的药品分析方法学验证报告。
10 Protocolo de estudo de estabilidade referente ao primeiro lote industrial ou relatório de estudo de estabilidade referente a 1(um) lote industrial do medicamento.
10. 第一批工业化药品的稳定性测试方案或者稳定性测试结果。
11 Relatório de estudo de estabilidade referente a 1(um) lote do medicamento. Para substituição ou inclusão de novo fabricante do IFA (item “c”), quando não houver alteração da rota de síntese, processo de produção, **anho de lote, material de partida, intermediários, reagentes, solventes, especificações do IFA, perfil qualitativo e quantitativo de impurezas, distribuição de **anho de partículas e forma cristalina (polimorfismo), incluindo solvatos e hidratos, esta prova pode ser substituída por protocolo de estudo de estabilidade referente ao primeiro lote industrial.
11. 一批药品的稳定性数据，条件C时，如未更改合成路劲、生产过程、批大小、起始化合物、中间体、试剂、溶剂和原料药规格、定量和定性的杂质，粒度分布和晶型，包括溶剂合物和水合物，可以由第一批工业化药品稳定性测试方案替代。
12 Relatório técnico contendo as seguintes informações sobre o IFA: a) nomenclatura: Denominação Comum Brasileira (DCB); b) estrutura: fórmula estrutural, incluindo estereoquímica relativa e absoluta, fórmula molecular, e massa molecular relativa; c) propriedades físico-químicas: forma física do sal, relação estequeométrica entre a forma química de apresentação do IFA e seu componente farmacodinamicamente ativo, ponto de fusão, solubilidade, **anho de particula e pKa; d) nome do(s) fabricante(s) do(s) IFA(s) e respectivo(s) endereço(s); e) documento do órgão oficial sanitário do país de origem informando as atividades autorizadas para o fabricante ou declaração do fabricante do IFA informando que o pais de origem não dispõe de tal documento; f) descrição do processo de síntese: fluxograma do processo de síntese, incluindo fórmula molecular, estruturas químicas dos materiais de partida, intermediários e respectivas nomenclaturas, solventes, catalisadores, reagentes e o IFA, contemplando a estereoquímica; g) elucidação da estrutura e outras características e impurezas: confirmação da estrutura com base na rota de síntese e em análise espectral, contemplando o espectro de infravermelho da molécula e outras análises necessárias à correta identificação e quantificação da(s) molécula(s), e informação sobre potencial isomerismo estrutural e geométrico, rotação óptica específica, índice de refração, quiralidade, potencial de formar polimorfos, discriminando as suas características e de outros polimorfos relacionados ao IFA e suas características e informações sobre impurezas; h) descrição dos testes, limites de especificação e métodos de controle de qualidade do IFA, acompanhado de relatório de validação dos métodos analíticos; i) relatório de estudo de estabilidade do IFA contendo um resumo sobre os tipos de estudos conduzidos e os resultados, conforme legislação específica vigente, incluindo os resultados de estudos de degradação forçada e condições de stress e respectivos procedimentos analíticos, bem como as conclusões sobre o prazo de validade ou data de reteste e j) descrição do material de embalagem primária. Para substituição ou inclusão de novo fabricante do IFA (item “c”), mudança maior de produção do IFA (item “e”), nos casos de IFA regularmente registrado na Anvisa, informar o número do processo de registro e o número de registro do insumo, em substituição aos itens “b”,“f”, “g” , “i” e “j” deste documento.
12. 原料药的技术报告，须包含如下信息 a) 通用名 b）结构式，包含相对和绝对立体化学性质，分子式和分子量 c）性质，物理化学性质，盐的物理形式，原料药的化学形式和其其药理学活性形式的化学计量关系，熔点，溶解度，粒度和pKa; d）原料药生产商的名称和地址，e）生产商所在国家提供的生产许可证，或者生产商出具的本国不颁发生产许可证的声明，f）合成过程描述，合成的流程图，包括化学式，起始物的化学式、中间体及其通用名，溶剂、催化剂、试剂何原料药，包含立体化学性质， g）杂志的结构和其他性质的说明，通过合成路径、光谱分析、红外光谱结构分析，以及其他必要的鉴定和分子定量方法，比旋光度，折射率，手性，形成多晶型可能，与原料药区分，与原料药其他多晶性的区分。h）分析项目，参数限量，原料药质控方法的描述，以及方法学验证，i）原料药稳定性测试数据，包含采用的测试方法的介绍，测试结果，测试方法需要符合法律的规定，需要包含强降解实验结果，已经降解的条件和各步骤的分析程序，以及有效期和retest date结论。j） C条件和E条件时需要内包装的描述。如果原料药为法定强制注册的品种，需要提交原料药注册申请号何原料药注册号，替代 “b”,“f”, “g” , “i” e “j” 。
13 Avaliação do perfil comparativo de impurezas (entre a condição aprovada e proposta), incluindo a verificação da necessidade de realização de estudo de qualificação de impurezas.
13. 已批准和待批准的原料药的杂质对比评估，以及是否需要杂质定量的报告。
14 Perfil de dissolução comparativo entre a condição atualmente aprovada e a proposta. Para formas farmacêuticas em que o perfil de dissolução não é aplicável, apresentar teste de desempenho in vitro comparativo entre a condição atualmente aprovada e a proposta. Para as mudanças “c” e “e”, o perfil de dissolução comparativo e demais testes de desempenho in vitro devem ser realizados entre a condição proposta e o medicamento referência.
14. 已批准和待批准的溶出曲线对比，对于不用溶出的剂型，需要提交已批准和待批准的体外性能对比测试，对于条件”C“和条件”E“，体外测试需要与参比药物做体外对比试验。
15 Relatório técnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência do medicamento. Quando não ocorrer alterações em propriedades físico-químicas do IFA com potencial impacto em biodisponibilidade, esta prova pode ser dispensada.
15. 药物的生物利用度和生物等效性技术报告。如果不改变原料药的物理化学性质，不改变药物的生物利用度，此试验可以免除。
16 Relatório técnico contendo descrição da rota de síntese e fluxograma de fabricação do IFA, destacando-se a alteração proposta e respectivos controles das etapas críticas do processo de fabricação.
16. 原料药的技术参数，包含原料药的合成路径和生产流程图，突出对关键步骤和生产过程的修改和质控
17 Relatório de estudo de fotoestabilidade.
17. 光稳定性研究报告。

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