【蒲友原创】检验那回事之（六）--残留溶剂 - 药群论坛

　　感受到TXs的热情，打算把本系列内容继续下去，以和大家分享，鉴于之前的内容已/即将全部转移过来，因此现在只是在原来没有写完的第六章的继续，其他部分请看转帖部分。

　　从此部分之后，所有的内容将从本坛开始首发，其他坛子的内容大家可以不经本人同意转载，但希望能给出ID，毕竟转载者可能不会给他人提出的问题予以解答，呵呵。

　　本来想先写有关物质，但计划明年要搞个中级职称，作为论文，不好提前发出来，但通过后再给贴出来，欢迎大家指正。

　　先写个残留溶剂，这一块内容现在来说也不算新，但国内的要求比较差，无论是官方还是企业都没有引起足够的重视，但有志于学习或国外注册的可以一起来探讨一下。

　　按照中国药典的说法，残留溶剂是原辅料生产和制剂生产过程中使用的，而在工艺中未能完全去除的有机溶剂。

　　这种说法是不全面的，只是残留溶剂的来源之一。实际上，最关键的词应该是“引入”，当然还有一少部分可能是生成的。除了药典中所述的以外，其他的来源下面分别举例说明一下：

　　2）API合成中使用的溶剂本身可能含有的，例如甲醇中可能含有乙醇、甲苯中可能含有苯、乙酸乙酯中可能含有乙酸和乙醇等等。

　　大家说ICH和中国药典中有啊，那你可以姑且认之，如果你只是个QC，那么标准不需要你制定，你可以不用Care此部分内容，但我在此部分中要说的是当你是一个API生产企业，你的研发要报一个产品，而此产品残留溶剂又不能符合中国药典附录的要求时你怎么办？还有就是国际注册时你怎么办？

　　其实，ICH的内容与中国药典附录中所说的是有很大不同的，中国药典只是一个简化了的ICH要求，具体是中国药典对每种溶剂规定了一个限量，要求不得超过这个标准，如果你说那ICH也有这个标准呀，那就是还没有完全理解。

　　中国药典中规定的各溶剂的量都是百分限量，而在ICH中则规定的是日服用量，二者的差别就是百分量是以日服用量按照10g计算得来的，试想大家吃哪种西药成分日用量在10g或以上的？玄机就在于此！大家可以看到有些API残留溶剂的标准订得超过中国药典的限度，之所以能够批下来甚至列入中国药典，我想原因也是在于此。

　　那么残留溶剂的最宽松的标准是怎么制定呢？简单的说，三类溶剂日服用剂量不超过50mg，一、二类溶剂的限度按照PDE的量，除以你的日服用量，就可以得出了。这只是最宽松的标准，如果你能满足中国药典的标准，你还是要按照中国药典去申报，否则很难批下来。

　　那么未列入ICH的残留溶剂品种标准是怎么制定的呢？我不知道现在国家的要求是什么样，但我觉得你首先应查找该溶剂的安全性方面的数据，尤其是有没有潜在的三致的报道，如果有，说明你中奖了，建议你的标准制定为日服用剂量不超过15ug（限度自己去算）；如果没有三致的报道，其他安全性也比较高，那么建议你的标准设定为报告阈值。当然，如果你的产品比较好，你可以采用多批检测结果的X+3S的办法制定上限，但这个标准不要比前面说的高。

　　那么，什么样的溶剂要订入标准呢，按照国内的要求好像是一类必须订（但前提是使用的，相信现在大家一般也不会“使用”），二类后三步，三类重结晶（偶有年头没做研发了，也不知道现在改没改，欢迎指正）。但对于国外的要求是，你必须能够证明在你的工艺中能够把相应的溶剂除去，否则你就应该订入标准（至于检不检、怎么检后面再说）。

　　对于制剂产品而言，如果你工艺中所有的要求都能够符合限量值的要求（也就是相当于中国药典的要求），那么你就可以免检；如果其中某种溶剂超过其限度值的要求（也就是说限度比较高），那么你通过计算可以得出，产品的结果仍符合要求（比如说乙腈410ppm），你仍然可以免检；如果通过计算你的产品某种溶剂仍超过限量，比如说以乙醇溶液作为润湿剂的湿法制粒工艺所生产出的产品，那么你只有通过检测才能证明的产品是否符合要求。当然这个标准只能是中国药典或PDE的标准。