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标题: 广东省药品监督管理局审评认证参考信息[2019] [打印本页]
作者: 静悄悄    时间: 2019-3-26 10:15 AM
标题: 广东省药品监督管理局审评认证参考信息[2019]
     广东省药品监督管理局审评认证参考信息[2019]

审评认证参考信息[2019]第11期（总第125期）


发布时间： 2019-3-22


本   期   要   目
[重点关注]ZF工作报告9处修改涉及医药行业《药品管理法实施条例》修订，即日起施行！国务院修改《化妆品卫生监督条例》[监管动态]国家药监局：今年拟制修订93个医疗器械行业标准国家局发布修订蟾酥注射液说明书的公告国家局发布人工晶状体等3项临床试验指导原则的通告国家局发布修订通关藤注射液（消癌平注射液）说明书的公告[综合分析]2019年2月中国1类新药临床动态-化药2018年药品质量不合格数据年度报告[行业动态]撼动2019医械行业的5大热点！狠杀价严监管 保留注册费[国外信息]2019年2月全球批准新药概况美国 2020 财年预算案加大仿制药竞争力度FDA再提传统无菌灌装线的风险问题
重点关注
ZF工作报告9处修改涉及医药行业
3月15日，十三届全国人大二次会议表决通过了关于ZF工作报告的决议。
据大会新闻中心提供的资料显示，ZF工作报告共修改充实83处，有的修改综合了多条意见。
在2019年ZF工作任务中，直接涉及医药行业的修改有9处，分别为补充“加快儿童药物研发”，补充“加强罕见病用药保障”，补充“深化医保支付方式改革，优化医保支出结构”，补充“完善药品集中采购和使用机制”，补充“发展‘互联网+医疗健康’”，“加强基层医护人员培养”改为“加强基层医疗卫生机构能力建设和医护人员培养”，补充“抓好传染病、地方病、青少年近视防治”，补充“完善生育配套政策”，补充“加强健康教育和健康管理”。
来源：中国医药报


《药品管理法实施条例》修订，即日起施行！
2019年3月18日，国务院发布《关于修改部分行政法规的决定》，其中包括《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《化妆品卫生监督条例》、《艾滋病防治条例》等的修订决定，并自公布之日起施行。
详细信息请见：http://www.gov.cn/zhengce/content/2019-03/18/content_5374723.htm
来源：中国ZF网


国务院修改《化妆品卫生监督条例》
3月18日，中国ZF网发布消息，公布《国务院关于修改部分行政法规的决定》，其中第四十五条专门针对现行《化妆品卫生监督条例》提出修改要求。
据悉，此次修改主要集中在两个方面：一是机构改革后，原属于卫生行政部门的化妆品监管事权已统一调整到国家药品监管部门，将第三条、第九条第一款、第十条第一款、第十九条、第二十三条、第二十九条、第三十条、第三十二条中的“卫生行政部门”修改为“化妆品监督管理部门”。第十七条修改为：“各级化妆品监督管理部门行使化妆品卫生监督职责。”二是在落实国务院“放管服”改革中，进口非特殊用途化妆品已经由审批管理改为备案管理，因此将第十五条修改为：“首次进口的特殊用途化妆品，进口单位必须提供该化妆品的说明书、质量标准、检验方法等有关资料和样品以及出口国（地区）批准生产的证明文件，经国务院化妆品监督管理部门批准，方可签订进口合同。首次进口的其他化妆品，应当按照规定备案。”
详细信息请见：http://www.gov.cn/zhengce/content/2019-03/18/content_5374723.htm
来源：中国ZF网


监管动态
国家药监局：今年拟制修订93个医疗器械行业标准
3月20日，国家药品监督管理局发布通知，公布今年拟制修订93个医疗器械行业标准，分别为新制定标准59项，修订标准34项。其中5项为强制性标准。
属于新制定的行业标准项目有“医用电气设备医用轻离子束设备 性能特性”“乙型肝炎病毒e抗体检测试剂盒（化学发光免疫分析法）”“荧光免疫层析分析仪” “耳聋基因突变检测试剂盒” “医用电气设备能耗测量方法” “人类辅助生殖技术用医疗器械 人工授精导管”等，其中“乙型肝炎病毒e抗体检测试剂盒（化学发光免疫分析法）”为强制性标准。
属于修订的行业标准项目包括“免疫组织化学试剂”“皮内针”“医用电气设备 第2-31部分：带内部电源的体外心脏起搏器的基本安全和基本性能专用要求”“医用电气设备 第2-50部分：婴儿光治疗设备基本安全和基本性能的专用要求”“一次性使用人体静脉血样采集容器”“专用输液器 第5部分：一次性使用吊瓶式和袋式输液器”等，其中，“医用电气设备 第2-31部分：带内部电源的体外心脏起搏器的基本安全和基本性能专用要求”“医用电气设备 第2-50部分：婴儿光治疗设备基本安全和基本性能的专用要求”“一次性使用人体静脉血样采集容器”“专用输液器 第5部分：一次性使用吊瓶式和袋式输液器”均为强制性标准。
标准制修订任务将分别由北京、天津、辽宁、上海、浙江、山东、湖北、广东省（市）药品监督管理局下属医疗器械检验检测单位，中检院（国家药监局医疗器械标准管理中心），北京大学口腔医学院口腔医疗器械检验中心，北京国医械华光认证有限公司等单位承担。
通知特别指出，承担标准制修订任务的医疗器械标准化技术委员会及技术归口单位要做好标准的组织起草、验证、征求意见和技术审查等工作，广泛听取意见，加强与有关方面的沟通协调，确保标准技术内容的科学性、合理性、适用性以及与相关政策要求的符合性。
2018年12月11日，国家药品监督管理局公布了2019年拟制修订的94项医疗器械行业标准制修订计划项目。根据计划，2019年拟制定60项、修订34项医疗器械行业标准，其中强制性标准有6项。原江苏省医疗器械检测所承担的“医用电气设备第2-66部分：听力设备及听力设备系统基本安全和基本性能专用要求”因已在国家标准委员会立项，故在此次发布中取消。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2197/335802.html
来源：国家药监局


国家局发布修订蟾酥注射液说明书的公告
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对蟾酥注射液药品说明书【警示语】【不良反应】【禁忌】和【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有上述药品生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应说明书修订要求（见附件1—2），提出修订说明书的补充申请，于2019年5月25日前报省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
上述药品生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好相关药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。
二、临床医师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、上述药品为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读上述药品说明书。
四、各省级药品监管部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作；对违法违规行为依法严厉查处。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/335751.html
来源：国家药监局


国家局发布人工晶状体等3项临床试验指导原则的通告
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《人工晶状体临床试验指导原则》《透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则》《用于角膜制瓣的眼科飞秒激光治疗机临床试验指导原则》，现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/335801.html
来源：国家药监局


国家局发布修订通关藤注射液（消癌平注射液）说明书的公告
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对通关藤注射液（消癌平注射液）增加警示语，并对其药品说明书【不良反应】【禁忌】【注意事项】项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有通关藤注射液（消癌平注射液）生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应说明书修订要求（见附件1—2），提出修订说明书的补充申请，于2019年5月31日前报省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
上述药品各生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好相关药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。
二、临床医师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、上述药品为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读上述药品说明书。
四、各省级药品监管部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作；对违法违规行为组织依法严厉查处。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/335799.html
来源：国家药监局


综合分析
2019年2月中国1类新药临床动态-化药
1类化药临床审批概况
2019年2月，共有7个中国1类化药获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床默示许可，其中2个为特殊审批品种，具体信息如下表所示：

                               
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1.RMX1001
RMX1001是一种环氧化酶2（COX-2）抑制剂，在美国进行到临床二期试验，用于治疗癌症相关的疼痛。
研发里程碑
2017年9月，杭州若迈幸医药科技有限公司向中国食品药品监督管理总局（CFDA）提交RMX1001的临床试验申请（化药1类）。
2018年3月，上海海和药物研究开发有限公司与诺迈西（上海）医药科技有限公司合并运营。杭州若迈幸医药科技有限公司则是诺迈西（上海）医药科技有限公司的全资子公司。
2019年2月，石药集团和海和生物达成合作协议，将组建合资公司，联合开发海和生物的5个新药项目：RMX1001、RMX1002、RMX2001、HH185和CDK4/6i。
RMX1001由杭州若迈幸医药科技有限公司研发，中国1类同靶点药物如下表所示：

                               
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2.SIPI-2011
SIPI-2011处于临床一期，用于治疗室性心律失常。该药物的具体活性成分和靶点尚不明确。2017年4月，上海医药工业研究院及其江苏康缘药业股份有限公司向中国食品药品监督管理总局（CFDA）提交临床试验申请（化药1类）。2019年2月被默认许可临床试验。
3.TT-00420
TT-00420是由南京药捷安康生物科技有限公司研发的选择性聚焦型激酶抑制剂，通过抑制细胞周期有关的极光激酶A和B（aurora kinase A和B）以及参与血管生成的受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinases，RTKs）表现出双重机制抑制肿瘤的增殖。目前该产品处于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的临床一期研究阶段。
4.BPI-17509
BPI-17509是一种全新化学结构的成纤维细胞生长因子受体（FGFR1/2/3）小分子口服抑制剂，拟用于治疗FGFR基因融合突变或扩增的各类肿瘤。FGFR属于酪氨酸受体激酶家族，包括四种受体亚型（FGFR-1,2,3和4）以及一些异构分子，在肿瘤增殖、血管生成、迁移和存活中起着至关重要的作用。研究发现，失控的FGFRs信号与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，一些癌症中FGFRs通过基因扩增、染色体易位和突变几种机制过度激活, 使得癌细胞获得过度增殖、逃避凋亡、容易迁移等致癌特性。BPI-17509通过特异性抑制FGFR1/2/3的活性来阻滞相关信号传导，进而影响生物体内细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个生理过程，最终达到抑制肿瘤生长的目标。BPI-17509由贝达药业开发。中国1类同靶点新药如下表所示：

                               
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5.盐酸希美替尼
盐酸希美替尼由中国科学院上海药物研究所研发，后转让给石药集团研发，作用机制独特，同步高效选择性抑制肿瘤血管生成及肿瘤微环境相关酪氨酸激酶，协同拮抗肿瘤细胞、重塑肿瘤微环境，规避传统单靶抑制剂带来的临床严重制约性和毒性，具有多环节拮抗肿瘤和克服耐药的优势，拟用于治疗胃癌（包括胃食管交接部腺癌）、胆管癌、肺鳞癌、晚期尿路移行细胞癌和雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌。2018年11月，临床试验申请（化药1类）获CDE受理，并于2019年2月获得默示许可。
交易及合作
2019年2月26日，石药集团附属上海润石医药科技有限公司与上海药物研究所订立四份协议，将以首付款人民币3430万元、最多人民币4.12亿元，获上海药物研究所开发的4个小分子化合物合作开发及商业化授权，包括希美替尼和3个当时处于临床前阶段的药物。
6.Hemay808
Hemay808由天津和美医药科技有限公司研发，主要用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病（IBD）、银屑病、脓毒症、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等自身免疫异常类疾病。2018年12月，国家药品监督管理局（NMPA，原CFDA）受理本品的临床试验申请（化药1类）。2019年2月被默认许可临床试验。
7.Edaravone/(+)-2-Decanol (依达拉奉/右旋莰醇)
依达拉奉/右旋莰醇是由神经保护剂依达拉奉与(+)-2-莰醇(4:1)组成的舌下片剂，与南京先声东元制药提交的依达拉奉右旋莰醇注射液，为同种有效成分不同剂型的品种。Y-2的活性成分为依达拉奉和(+)-2-莰醇，前者是自由基清除剂，后者是炎症抑制剂，两者通过协同作用减少脑卒中引起的脑细胞死亡。舌下含服给药方式使Y-2舌下片迅速崩解，经过舌下黏膜静脉丛直接进入血液循环，无首过效应，然后透过血脑屏障到达脑卒中患者的脑损伤部位，发挥神经保护作用。处于治疗急性中风，包括缺血性中风和出血性中风的I期临床试验。
研发里程碑
2018年11月，在中国的临床试验申请（化药1类）获CDE受理，并于2019年2月获得临床默示许可。
2018年10月，与美国伊利诺伊州的OSF HealthCare合作开展针对中风、颅内出血的临床I期试验（NCT03495206）。
2018年3月，在美国的IND申请获得批准（IND 138332）。
治疗急性中风的中国1类新药如下表所示：

                               
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来源：药渡


2018年药品质量不合格数据年度报告
目录：
1.药品质量不合格介绍
2.药品质量不合格企业Top20
3.质量不合格药品品种Top20
4.药品质量检测不合格项目Top10
5.质量不合格药品省份分布
6.假冒药品分析
7.总结
1.药品质量不合格介绍
本报告涉及的不合格药品分为中药材（药材及其饮片）、中成药、化学药、生物药、药包材、辅料及其它七种类型，共3268批次，未包括553批次假冒品。不合格药品主要集中在中药材、中成药及化学药。其中，药材不合格2385批次，占比72.98%；中成药不合格613批次，占比18.76%；化学药不合格253批次，占比7.74%。抽检不合格药品类型以药材所占比率最高，且相比2017年的64%有所上升。

                               
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2.药品质量不合格企业Top20
2.1.按批次计
以企业为基准对不合格药品批次数量统计发现，药品质量不合格企业Top20全为中药（饮片）企业，其中云南金发药业有限公司排名榜首，详情如下图所示。
由于是按批次计，会存在同一品种不同批次皆为不合格产品的情况，如云南金发药业有限公司所公告出的36批次不合格产品中有5个产品出现此情况。

                               
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备注：由于存在并列情况，所以上述排行总数量可能会超过20。
2.2.按品种计
以企业为基准对不合格药品品种数量统计发现，药品质量不合格企业Top20全为中药不合格企业。其中，云南金发药业有限公司仍排名榜首（2017年排名在第13位）。详情如下图所示：

                               
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备注：由于存在并列情况，所以上述排行总数量可能会超过20。
2.3.比较
按批次和按品种分析所得的图表有一定区别，因为同一品种药品可能存在N批次产品不合格的情况。但总体来看，前20名中药饮片企业大部分都同时存在于两个图表中，且在排名中占据较大比例。
与2016、2017年排行表比较，中药企业在逐年增多。由此可见，中药材质量仍是目前国家药品质量管理和监控所面临的一大问题。
3.质量不合格药品品种Top20
据统计，在不合格药材品种Top20中，“苍术”数量最多，131个（以不合格批次计，下同）；“地龙”排名第二，70个；“没药”63个，排名第三（2017年排名前三的分别是红花、白矾、地龙）。相较于2017年，2018年新上榜的药材有苍术、甘草、地骨皮、前胡、野菊花、槟榔、莲子、五加皮、杜仲、天冬、白头翁、白芷。详情见下图：

                               
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备注：由于存在并列情况，所以上述排行总数量可能会超过20。
在不合格中成药品种Top10中，“咳特灵胶囊”不合格数量最多，共20个（以不合格批次计，下同），排名第一，其中江西恒康药业有限公司占13个；“云芝肝泰颗粒”11个，排名第二，主要来源于江西九连山药业有限公司；“心可宁胶囊”9个，排名第三。详情见下图：

                               
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在不合格化药品种Top10中，“诺氟沙星胶囊”占据榜首，共13批次，分别来自11家不同企业，其中11批次都为溶出度检查项不合格。详情见下图：

                               
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备注：1.鉴于化药和中成药不合格总数量相对较少，所以只列出TOP10的药品；
2.由于存在并列情况，所以上述排行总数量可能会超过10或20。
4.药品质量检测不合格项目Top10
在药品质量检测不合格项目Top10中，性状、含量测定项问题最为突出，性状不符合规定数量达1721批次（约占38%），排名第一；含量测定不符合规定数量达822批次（约占18%），排名第二。具体情况如下：

                               
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注：
药品质量检测不合格项目Top10主要包括：性状、含量测定、灰分、鉴别、水分、装量差异、浸出物、二氧化硫残留、有关物质及可见异物。
（1）性状：记载药品的外观、质地、断面、臭、味、溶解度以及物理常数等。
（2）含量测定：是指药品中包含的国家标准规定的有效成分的数量。含量测定是判定药品是否符合标准规定的主要指标，含量不符合规定会直接影响药品的质量和功效。
（3）灰分：包括总灰分和定酸不溶性灰分，主要测定药材的无机物残留量。
（4）鉴别：包括经验鉴别、显微鉴别和理化鉴别。显微鉴别中的横切面、表面观及粉末鉴别，均指经过一定方法制备后在显微镜下观察的特征。理化鉴别包括物理、化学、光谱、色谱等鉴别方法。
（5）水分：是指药品中的水分含量。水分检查主要是检测药品中水分含量是否符合标准规定。水分项目不符合规定，可能会影响药品的质量和功效。
（6）装量差异：是药品制剂的均匀性检测指标之一，常见于胶囊、粉针等剂型，主要检查数个最小单位药品的重量均匀度是否在标准规定的误差范围内。装量差异是判定药品是否符合标准规定的手段之一。
（7）浸出物：用水、乙醇或其它适宜溶剂，有针对性地对药材及制剂中可溶性物质进行测定。
（8）二氧化硫残留：硫磺熏蒸是我国药农传统习用中药材产地粗加工方法，硫磺熏蒸后的中药材及饮片中残留有挥发性二氧化硫，含硫物质的过度残存会对健康产生损害。
（9）有关物质：是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。
（10）可见异物：指存在于注射剂、眼用液体制剂中，在规定条件下目视可以目测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。
5.质量不合格药品省份分布
从分布范围来看，不合格药品（包括药品和药材，下同）几乎遍布全国各个省份，其中湖北、江西、山东、甘肃、广东五个省检测出数量较多，不合格药品数量均在200批次以上。另，总局抽检出232批次药品（包含药材）不合格。各省不合格药品数量分布如下：

                               
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6.假冒药品分析
2018年假冒药品总数量为553个批次，与2017年（654批假冒药品）抽检情况相比，生产假冒药品的情况有所改善，但仍然存在。其中安徽药知源中药饮片有限公司、安徽孟氏中药饮片有限公司、亳州市中药饮片厂等企业被不法分子假冒的现象较为突出，且安徽孟氏中药饮片有限公司连续两年都排名前三（详情见下图）。假冒情况严重影响企业名誉，国家相关部门应该加大打击假冒药品的力度，净化医药市场。

                               
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7.总结
数据统计发现，与2017年相比，总的药品质量不合格批次减少了838批，其中，中成药不合格批次减少了304批，化药不合格批次减少了240批，中药材不合格批次减少了233批。由此可见，药品质量不合格情况整体有了明显改善，各药企对药品质量问题也投入了更多的重视。虽如此，中药材不合格数量还是居高不下，占总数的73%。一方面，说明国家对药材质量的监管力度在加大，另一方面，各环节对中药材质量问题认识不深、把关不严、存在故意违法违规销售假劣药材（中药饮片）现象以及药品标准的不完善等是造成此检验结果的根本原因。由此可见，中药材质量安全问题仍需加大力度解决。
药品质量直接关系着人民群众的身体健康和生命安全，是国家重视的民生问题。而中药材作为我国潜力巨大的经济资源、具有原创优势的科技资源、优秀的文化资源和重要的生态资源，其质量的提高是必要的、必须的，也是有路可循的。
原文：https://news.yaoqun.net/archive/25789.html
来源：药群网
行业动态
撼动2019医械行业的5大热点！狠杀价严监管 保留注册费
随着3月15日第十三届全国人民代表大会第二次会议在人民大会堂举行闭幕会，2019全国“两会”已圆满结束。“两会”期间，来自医疗器械行业的人大代表提出多个建议，多位政协委员对医疗器械行业的发展也给出相关提案。
1、高值耗材暴利，建议实行国家谈判
近年来，高值耗材的市场越来越大，但也出现了许多相关问题。
全国人大代表、广东省清远市人民医院院长、党委书记周海波建议，加快建立省级医用耗材集中采购平台，并实行二票制；允许医疗机构组团采购，在省级医用耗材集中采购平台价格的基础上再次降价，其差价可全部或部分返还医院；对于进口人工关节、心脏支架等高值暴利耗材，实行国家谈判，降低虚高的价格。
周海波认为，同为从国外进口、同品牌的人工髋关节价格，广东比TW地区贵近一倍；同为国外进口，同品牌冠状动脉支架价格，广东比TW地区贵近50%。高值耗材价格虚高，加重百姓就医负担，损害群众的利益。

                               
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来源：健康界
2、4+7带量采购不宜轻率地扩展至高端医疗器械
全国政协常委、全国工商联副主席、上海微创医疗器械(集团)有限公司董事长兼首席执行官常兆华认为“4+7”带量采购试点是医保局解决我国“医保缺口”问题的探索性措施之一，对于降低药价、消除部分不合理中间环节，节省国家有限的医保资金或有积极作用。但在“4+7”的实际效果尚未得到准确、全面的评估之前，不宜轻率地扩展至高端医疗器械领域，尤其是直接影响患者生命健康安全的高值耗材。
常兆华给出的理由是，药品“4+7”主要依托于“质量及疗效一致性评价”这一基础，通过“一致性评价”的产品原则上质量相同、可相互替代。而我国高值耗材产业实力依然薄弱，目前尚无统一的编码体系和评分标准。最重要的是，目前没有任何科学的方法来区分高值耗材的不同质量层次或等级，若采用低价中标的惯常做法势必会引发“劣币驱逐良币”现象。
且高值耗材通常更新迭代频率高，每当新一代产品上市时，医生需要通过长期学习培训和经验积累才能熟练并顺利开展手术，若贸然更换医生已娴熟使用的产品，会影响手术质量；
此外，若小规模企业以低价中标，难以在短期内迅速提升产能继而无法保障产品正常供应；由此可能导致的严重后果是，企业一味降低成本从而逐渐削弱创新投入并失去不断更新迭代的动力和能力，甚至会出现为保持合理利润而不得不简化生产工艺或以次充好的情况。
为此，常兆华建议：
1、国家医保资源的严重缺口其根源在于国家卫生支出严重不足和投入结构的不合理以及社会资源在商业保险方面的缺位，解决“看病难和看病贵”的首要和主要手段应是增强ZF医保投入力度； （21世纪经济报道）
2、应给予高值耗材行业一定的发展时间，待国产厂家发展壮大到可与跨国公司同台竞争时，在药品带量采购已积累足够数据的基础上，从社会效益与经济效益尤其是卫生经济学等方面总结经验得失后，再评估高值耗材带量采购的可行性；（21世纪经济报道）
3、建立统一规范的高值耗材编码体系和质量标准评价体系；鉴于高风险植入类耗材的复杂性，只有通过长时间且大资金投入的系列临床试验，积累充分的循证医学证据才能评价产品的安全性和有效性，而没有或很少循证医学证据的同类产品，其对患者的疗效和预后是完全不同的，所以在高值耗材质量标准中必须体现对循证医学证据的考量。因此希望NMPA对上市后临床提供支持，同时重视上市后监管； （21世纪经济报道）
4、在可行性研究基础上广泛听取行业意见，先形成试点方案，在小范围(品种和地域)内进行探索：一是对带量采购品种、规格的选取进行科学讨论；二是在中选品种的确定规则中引入对“创新产品”的保护，区别以“创新”为主和以“模仿”为主的产品，保护行业创新的积极性，不唯“低价”是取；三是制定完善的高值耗材医保支付、回款、供应保障等配套政策；待试点地区表现与预期的吻合度得到相关各方积极认可后，再审慎推广实施高值耗材带量采购。（21世纪经济报道）
3、医疗与AI、5G技术的结合
随着5G技术和AI智能的深入研发，其在医药行业的应用也成为未来发展的新趋势。
全国政协委员、中南大学湘雅三医院院长张国刚表示，随着5G 时代的到来，物联网技术的应用和手术机器人的加速普及，中国互联网医疗会迎来一个春天。手术机器人是医生通过接触计算机进行手术，随着5G技术的成熟与运用，医生可以通过远程控制计算机进行手术操作，也就是说老百姓在家门口就能享受到优质的医疗服务。
全国人大代表、小米公司CEO雷军也认为，物联网技术在医疗行业有广泛的应用空间。
服务患者方面，可以采用LBS技术实现智能导诊，优化就诊流程，还可以借助可穿戴传感器和服务解决方案进行远程护理；保障设备质量方面，可以采用各类专用传感器，跟踪设备使用情况，借助预测性维护来修复关键医疗设备存在的潜在问题，完善设备运维体系；环境监测方面，可以通过传感器对ICU室、手术室等特殊地点进行环境监测和预警。同时,基于医疗护理全流程的健康大数据，在安全保护前提下的数据标准细化、完善,以及数据网络的综合利用也显得尤为迫切。
全国政协委员、百度CEO李彦宏也表示，要推动电子病历共享，促进医学人工智能和医疗大数据发展。李彦宏在提案内容中建议“完善电子病历管理制度”，除了提高电子病历互联互通，提升就诊效率外，更是为了给医学人工智能和医疗大数据的发展打下数据基础。此外，李彦宏提出的加快基于电子病历的人工智能应用，是针对国内医疗资源分布不均、基层医疗资源不足和服务同质性差等问题。
全国政协委员、搜狗公司CEO王小川提到，要充分发挥数字家庭医生在赋能和辅助家庭医生、增加医疗资源供给、服务健康中国战略方面的潜能，鼓励全国顶尖医生参与数字家庭医生的算法训练，贡献专业智慧，进而借助数字家庭医生辅助基层医生，增加基层医疗资源供给。
4、保留医械产品注册费
随着改革的逐步深入，药械产品注册内容发生实质性变化，国家收费政策有所调整，需要对药械产品注册收费政策进行适当完善。中国农工民主党关于完善药品医疗器械产品注册收费政策的提案从以下两方面着手，完善相关政策：
一、保留药械产品注册收费项目
发展改革委、财政部等有关部门在贯彻落实的过程中，充分考虑强制类收费既包括源自市场交易的收入（如药械产品注册费）也包括行使政治权力取得的收入（如大多数税收附加费）现状，分类清理行政事业性收费。同时，按照国际通行做法对源自市场交易的收费项目予以保留，避免有限公共资源被滥用，导致过度拥挤，间接提高企业隐性成本。
二、科学确定药械产品注册费标准
一是发展改革委、财政部等有关部门根据成本补偿原则，按照科学测算方法，结合药品医疗器械审评审批制度改革进展，重新测算药械产品注册收费标准。
二是财政部、发展改革委等有关部门在取消药品再注册费（医疗器械产品延续注册费）基础上设置药械产品注册年费。
三是发展改革委、财政部等有关部门建立收费标准动态调整机制，每5年药械产品注册费标准根据成本重新测算，5年期间每年收费标准与通货膨胀率自动挂钩。
5、医疗器械必须发展高创新，严格监管
对于未来医疗器械的发展方向，中国医疗器械有限公司董事长于清明提到，医疗器械必须发展高创新、高科技。医疗器械是高科技行业，医疗器械也是特殊商品，在贸易领域要加大行业集中度，一方面有利于监管，特别是器械质量的监管，也建议ZF在监管方面下工夫。
全国人大代表周汉生也提出：法规滞后掣肘医疗器械监管。
他指出，随着医疗器械行业的发展，产品种类不断增多，带来了新的生产形式。比如目前进口医疗器械在国内分包装的情况客观存在，而国内一直没有出台对医疗器械分包装的相关规定，导致相关企业陷入十分尴尬的境地。
需要特别指出的是，在合理布局医疗资源上，国家卫健委主任马晓伟提出，分级诊疗就要分级定价、分级收费；今年准备建设100个城市的医联体，500个县的县域医疗共同体。
分级诊疗的本质很简单，即合理布局医疗资源，合理分流病人，将基层诊疗水平“提上去”，让拥挤的大医院“喘口气”。通过三甲医院关停普通门诊、叫停输液等政策，基层医疗市场将被逐步释放，基层医疗机构的服务也将呈多元化趋势发展，此时，与基层医务人员同时缺少的，就是基层医疗机构能负担得起、性价比高、适应性广的基础诊疗设备和药械产品。
来源：赛柏蓝器械


国外信息
2019年2月全球批准新药概况
2019年2月，全球主流国家未批准新分子实体药物（NME）。美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗转移性乳腺癌的复方药物Trastuzumab/Hyaluronidase-oysk。

                               
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曲妥珠单抗/透明质酸酶（Trastuzumab/Hyaluronidase-oysk）已于2019年2月28日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名为Herceptin Hylecta®。
Herceptin Hylecta®是曲妥珠单抗（Trastuzumab）和重组人透明质酸酶（hyaluronidase）组成的复方药物。被批准用于治疗**HER2过表达的转移性乳腺癌。
Herceptin Hylecta®是一种皮下注射剂，每瓶含600 mg曲妥珠单抗和10000单位透明质酸酶溶于5 mL溶液中（每mL含120 mg/2000单位）。推荐剂量为600 mg曲妥珠单抗和10000单位透明质酸酶，皮下注射每次约2-5分钟，每3周注射一次。
乳腺癌是目前世界上女性常见的恶性肿瘤之一，绝大多数的乳腺癌发生在绝经以后，但每年仍有相当数量的年轻女性会患有乳腺癌，受到乳腺癌的折磨，目前国际多中心临床研究中心将年轻乳腺癌患者的年龄界定在35岁以下，在美国，35岁以下的乳腺癌患者大约占到2.5%，欧洲的情况与美国相似，年轻乳腺癌患者大约占每年新诊断病例的3.5%，而在我国，每年新发乳腺癌病例中年轻乳腺癌患者却占到了10%~15%，并且这个比率仍呈上升的趋势。转移性乳腺癌的治疗是个长期的过程，因此在治疗方法的选择上要权衡好治疗带来的毒性和预期临床获益之间的关系。目前公认的治疗转移性乳腺癌的主要终点包括总生存期的延长，生活质量的提高，无进展生存的改善以及肿瘤控制等相关症状。自20世纪90年代，随着曲妥珠单抗等一系列抗HER2药物的研发和获得批准上市，HER2阳性转移性乳腺癌患者的总生存和生活质量都有了很大的改善。

                               
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美国食品药品监督管理局（FDA）基于以下临床试验的结果做出批准Herceptin Hylecta®上市的决定：1）在一项三期HannaH研究中，新辅助治疗（手术前）和辅助治疗（手术后）使用Herceptin Hylecta®与静脉注射Herceptin®进行比较，两者均与化疗相结合。结果显示，与静脉注射Herceptin®相比，皮下注射Herceptin Hylecta®导致血液中曲妥珠单抗水平（药代动力学）和临床疗效（病理完全缓解率；pCR）均达到了非劣效性。2）在一项辅助Herceptin Hylecta®的三期SafeHER研究中未发现新的安全性信号，其安全性和耐受性与静脉注射Herceptin®和Herceptin Hylecta®的已知安全性一致。3）在一项研究患者偏好的PrefHER研究中，先辅助Herceptin Hylecta®，然后静脉注射Herceptin®，或者以相反顺序，发现大多数患者（86%）优先选择Herceptin Hylecta®，而不是静脉注射Herceptin®。
Herceptin Hylecta®是曲妥珠单抗与Halozyme Therapeutics公司的Enhanze药物递送技术相结合，靶向HER2受体，该受体是一种存在于许多正常细胞表面但大量存在于HER2阳性癌症的癌细胞表面的蛋白质。赫赛汀用来阻断HER2信号传导，这种信号传导被认为在肿瘤生长和存活中起着重要作用，其与HER2的结合也可能向机体免疫系统发出信号去摧毁癌细胞。Herceptin Hylecta®是一种即用型制剂，在2-5分钟内即可完成给药，而静脉输注剂型赫赛汀则所需要的时间则是30-90分钟。Herceptin Hylecta®获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，将为美国的医生和患者根据个人的需要和偏好提供了一个新的用药选择。
来源：药渡


美国 2020 财年预算案加大仿制药竞争力度
根据美国卫生与人类服务部（HHS）于 3 月 11 日发布预算案摘要，在美国总统特朗普的 2020 财年预算案中，FDA 将获得 61 亿美元的预算，比 2019 年按年度折算的持续决议案水平增加了 6.43 亿美元（比 2019 财年颁布预算增加 4.19 亿美元），总体资金增长将近 12%。FDA 2020 财年拟增加的 6.43 亿美元中，3.62 亿为预算授权，2.81 亿为使用者付费收入。虽然这份预算只反映了总统的愿望，国会对于预算案的通过与否以及修订内容都有着决定权，但我们也可以通过预算案看出美国ZF对于工作重点事项的一些端倪。下面我们来看看这份预算案中有关药品方面的主要内容。
改革首仿专营权
该预算案中再次包括对首仿 180 天专营权的改革提议。在目前框架下，品牌药的首仿药获批后，只有产品上市销售才会触发六个月的专营权。而预算案中提出，“目前，一些首仿药申请人通过故意推迟寻求最终批准以便不触发 180 天专营权，从而阻止后续仿制药竞争对手，限制竞争。从 2020 财年起，获得 180 天专营权的首仿药申请人将无法无理由且无限期地阻止后续仿制药在专营期之后进入市场。提案将在后续申请获得暂时批准后，根据具体条件触发首仿药申请人的 180 天专营权。”
这一改革提议去年就已经提出，但后续没有进一步动作。现在 180 天专营权改革提议的回归再次令仿制药行业感到担忧。
普享药协会（AAM，原仿制药协会）主席兼首席执行官 Chip Davis 在一份声明中表示，修订首仿药 180 天专营权的提案“只会削弱这种关键的竞争激励措施，而更多非创新性的品牌药专利仍然存在，推迟了患者对仿制药的获取。”
预算案还要求填补一个关于首仿专营权的漏洞，“目前，将有缺陷的仿制药申请提交到 FDA 的首个申请人可以通过声称申请失败是由于申请提交日期之后对批准要求的变更或审查造成的，从而可以避免丧失其 180 天专营权。一些首仿申请人利用了这一规定的含糊之处，避免专营权被没收，并推迟仿制药竞争。”
缩窄“新化学实体”定义
预算案还计划拿“新化学实体”的定义开刀。这一举动将改变 FDA 在解释现行法律中的“活性部分”的方法。预算指出，“五年新化学实体专营权将仅适用于与现有药物相比化学结构发生重大变化的药物。这一提案将编纂一个狭隘的定义，以避免使不代表真正创新的产品获得专营权。”
给 FDA 更大权力处理公民请愿
另外预算案中还要求解决公民请愿滥用问题，并给了 FDA 更大的灵活性来拒绝这些请愿。“虚假公民请愿，向 FDA 提出旨在推迟新仿制药批准的请求，这不会促进仿制药竞争。提案为 FDA 提供了更大的灵活性，可以立即拒绝这些请愿 , 并且取消对于这些请愿的 150 天回复时间表，FDA 认为这样的时间表是不必要的，因为所有仿制药申请都有法律规定的目标日期 , 不再需要其它条文来防止批准延迟。这些变化将加速新仿制药的批准并增加竞争。”
鼓励生物类似药研发
鼓励生物类似药研发方面，预算案还要求修订《公共卫生服务法案》以使生物制品不必符合美国药典颁布的专门针对化学药设计的单独标准 , 例如，规格、质量、包装和标签等。
来源：识林


FDA再提传统无菌灌装线的风险问题
美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）生产质量办公室科学与监管政策副主任 Rick Friedman 于 3 月 18 日在 ISPE 无菌年会上表示，FDA 检查员对于使用传统灌装工艺进行无菌操作的制造商将比使用先进技术的制造商采取更为严格的检查态度。并且老化设施导致的污染问题和药品短缺一直是FDA 的关注重点。
Friedman 表示，制药企业需要采用隔离制造技术生产无菌药物，例如，限制进入隔离系统（restricted access barrier systems，RABS）和隔离器，以降低产品污染的风险。他表示，“2019 年，人为差错依然是手动密集和有限的屏障操作中一个非常常见的污染根本原因。”他补充表示，“目前的设施是使用 20 世纪 50 年代和 60 年代的技术和工艺建造的”，这种技术“效率低下，并且不总是具备无菌保障能力。”这种不充分的生产能力是“药品缺陷和关键药品供应不足的常见原因。”
Friedman 表示，检查员正在将执法工作重点放在那些自动化程度较低、生产线受保护程度较低的公司，而不是那些使用 RABS 等先进技术的公司。他描述的检查政策在 FDA 的合规项目指南手册（CPGM） 7356.002A《无菌药品生产检查》中有详细说明。该文件于 2015 年 9 月生效。
合规指南表示检查员应专注于手动密集型生产线，并且“涵盖那些对产品有较大污染风险和/或需要严格控制工艺参数的系统及区域。例如，如果一家公司有若干条无菌工艺生产线，则应检查人工操作最多的百级（ISO 5）区域生产线。”
为降低无菌药品污染风险，公司还应实施强有力的质量体系，高级管理层在这其中发挥着“关键的持续监督作用”，以确保产品质量。根据 ICH Q10指南，管理层职责的一部分是在存在操作缺陷时为主要基础设施升级分配资源。
这已经不是 FDA 第一次对于传统灌装工艺可能带来无菌风险问题提出关注。Friedman 表示，老化设施有可能导致药品短缺，短缺问题长期以来一直是 FDA 的关注重点。CDER 主任 Janet Woodcock 早在 2013 年的国会证词上就曾表示，对“过时或陈旧设施或工艺要素和操作”的检查一般有很高的GMP 缺陷率。她还引用了当时 ISPE 的一项调查，表示“冻干和无菌生产是两个急需改进的领域。”
同年，Woodcock 和 CDER 规划与分析办公室经济学家 Marta Woshinska 在她们发表的一篇题为《仿制药无菌注射剂短缺的经济和技术推动因素》的论文中重申了对老化设施及其造成药品短缺的可能性的担忧。文章指出，价格竞争驱动生产商尽可能少地在设施和设备维护、质量检测上投资，并且不能及时响应质量问题的早期指标。文章表示 , “较老的设施通常包括加工线和设施配置，在减轻对产品无菌性造成风险的多种操作变量方面，效率较低。”
但这种对手动操作的关注是否会促使更多生产商实施先进隔离系统技术仍有待观察。在去年的 ISPE 无菌会议上 , 一项调查显示，大多数生产商仍在使用传统灌装生产线生产无菌药品 , 不采用新技术的理由是缺乏监管推动，升级成本问题以及如果关闭生产线升级新技术面临的潜在药品短缺。
警告信数据库检索无菌灌装方面的警告信内容，有关无菌灌装的最新警告信缺陷项中文翻译如下：

                               
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来源：识林



作者: 静悄悄    时间: 2019-3-26 10:18 AM
          审评认证参考信息[2019]第10期（总第124期）

发布时间： 2019-3-15 浏览量：


本   期   要   目
[监管动态]国家市场监管总局就“三品一械”广告审查向社会征求意见国家局发布脑利钠肽/氨基末端脑利钠肽前体检测试剂等4项注册技术审查指导原则的通告国家局发布修订伤科接骨片、稳心制剂和牛黄解毒制剂说明书的公告国家局发布修订阿莫西林（钠）克拉维酸钾制剂说明书的公告国家局发布修订含头孢哌酮药品说明书的公告国家局发布修订骨刺胶囊和骨刺片说明书的公告[综合分析]2019年2月CDE药品审评情况分析报告二月份审批名单：17种新药获批临床[国外信息]FDA：2019年仿制药发展前景FDA发布今年第一批首仿批准清单FDA批准新的仿制缬沙坦FDA 新生物制品命名政策，不再要求原有生物药添加后缀EMA发布《灭菌工艺指导原则》，灭菌决策树更新
监管动态
国家市场监管总局就“三品一械”广告审查向社会征求意见
国家市场监管总局就《药品、医疗器械、保健食品、特殊医学用途配方食品广告审查发布管理办法（征求意见稿）》向社会公开征求意见，意见建议反馈截止时间为2019年4月12日。
根据意见稿，国家市场监管总局统一规定了“三品一械”广告审查的标准和程序。《办法》共6章，35条，包括广告审查标准、广告审查程序、广告发布要求等。
其中，值得注意的是，关于“三品一械”广告内容要求，《办法》中规定，“三品一械”广告内容表述“仅限于产品注册证明文件或者备案凭证、产品说明书中的内容”。产品注册证明文件或者备案凭证、产品说明书是经过市场监管部门或者药品监管部门的严格审批，其内容能够准确反映“三品一械”产品属性，并能够真实、客观的向消费者提供相关产品信息，避免在广告中夸大其词，劝诱消费者过量购买和使用相关产品。这样规定还有利于避免由于广告审查人员对审查标准认识理解的不同，导致同一或者类似内容广告审查结果不一致的问题，有效维护“三品一械”广告市场秩序。
《广告法》中对“三品一械”广告应当显著标明的内容做出了具体规定。《办法》中规定，“三品一械”广告除应当显著标明《广告法》中规定的内容外，还应标注与消费者知情权和选择权密切相关的其他内容，包括广告批准文号、非处方药标识，保健食品标识、适宜人群和不适宜人群，特殊医学用途配方食品的适用人群等。
同时，《办法》规定广告申请人必须为药品、医疗器械上市许可持有人，保健食品、特殊医学用途配方食品注册人或者备案人，广告申请人对广告的真实性、合法性负责。
此外，《办法》中增加了延续广告批准文号有效期的相关程序。规定广告申请人应当自广告批准文号有效期届满30日前，向原编发广告批准文号的广告审查机关提交广告批准文号有效期延续申请书，对符合要求的，广告审查机关应当当场予以延续。
原文：http://www.saic.gov.cn/hd/zjdc/201903/t20190313_291949.html
来源：市场监管总局
国家局发布脑利钠肽/氨基末端脑利钠肽前体检测试剂等4项注册技术审查指导原则的通告
为加强对医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《脑利钠肽/氨基末端脑利钠肽前体检测试剂注册技术审查指导原则》《总甲状腺素检测试剂注册技术审查指导原则》《孕酮检测试剂注册技术审查指导原则》《降钙素原检测试剂注册技术审查指导原则》，现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335679.html
来源：国家药监局
国家局发布修订伤科接骨片、稳心制剂和牛黄解毒制剂说明书的公告
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对伤科接骨片和牛黄解毒制剂（片剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊剂）增加警示语，并对其和稳心制剂（颗粒剂、胶囊剂、片剂）药品说明书【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有上述药品生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应说明书修订要求（见附件1—3），提出修订说明书的补充申请，于2019年5月15日前报省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
上述药品生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好相关药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。
二、临床医师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、上述药品为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读上述药品说明书。
四、各省级药品监管部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作；对违法违规行为组织依法严厉查处。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/335425.html
来源：国家药监局
国家局发布修订阿莫西林（钠）克拉维酸钾制剂说明书的公告
为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对阿莫西林（钠）克拉维酸钾制剂（包括注射剂、片剂、混悬剂、颗粒剂和胶囊剂）说明书【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有阿莫西林（钠）克拉维酸钾制剂生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照阿莫西林克拉维酸钾口服制剂说明书修订要求（见附件1）或阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂说明书修订要求（见附件2），提出修订说明书的补充申请，于2019年4月26日前报省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各阿莫西林（钠）克拉维酸钾制剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读阿莫西林（钠）克拉维酸钾制剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
四、各省级药品监管部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作；对违法违规行为组织依法严厉查处。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/335407.html
来源：国家药监局
国家局发布修订含头孢哌酮药品说明书的公告
为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对含头孢哌酮药品（包括注射用头孢哌酮钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（1∶1）、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（2∶1）、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠（4∶1）、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠（8∶1）说明书【不良反应】、【禁忌】、【药物相互作用】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有含头孢哌酮药品生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照含头孢哌酮药品说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2019年4月26日前报省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各含头孢哌酮药品生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读含头孢哌酮药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
四、各省级药品监管部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作；对违法违规行为组织依法严厉查处。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/335406.html
来源：国家药监局
国家局发布修订骨刺胶囊和骨刺片说明书的公告
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对骨刺胶囊和骨刺片药品说明书【警示语】、【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有上述药品生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应说明书修订要求（见附件1—2），提出修订说明书的补充申请，于2019年5月25日前报省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
上述药品生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好相关药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。
二、临床医师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、上述药品为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读上述药品说明书。
四、各省级药品监管部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作；对违法违规行为依法严厉查处。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/335476.html
来源：国家药监局
综合分析
2019年2月CDE药品审评情况分析报告
看点：
本月药审中心受理总量为568个（不计复审）。
本月19个化药1类新药已获CDE受理，其中1个化药1类新药申请上市。
本月新增73个按仿制药质量和疗效一致性评价品种申报的受理号。
根据药群数据最新统计，2019年2月份CDE共承办新的药品注册申请以受理号计有568个。
详细信息请见：https://news.yaoqun.net/archive/25744.html
来源：药群网
二月份审批名单：17种新药获批临床
Insight 数据库申报进度库显示，2019 年 2 月获批临床的新药共有 23 个受理号，涉及 17 个品种，下图为具体名单：

                               
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下面是2月份获批临床批准的17个品种的具体介绍。
获批临床新药具体介绍
药品名称：11 价重组人乳头瘤病毒疫苗（汉逊酵母）
企业名称：国药中生生物技术研究院、北京生物制品研究所、成都生物制品研究所
11 价重组人乳头瘤病毒疫苗（汉逊酵母）较 2 价、4 价和 9 价 HPV 疫苗，针对中国 HPV 病毒流行特征增加了相应的高危 HPV 型别，可进一步提高对宫颈癌等疾病的预防范围。这也是目前获批临床试验中价次最多的 HPV 疫苗。
药品名称：ES101 注射液
企业名称：科望（苏州）生物
暂未查到本品的详细信息。靶点为 PD-L1,CD137。
药品名称：HLX22 单抗注射液
企业名称：上海复宏汉霖生物
HLX22 单抗注射液适用于胃癌和乳腺癌，是复宏汉霖从 AbClon, Inc. 受让、并后续自主研发的创新型治疗用生物制品，是一款针对 HER2 靶点开发的人源化 lgG1 单克隆抗体注射液。
在全球范围内尚无与 HLX22 单抗注射液同类产品上市，截至 2018 年 10 月，复星医药现阶段针对该药已投入研发费用为人民币约 4520 万元（未经审计）。
药品名称：IBI318
企业名称：信达生物制药
IBI318 是由信达生物和礼来制药集团共同研发，并由信达生物负责在中国进行开发，是针对 PD-1 及 TAA 的另一未披露靶点的重组全人源免疫球蛋白 G1(IgG1) 双特异性抗体。
目前采用抗 PD-1 单克隆抗体单药及联合治疗实体瘤，只对部分癌症患者有效。IBI318 通过同时阻断 PD-1 和另一未披露的肿瘤相关靶点的信号通路，增强免疫突触的形成，从而有望提高抗肿瘤活性及疗效。
药品名称：ICT19 G1
企业名称：上海斯丹赛生物
ICT19 G1 是上海斯丹赛生物技术有限公司申报的治疗用生物制品一类新药，该产品用于治疗**复发难治 CD19 阳性 B 细胞系急性淋巴细胞白血病，属于向 CD19CAR-T 细胞产品。
药品名称：pCAR-19B 细胞自体回输制剂
企业名称：重庆精准生物
pCAR-19B 细胞自体回输制剂项目拥有国内首个获批的以 CD19 为靶点的 CAR-T 技术国家发明专利，同时该项目 2016 年获得国家科技部重点专项「恶性肿瘤免疫治疗关键技术研究」（2016YFC1303400）的支持。
此次申报的一类生物类新药 pCAR-19，前期已开展了几十例白血病临床研究，研究结果表明 CAR-T 细胞治疗白血病是安全的，治愈率为 90%，达到甚至超过诺华的 CAR-T 制品 Kymriah。
药品名称：QL1604 注射液
企业名称：齐鲁制药
暂未查到本品的详细信息。
药品名称：人**间充质干细胞凝胶
企业名称：北京汉氏联合生物
人**间充质干细胞凝胶由汉氏联合自主研制，属于干细胞药物，其来源于正常人**组织，适应症为慢性创面（糖尿病溃疡等）。
药品名称：注射用 MRG001
企业名称：上海美雅珂生物
MRG001 的适应症为非霍奇金淋巴癌。暂未查到本品其他的详细信息。
药品名称：BPI-17509 片
企业名称：贝达药业
BPI-17509 是贝达药业自主研发的全新化学结构的成纤维细胞生长因子受体（FGFR1/2/3）小分子口服抑制剂，拟用于发生 FGFR 基因融合突变或扩增的各类肿瘤治疗。
FGFR 属于酪氨酸受体激酶家族，包括四种受体亚型（FGFR-1,2,3 和 4）以及一些异构分子，在肿瘤增殖、血管生成、迁移和存活中起着至关重要的作用。截至本公告披露日，国内外尚无同靶点、疗效好的治疗药物上市。
药品名称：Entrectinib 胶囊
企业名称：罗氏制药
Entrectinib 是一种新型、口服、选择性、具有 CNS 活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向治疗携带 NTRK1/2/3（编码 TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。
Entrectinib 能够穿过血脑屏障，阻断 TRKA/B/C 和 ROS1 蛋白的激酶活性，从而导致携带 ROS1 或 NTRK 基因融合的癌细胞死亡。Entrectinib针对原发性和转移性 CNS 疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。
药品名称：Hemay808
企业名称：天津合美医药
暂未查到本品的详细信息。
药品名称：RMX1001 胶囊
企业名称：杭州若迈幸医药
暂未查到本品的详细信息。
药品名称：SIPI-2011 片
企业名称：江苏康缘药业
暂未查到本品的详细信息。
药品名称：TT-00420 胶囊
企业名称：南京药捷安康生物
TT-00420 胶囊是南京药捷安康生物科技有限公司针对三阴乳腺癌自主研发的新型小分子药物，是经过多轮结构优化后发现的具有全新结构的选择性聚焦型激酶抑制剂。其通过免疫调节及靶向抑制细胞周期的双重作用机制抑制肿瘤增殖。
大量的临床前研究发现 TT-00420 对恶性肿瘤具有优异的抑制效果，特别是对三阴乳腺癌移植瘤模型具有明显抑瘤效果，显示出很好的临床应用前景。
目前，乳腺癌患者中 15% 属于三阴乳腺癌，但是该疾病尚无有效的靶向治疗手段，因此存在巨大的未被满足的临床需求。
药品名称：Y-2 舌下片
企业名称：烟台益诺依生物医药
Y-2 舌下片是烟台益诺依生物与首都医科大学附属北京天坛医院共同研发的新药，活性成分为依达拉奉和 (+)-2-莰醇，拟用于脑卒中的治疗，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。
Y-2 舌下片通过美国 FDA IND 申请（IND 138332），正与美国伊利诺伊州的 OSF HealthCare 合作开展临床 I 期试验。
药品名称：盐酸希美替尼片
企业名称：中国科学院上海药物研究所
盐酸希美替尼是由中国科学院上海药物研究所张翱课题组、耿美玉课题组、丁健课题组与任进课题组共同协作研发的抗肿瘤 1 类新药。
盐酸希美替尼作用机制独特，同步高效选择性抑制肿瘤血管生成及肿瘤微环境相关酪氨酸激酶，协同拮抗肿瘤细胞、重塑肿瘤微环境，规避传统单靶抑制剂带来的临床严重制约性毒性，具有多环节拮抗肿瘤、克服耐药的优势。
来源：Insight数据库
国外信息
FDA：2019年仿制药发展前景
2018年FDA仿制药批准数量在多个月份破纪录。2019年2月15日，FDA发布《竞争性仿制药疗法》指南草案，试图通过资格认定，激励缺乏竞争药品的仿制药研发上市，使患者获益。本文为FDA局长和仿制药办公室主任就2019年仿制药发展前景发表的讲话。各项政策和指南的颁布使美国仿制药的发展上了新台阶，未来竞争性仿制药疗法将为仿制药发展提供新动力。
2018年，FDA批准的仿制药数量占美国处方药市场份额的90%，同年10月和11月，FDA批准或预批准了1000多个仿制药，创下历史新高。“首仿药”，即FDA首个批准的与原研药疗效等效的仿制药。2018年首仿药批准数量达10%；“复杂仿制药”，或特别难以“仿制”的药品批准数量约占14%。
但仅从“批准的仿制药数量”并不能体现FDA在过去一年中在促进药品竞争和增加患者用药可及性方面所做的努力。FDA还推出了许多政策，通过为仿制药研发者提供关键指导和技术支持，促进仿制药市场竞争。
2018年，FDA发布了245个新的和修订的《特定药品指南》（product-specific guidances），这些指南为寻求研发原研药仿制药的申请人提供了更好的机会，以便有效地推进研发，并保证申请的完整性和高效。此外，FDA发布了73个与透皮和局部给药系统相关的特定药品（一种用于患者皮肤的复杂药品）指南，以及2个指南草案。由于透皮或局部给药系统药品的内在复杂性，研发这些药品的仿制药具有很大挑战，因此即使原研药专利到期或市场独占期结束，许多企业的透皮和局部给药系统药品仍不会面临仿制药的竞争。
FDA还实施了国会最近制定的新法定程序，以提高仿制药可及性，包括一个新资格认定——竞争性仿制药疗法(competitive generic therapy，CGT)，其旨在加快缺乏充分竞争原研药的仿制药研发和审评。FDA于2018年授予6个获得CGT资格认定的仿制药市场独占期（对于某些首次批准的仿制药，授予180天市场独占期）。
注：“竞争性仿制药疗法”是为扩大仿制药市场竞争，加快原研药品的仿制药上市，减轻患者负担，增大患者用药可及性而实施的一项资格认定程序。企业可以针对某个缺乏竞争的药品提交仿制药申请，从而获得该药品的CGT资格认定。获得CGT认定的申请人可以与FDA召开药品研发会议，共同讨论研发过程可能遇到的科学问题，这将有助于缩短审评时间，加快仿制药上市。
FDA还实施一项新机制，即简略新药申请前（pre-ANDA）会议。这些会议主要针对研发人员，并关注复杂药品，以确保患者能够获得所需药品的仿制药。《仿制药使用者付费法案》（GDUFA II）的实施，为仿制药研发提供便利，同时pre-ANDA计划正在全面展开。2018年，FDA共收到91份pre-ANDA会议申请，比去年同类会议申请数量增加了三倍多。
此外，为现代化与行业交流的方式，FDA创建了CDER Direct NextGen合作门户网站，为潜在申请人提供了一种更有效的方式来申请pre-ANDA会议。2018年，FDA进一步加强了门户网站运营和维护，以接收、管理和跟踪仿制药生产商的申请，帮助申请人获取有关仿制药研发特定要素的信息（书面咨询）。2018年，FDA回复的书面咨询数量破记录；门户网站提高了一致性，简化了程序，促进了与潜在申请人进行重要沟通的分类和跟踪。通过以上以及其他重要活动，FDA致力于提高患者用药可及性。
《2018年FDA仿制药办公室年度报告》（The FDA’s 2018 Office of Generic Drugs annual report）全面介绍了FDA在2018年完成的所有工作，并指出2019年FDA将更好地完成这项重要工作。

                               
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图  FDA 2018年批准仿制药数量
注：“预批准”是指在原研药所有专利和市场独占期到期前，申请人不得销售仿制药并获得最终批准。
展望2019， FDA将继续努力，以确保美国公众能够获得安全、可负担的仿制药，包括推进其他政策以促进仿制药竞争，同时确保药品的安全性和有效性。FDA在提高审评效率和制定新政策以加快仿制药研发上市的同时，并没有降低仿制药审评的金标准。
原文：https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/FDAVoices/ucm632128.htm
来源：中国食品药品网
FDA发布今年第一批首仿批准清单
美国 FDA 仿制药办公室（OGD）每年都会公布一份首仿药批准清单。这里 FDA 对“首仿药”的定义就是 FDA 首次批准允许制药商在美国销售一款仿制药。FDA 认为首仿药对公共卫生极为重要，并且优先审评这些申报材料。
今年的首份清单于 3 月 8 日发布，涵盖了截至 2019 年 3 月 8 日获批的首仿药，OGD 在此期间共批准了 16 个首仿药。这个报告期很奇怪，也许他们刚腾出手来更新今年的清单。另外，FDA 还提示，即使这些产品可能已经获得 FDA 批准，但公司可能出于多种原因还没有准备好上市销售，包括专利诉讼、专利或专营权和解协议、工艺验证的完成或其它原因。具体清单如下表：

                               
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今年到目前为止批准的 16 个首仿药包括治疗重症肌无力、某些角膜溃疡、抑郁症、输血造成的铁超负荷、哮喘（这期间最重要的首仿药是 Advair Diskus 的仿制药）以及治疗难治性复杂部分性癫痫发作（CPS）的产品。
16 个产品中有两个是针对同一药物，但规格不同；5 个是同一药物，但来自同一天批准的不同公司。
2018 年批准了 99 个首仿药，2017 年 80个，2016 年 73 个，我们将继续跟踪此报告并提供更新。
来源：识林
FDA批准新的仿制缬沙坦
Agency prioritizing review of ARB applicati** to help mitigate shortage of valsartan
FDA优先审评ARB申报以帮助缓解缬沙坦短缺  March 12, 2019
Today, the U.S. Food and Drug Administration approved anew generic of Diovan (valsartan). Valsartan is an angiotensin II receptor blocker (ARB) that treats high blood pressure and heart failure. The FDA prioritized the review of this drug application to help relieve the recent shortage of this critical medicine as a result of multiple recalls of generic valsartan products from several manufacturers due to the finding that certain lots of valsartan and other ARB medicines contain nitrosamine impurities.
FDA今天批准了一个新的DIOVAN仿制药（缬沙坦）。缬沙坦是ARB用于治疗高血压和尽力衰竭。FDA优先审评此药品申报以帮助缓解此关键药品最近由于几个生产商的仿制缬沙坦药品因发现一些批次缬沙坦和其它ARB药品中含有亚硝胺杂质导致多起召回引发的短缺情况。
“We know that the ongoing recalls to prevent certain lotsof valsartan that contain unacceptable limits of impurities from reaching patients has resulted in a shortage of these important medicines,” said FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. “So to address the public health c**equences of these shortages, we’ve prioritized the review of generic applicati** for these valsartan products. When faced with a drug shortage situation, the FDA employs a number of strategies to help mitigate the effects of the shortage on patients. As part of that work, we look at where we may be able to prioritize review of pending generic applicati** of the medicine in shortage, or similar products. We hope that today’s approval of this new generic will help reduce the valsartan shortage, and we remain committed to implementing measures to prevent the formation of these impurities during drug manufacturing processes for existing and future products. We’ll continue to work with manufacturers so that more medicines like valsartan, that belong to a class of drugs called angiotensin II receptor blockers, can be approved that are free of nitrosamine impurities to continue to address this ongoing shortage.”
“我们知道为防止一些批次含有不可接受水平杂质的缬沙坦被患者使用而发起持续的召回导致了这些重要药品的短缺，”FDA局长说，“因此为了解决由于这些短缺引发的公众健康问题，我们现在已对这些缬沙坦药品的仿制申报进行了优先审评。在面临药品短缺时，FDA采用了大量手段来帮助缓解短缺对患者的影响。作为这些工作的一部分，我们看到可以优先对短缺药品的在审仿制申报进行审评，同时我们承诺会采取措施防止在目前和将来药品生产工艺中形成这些杂质。我们将继续与生产商合作，让更多不含亚硝胺杂质的缬沙坦类药品和属于同类ARB的药品得到批准，继续解决持续的短缺状况”。
Since last summer, the FDA has conducted a major investigation to address the presence of nitrosamine impurities in certain generic ARB products. The FDA has worked with companies to take swift action to remove any products with unacceptable impurities from the U.S. market, and continues evaluating other ARBs to ensure they are free of impurities. FDA scientists have made important strides in understanding how these impurities may form during the manufacturing process and the agency is working with international drug regulatory agencies to make new testing methods available. The FDA has also engaged drug manufacturers and helped facilitate manufacturing process changes to ensure ARBs are free of detectable levels of nitrosamine impurities. Now that this risk has been identified, the agency is implementing new requirements to guard against the development of these impurities in drugs.
自去年夏天以来，FDA已对一些仿制ARB药品中出现亚硝胺杂质的事件进行了大量调查。FDA与公司共同努力，采取果断措施将所有含有不可接受杂质的药品从美国市场清出，并继续对ARB进行评估以确保其不含有这些杂质。FDA的科学家们在了解这些杂质在生产工艺中如何形成方面已获得极大进展，FDA还与国际药品监管机构合作开发出了新的检验方法。FDA亦与药品生产商合作，帮助他们进行生产工艺变更以确保ARB不含有可检出水平的亚硝胺杂质。现在该风险已得到识别，FDA正在实施新的要求来防止药品中出现这些杂质。
In cases of severe shortages of critical medicati**, including the ongoing shortage of valsartan and now losartan products, the FDA plays an important role in mitigating these challenges. For example, the FDA can expedite review of a new or generic drug application that, if approved, may help mitigate or prevent such a shortage and to do so, prioritizes these inspecti** and reviews. The agency is also working closely with manufacturers to see if they can produce additional supplies of these medicines. FDA scientists are using the information learned from its investigation to evaluate all ARBs currently on the market and will also apply this information when assessing future applicati** to ensure that the manufacturing process can’t form these impurities.
如果临床用药出现严重短缺，包括缬沙坦的持续短缺以及现在是氯沙坦药品，FDA会在缓和这些挑战方面起到重要作用。例如，FDA可加速新的或仿制药品申报的审评，如果获得批准，则可帮助缓和或防止此类药品短缺，为此，需要优先安排这些现场检查和审评工作。FDA亦与生产商紧密合作，查看他们是否可以为这些药品提供更多供应数量。FDA的科学家们正在使用从这些调查中获得的信息来评估当前在市场上的所有ARB，并且会利用这些信息来评估未来的申报，以确保生产工艺不会形成这些杂质。
For this approval, the FDA evaluated the company’s manufacturing processes and also made sure they used appropriate testing methods to dem**trate that the valsartan product approved today does not contain NDMA or NDEA. The FDA’s assessment of the manufacturing processes for the product determined that there is no known risk for the formation of other nitrosamine impurities.
在此次批准中，FDA评估了公司的生产工艺，确保他们使用了适当的检验方法来证明今天批准的缬沙坦药品中不含有NDMA或NDEA。FDA的对该药品生产工艺的审评认为没有形成其它亚硝胺杂质的已知风险。
The FDA continues to investigate ARB medicines that contain nitrosamine impurities and that do not meet the agency’s quality standards. The agency will continue to update the lists on FDA’s website of recalled valsartan,losartan and irbesartan products as more information becomes available from ongoing testing. If patients take an ARB drug product, they should check the lists periodically, as information may change. Not all ARB medicines have been recalled.
FDA将继续调查含有亚硝胺杂质且不符合FDA质量标准的ARB药品。FDA会在获得更多持续检验信息时继续更新FDA官网上召回缬沙坦、氯水平坦和厄贝沙坦药品清单。如果患者正在服用ARB药品，他们应定期检查这些清单，因为信息可能会有所变化。召回并不是针对所有ARB药品。
According to the National Heart, Lung, and Blood Institute, high blood pressure is a common disease in which blood flows through blood vessels, or arteries, at higher than normal pressures. Heart failure is a condition in which the heart can't pump enough blood to meet the body's needs.
根据国家心肺血液研究所的说法，高血压是一种常见疾病，患者动静脉血流会高于常压。心力衰竭则是心脏不能泵入足够血液满足身体需求的情况。
The most common side effects associated with valsartanare dizziness, hypotension, high levels of potassium in the blood (hyperkalemia) and increased blood creatinine.
最常见的缬沙坦副反应是晕眩、血压过低、血钾高（高钾）和血肌酐增加。
Today’s approval of the new generic of Diovan was granted to Alkem Laboratories Limited.
今天批准的新仿制药DIOVAN属于Alkem实验室有限公司。
来源：网络
FDA 新生物制品命名政策，不再要求原有生物药添加后缀
美国 FDA 于3月7日发布更新版的《生物制品非专利名》指南草案，将不再要求已批准的原始生物制品专有名包含四个字母的后缀，但对于未来的批准，FDA 将继续添加后缀。这一新办法可能对生物药行业产生广泛影响。
FDA 在更新的指南中表示：
—将继续对新批准的生物制品和生物类似药的专有名称添加四个字母可区分的后缀。
—但对于已经批准没有后缀的创新生物制品将不再要求做添加后缀的名称变更。
—四字母后缀的命名法不适用于过渡生物制品，即，之前作为药品监管，但将于 2020 年 3 月 23 日转变为生物制品的产品。
—后缀命名政策将适用于可互换生物制品。
另外 FDA 还表示正在“重新考虑”命名系统是否应适用于疫苗，而 2017 年 1 月的定稿指南中建议适用于疫苗。
指南发布的同一天，FDA 还发布了一份政策和程序手册（MAPP）详细说明工作人员应如何处理申办人提出的后缀名审查请求。
背景
FDA 的后缀名政策长期以来一直是生物药行业争论的焦点。多年来，品牌生物药公司一直认为生物类似药应该被明确区分，以便更容易跟踪可能出现在患者记录和提交给监管机构的报告中的副作用。而生物类似药公司则认为生物类似药的不同名称可能会使处方医生和药剂师感到困惑，他们需要弄清楚这些药是否实际相同，并试图确认剂量和给药方案。他们还认为副作用很容易通过产品代码来跟踪，并认为对患者安全的担忧实际上是一种旨在减少竞争的烟幕。
保险公司和药房团体也反对采用可区分的命名方法，认为 FDA 未证明现有的药物警戒系统不足以区分生物类似药与其参照产品之间的安全问题。他们还认为命名政策将导致医疗保健系统混乱并损害生物类似药的应用。
即将离任的 FDA 局长 Scott Gottlieb 在一份声明中表示，“一些人认为增加一个有区分的后缀可能成为生物类似药使用和竞争的障碍。我们坚信生物类似药能够促进竞争，降低价格并促进更多对药品的获取。但我不认为命名惯例应该以确保患者安全的能力为代价用于推进这些目标，我也不认为包含后缀会挫败激发强大生物类似药竞争的更广泛的目标。”
FDA 于 2015 年 8 月首次发布关于生物药命名系统的指南草案。2017 年 1 月指南定稿，FDA 坚持其立场，即，要求所有目前已获批和未来批准的生物类似药和创新生物药在名称中添加无意义、可区分的四个小写字母后缀。
目前，FDA 批准的所有 17 个生物类似药以及 27 个创新生物药都获得了四个字母后缀。
政策转变理由
根据指南，FDA 认为，通过将后缀应用于新生物制品可以实现命名系统的主要目标，即，安全使用和药物警戒，而无需追溯性变更无后缀的已获批产品的非专利名。“这种方法旨在最大限度地减少申办人和医疗保健系统的潜在负担，并避免医疗服务提供者和患者潜在的混淆，因为药品的非专利名称很少在批准后发生变化。”
Gottlieb 表达了对改变旧有生物药名称添加后缀的成本和负担方面的考虑。“经过认真考虑，FDA 已确定命名政策的关键公共卫生目标仍可通过将命名惯例应用于新许可的生物药来实现，同时避免将命名惯例扩展到先前已许可的产品所带来的负面影响。”他补充指出，“回过头来变更这些已获批产品的名称对于医疗保健系统来说将是一个代价高昂的大行动；如果将这些成本转嫁给患者，那么这种影响将直接违背生物类似药计划背后的可及性和可负担性目标。此外，要求追溯性的名称变更无助于提高有效的药物警戒，因为这些产品通常已经通过其专有名予以区分。因此，FDA 不要求变更这些遗留名称。”
业界反应
如预期所料，生物类似药利益相关方对 FDA 的声明感到不满。生物类似药论坛将 FDA 的决定描述为“对美国生物类似药的直接打击。”该组织表示，“FDA 的决定放弃了对原始生物制品追溯性添加后缀，导致了一个毫无根据的观点，即，严格的药物警戒只对生物类似药至关重要。”
普享药协会（原仿制药协会）生物类似药委员会执行主任 Christine Simmon 在一份声明中表示，协会正在审查指南，但重申了其对后缀要求的反对。“FDA 目前对后缀的要求给生物类似药带来了重大的人为障碍，这种障碍与 FDA 自身的生物类似药行动计划和特朗普ZF致力于降低美国患者药价的做法不一致。”
另外，虽然 FDA 尚未批准可互换性生物类似药 , 但生物类似药商担心这一要求会阻碍医生和药剂师做出区分，而人们一直预期可互换性会使生物类似药更具竞争力。
而创新生物药方面，生物技术创新组织（BIO）对 FDA 的决定表示欢迎。“我们赞赏 FDA 认识到确保所有生物制品可区分以确保准确的药物警戒和患者安全的重要性。我们相信这一决定恰当地平衡了这一需求与促进生物制品市场竞争的必要性。”
来源：识林
EMA发布《灭菌工艺指导原则》，灭菌决策树更新
3月8日，EMA 发布了新的《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指导原则》 。该指南为无菌产品选择合适的灭菌方法提供了依据和指导。该指南解读如下：
一般要求：
—应指定灭菌前的生物负荷控制标准。
—应规定组件和待灌装溶液的生物负荷和细菌内毒素（如适用）的接受标准。
—如果使用二级容器 (例如用于保持输液袋或泡罩外部无菌的外袋), 应说明包装过程, 包括风险评估, 因为它可能会影响成品的无菌性;例如, 在内包装容器和二级容器之间残留水分。应提供关于何时 (灭菌前或灭菌后) 进行包装步骤以及所采用的任何无菌技术的信息。工艺应从微生物的角度加以证明。如果使用二级容器意味着需要对成品进行额外的灭菌, 则应在无菌保证和对成品质量的任何潜在影响方面进行论证。
蒸汽灭菌：
—所有蒸汽灭菌工艺都要求最低杀灭力为 f0≥8分钟, 最低工艺温度为110°c。
—如果使用f0作为监测工艺杀灭力的额外控制, 则应说明 f0, 并由温度传感器测量的最低温度来确定 f0。
—成品温度低于115°c的蒸汽灭菌保持阶段是一种特殊情况, 应进行论证。
—如果 f0 的测定中包括低于110°c 的温度 (在加热和冷却过程中), 则应进行论证。
—F0＜8可以作为无菌加工的终端热处理，不应作为不良无菌生产操作的补偿。有没有无菌加工终端热处理在无菌工艺部分的要求是一样的。
—尽管使用过度杀灭，也应定义灭菌前的生物负荷水平（≤100 CFU/100ml），对于蒸汽灭菌前的生物负荷水平要求如下：

                               
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—对于F0＜8的工艺，要求待处理溶液的生物负荷≤0CFU/100ml
—如所使用生物指示剂D值＜1.5min，应对灭菌前生物负荷进行鉴定，并确认其耐热性。应论证灭菌阶段开始和结束，即记录F0的开始和结束
干热灭菌：
—对于肠外成品制剂, 在没有进一步理由的情况下, 最大生物负荷为 100 cfu/100 g 或 100 cfu/100 毫升。
—对于非肠外给药的活性物质和成品, 最大生物负荷为 10 cfu/g或 10 cfu/ml。
—在温度大于220°c 的情况下，可将耐热内毒素的3个log下降值作为验证标准。
电离辐射灭菌：
—要求吸收剂量≥25 kGy。其他剂量如经论证和验证可实现sal≤10-6也可以。
气体灭菌：
—一般来说, 只有在没有其他灭菌方法的情况下, 气体灭菌才是可以接受的。
—气体灭菌可对材料表面进行灭菌。它主要用于对包装材料和设备进行灭菌, 因此只包括在容器的决策树中。
—应证明气体清除过程的有效性。
—对多孔装载 (如干粉) 进行气体灭菌是不可接受的,除非其他灭菌方法不可行, 并经科学论证。
—在气体灭菌之前, 活性物质或辅料应在无菌条件下进行无菌过滤和结晶, 以最大限度地减少微生物在晶体中的吸收和包裹。
—参数放行对于气体灭菌是不可接受的。
—对于环氧乙烷灭菌，应有风险评估考虑已知的残留遗传毒性杂质 (如环氧乙烷和卤化乙烯醇)。应根据ICH M7进行评估。
在不适用 ICH M7限制的情况下, 环氧乙烷灭菌产生的有毒气体残留限值

                               
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除菌过滤：
—除菌过滤器的完整性应在使用前通过测试进行确认, 除非有明确的证明和验证, 并应在使用后立即通过在线测试进行确认。
—在大多数情况下, 过滤前生物负荷测试可以接受≤ 10 cfu/100 ml (总需氧菌计数)。
—在使用预过滤器的情况下，如果由于已知具有固有微生物污染的起始材料, 在预过滤前生物量限制高于 10 cfu/100 ml 可能是可以接受的。在这种情况下, 应证明第一个过滤器能够在最后一次过滤之前达到≤10cfu/100 ml 的生物负荷。
—应规定从溶液制备到除菌过滤之间的最长时间。
—过滤时间超过24小时应进行论证。
—如果无菌过滤散装溶液未在24小时内灌入最终产品容器, 除非有正当理由, 否则应在灌装前重新进行除菌过滤。
—保持时间应进行充分的论证。
吹灌封-无菌工艺：
—在无菌处理产品使用吹灌封技术的情况下, 应提供验证数据总结, 以确认所生产的容器是无菌的。验证应使用具有适当耐受性的生物指示剂, 证明容器表面的SAL≤10-6。
—应控制用于制造吹灌封容器的材料的生物负荷。
灭菌工艺选择决策树：
—对于溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树：

                               
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—非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树：

                               
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—指南较之上一版增加了容器灭菌工艺选择的决策树

                               
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指南将于2019年10月1日起生效。
文章下载：EMA 药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南-2019.pdf
来源：GMP办公室


作者: 静悄悄    时间: 2019-3-26 10:19 AM
审评认证参考信息[2019]第9期（总第123期）


发布时间： 2019-3-7 浏览量：


本   期   要   目
[重点关注]2019年政府工作任务公布 医药行业重点来了[监管动态]国家局发布主动脉覆膜支架系统等3项临床试验指导原则的通告国家局发布胃痛宁片等3种药品转换为处方药并修订药品说明书的公告[行业动态]化妆品中塑料微珠的全球监管动态[聚焦FDA]FDA药品质量办公室 2018 年度报告全文翻译FDA发布2019年度药品指南工作计划1-2月FDA批准新药概况2018美国FDA仿制药批准报告：批准超1000个仿制药 首仿药占10%FDA黑框警告 这个痛风药增死亡风险近五年FDA警告信分析：数量有增无减境外检查愈发严格FDA鼓励临床试验采用主方案设计FDA发布指南寻求持续推动510（k）改革计划FDA：沙坦类药物中发现第三种潜在致癌物质NMBA
重点关注
2019年政府工作任务公布 医药行业重点来了
3月5日，第十三届全国人大二次会议开幕，在2019年政府工作任务中，医药行业接下来的工作重心将会在保障基本医疗卫生服务、深化公立医院综合改革、发展社区养老服务、支持中医药事业传承创新发展、强化疫苗全程监管、培育生物医药产业集群等方面。
看点如下：
一、2018年工作回顾
深化医疗、医保、医药联动改革。稳步推进分级诊疗；
提高居民基本医保补助标准和大病保险报销比例；
加快新药审评审批改革，17种抗癌药大幅降价并纳入国家医保目录；
加强食品药品安全监管，严厉查处长春长生公司等问题疫苗案件。
二、2019年政府工作任务
1.制造业等行业现行16%的税率降至13%
普惠性减税与结构性减税并举，重点降低制造业和小微企业税收负担。深化增值税改革，将制造业等行业现行16%的税率降至13%，保持6%一档的税率不变，但通过采取对生产、生活性服务业增加税收抵扣等配套措施，确保所有行业税负只减不增，继续向推进税率三档并两档、税制简化方向迈进。
2.实行“证照分离”改革
今年要对所有涉企经营许可事项实行“证照分离”改革，使企业更便捷拿到营业执照并尽快正常运营，坚决克服“准入不准营”的现象。推行网上审批和服务，加快实现一网通办、异地可办，使更多事项不见面办理，确需到现场办的要“一窗受理、限时办结”“最多跑一次”。
3.深化大数据、人工智能等研发应用
促进新兴产业加快发展。深化大数据、人工智能等研发应用，培育新一代信息技术、高端装备、生物医药、新能源汽车、新材料等新兴产业集群，壮大数字经济。坚持包容审慎监管，支持新业态新模式发展，促进平台经济、共享经济健康成长。加快在各行业各领域推进“互联网+”。持续推动网络提速降费。开展城市千兆宽带入户示范，改造提升远程教育、远程医疗网络，推动移动网络基站扩容升级，让用户切实感受到网速更快更稳定。
4.健全知识产权侵权惩罚性赔偿制度
加大基础研究和应用基础研究支持力度，强化原始创新，加强关键核心技术攻关。健全以企业为主体的产学研一体化创新机制。扩大国际创新合作。全面加强知识产权保护，健全知识产权侵权惩罚性赔偿制度，促进发明创造和转化运用。科技创新本质上是人的创造性活动。要充分尊重和信任科研人员，赋予创新团队和领军人才更大的人财物支配权和技术路线决策权。
5.大力发展社区养老服务
要大力发展养老特别是社区养老服务业，对在社区提供日间照料、康复护理、助餐助行等服务的机构给予税费减免、资金支持、水电气热价格优惠等扶持，新建居住区应配套建设社区养老服务设施，改革完善医养结合政策，扩大长期护理保险制度试点，让老年人拥有幸福的晚年，后来人就有可期的未来。
6.保障基本医疗卫生服务
继续提高城乡居民基本医保和大病保险保障水平，居民医保人均财政补助标准增加30元，一半用于大病保险。降低并统一大病保险起付线，报销比例由50%提高到60%，进一步减轻大病患者、困难群众医疗负担。加强重大疾病防治。我国受癌症困扰的家庭以千万计，要实施癌症防治行动，推进预防筛查、早诊早治和科研攻关，着力缓解民生的痛点。
7.做好常见慢性病防治，把高血压、糖尿病等门诊用药纳入医保报销
抓紧落实和完善跨省异地就医直接结算政策，尽快使异地就医患者在所有定点医院能持卡看病、即时结算，切实便利流动人口和随迁老人。
8.深化公立医院综合改革，促进社会办医
加快建立远程医疗服务体系，加强基层医护人员培养，提升分级诊疗和家庭医生签约服务质量。坚持预防为主，将新增基本公共卫生服务财政补助经费全部用于村和社区，务必让基层群众受益。
9.加强妇幼保健服务
10.支持中医药事业传承创新发展
11.强化疫苗全程监管
药品疫苗攸关生命安全，必须强化全程监管，对违法者要严惩不贷，对失职渎职者要严肃查办，坚决守住人民群众生命健康的防线。
12.完善社会保障制度和政策
推进多层次养老保障体系建设。落实基本医疗保险接续政策。适当提高城乡低保、专项救助等标准，加强困境儿童保障。加大城镇困难职工脱困力度。提升残疾预防和康复服务水平。
《2019政府工作报告》（全文）：http://med.sina.com/article_detail_103_1_42096.html
来源：新浪医药新闻
监管动态
国家局发布主动脉覆膜支架系统等3项临床试验指导原则的通告
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《主动脉覆膜支架系统临床试验指导原则》《生物可吸收冠状动脉药物洗脱支架临床试验指导原则》《经导管植入式人工主动脉瓣膜临床试验指导原则》，现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335285.html
来源：国家药监局
国家局发布胃痛宁片等3种药品转换为处方药并修订药品说明书的公告
为保障公众用药安全，根据《处方药与非处方药分类管理办法（试行）》（国家药品监督管理局令第10号）的规定，经国家药品监督管理局组织论证和审定，将胃痛宁片、化痔栓及消栓通络制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂）调出非处方药目录，按处方药管理，同时对上述药品说明书进行修订。现将有关事项公告如下：
    一、上述药品生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相关药品说明书修订要求（见附件1—3），提出修订说明书的补充申请，于2019年4月30日前报省级药监部门备案。
    修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
上述药品生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好相关药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。
二、临床医师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读相关药品说明书。
四、各省级药监部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作；对违法违规行为组织依法严厉查处。　　
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/335309.html
来源：国家药监局
行业动态
化妆品中塑料微珠的全球监管动态
近年来，塑料微珠作为新型生态污染源，对生态环境的影响及危害受到业界的高度重视，世界不少国家及地区逐渐开始禁止塑料微珠在冲洗类化妆品等日化产品中的使用。本文收集整理了部分国家和地区对塑料微珠的一系列监管动态，以期帮助化妆品生产企业了解及应对这些塑料微珠禁令。
塑料微珠是指直径小于5mm的固体塑料颗粒，且是不溶于水的非降解物质；其曾被广泛应用于洗面奶、牙膏、磨砂膏、沐浴露、眼影、腮红等化妆品中。对此，生产商宣称，添加该成分可以更好地深度清洁皮肤、去角质、去死皮等。而目前市场上宣称的“磨砂”“去角质”等化妆品中，几乎都含有塑料微珠。
塑料微珠的潜在危害
由于塑料微珠的直径小于5mm，且本身含有增塑剂，并能从环境中吸附有毒有害物质，所以，浮游动物、贝类、鱼类、海鸟和哺乳动物等不同生物摄食后，会影响其生长、发育和繁殖等。
目前，人们已经逐渐意识到，塑料微珠因沉积在海洋生物体内，会对人体健康造成危害。同时，塑料微珠还涉及跨界污染、国际海洋治理等诸多环保问题。英国科学家克里斯谢林顿博士曾在其主讲的海洋工程报告——Plastic In Marine Environment一文中指出，每年超过80%的海洋垃圾排放来自于陆地资源，而塑料微珠是其中主要的排放来源之一，平均每年数量达95万吨。
这一惊人的数字，引起各界对海洋生态环境及塑料微珠是否通过食物链进一步对人体健康造成影响的担忧。因此，限制使用塑料微珠到了刻不容缓的阶段。
近年来，联合国正着手处理海洋垃圾和微塑料的来源与影响，并积极采取行动来管理这一全球性问题。2015年，联合国环境规划署在世界海洋日发布了一篇名为《化妆品中的塑料：我们是否正通过个人护理产品污染环境？塑料成分对海洋微塑料垃圾的贡献》的报告，倡议在个人护理产品和化妆品中，逐步淘汰使用塑料微珠。
塑料微珠的监管态势
目前，全球多个国家和地区逐渐开始采取相应措施来禁止塑料微珠在冲洗类产品中的使用，致力于改善海洋生态环境及其他水体生态。
（一）欧洲
欧洲化妆品协会曾于2015年10月21日建议，2020年前停止在磨砂及清洁用冲洗类化妆品和个人护理用品中添加塑料微珠。为促使欧盟制定相应法规减少甚至禁止使用塑料微珠，2017年6月27日，欧盟委员会就减少微塑料进入海洋环境的政策选项公开征求了意见，并列出欧盟环境总司研究的结论和建议。
与此同时，部分欧盟成员国也纷纷开始制定相应的法规、禁令。
自2016年起，英国政府就禁止塑料微珠在化妆品和个人护理产品中的使用进行了公众咨询。随后根据咨询结果起草了将禁止在化妆品和个人护理产品（包括牙贴）的生产中使用塑料微珠的条令。2018年1月，英国环境、食品和农村事务部宣布“2017第1312号法令”于2018年1月9日生效， 英国率先成为欧洲地区第一个明令禁止塑料微珠用于个人护理及化妆品中的国家。这是目前世界上对有害塑料实施最为严格的禁令之一；也是关于化妆品和个人护理产品禁塑令的一个里程碑。
欧洲其他国家也积极主动推动此类禁令的生成。2016年，丹麦环境和食品部部长曾强烈要求欧盟委员会在欧洲范围内禁止塑料微珠用于化妆品中。法国政府也于2016年10月12日向欧盟委员会提交通告，将于2018年1月1日起，禁止含塑料微珠的冲洗类化妆品上市。2017年10月2日， 比利时向欧盟委员会通告全面禁止塑料微珠用于消费品中的草案，目标是到2019年，在所有一次性化妆品和牙膏中全面实行塑料微珠禁令。
（二）北美洲
北美洲的美国及加拿大，早在2014年～2015年就已经响应联合国的呼吁，率先在全球范围内设立法律，针对塑料微珠在个人护理产品及化妆品的使用上提出了相应的禁令。
2014年6月，美国伊利诺斯州率先立法，禁止出售含有合成塑料微珠的个人护理品，这也是最早对个人护理产品及化妆品中禁止使用塑料微珠的法案。根据法案规定，2018年年底前，禁止制造相关产品；2019年年底前,禁止出售相关产品。
为保护美国的水环境，2015年12月29日，时任美国总统奥巴马签署了一项由国会通过的“2015禁用塑料微珠护水法案”，宣布于2017年7月1日起，所有生产商将不能再生产任何含有塑料微珠的冲洗类化妆品；自2018年7月1日起，禁止引进和销售该类产品，并引入洲际贸易。
加拿大则从2015年起，开展了针对塑料微珠的一系列立法工作。如2015年，将塑料微珠添加到《加拿大环境保护法》附表1中的有毒物质清单中；2016年，规定塑料微珠的定义和起草禁止生产、进口和销售含有塑料微珠的冲洗类产品的拟议；最终，加拿大政府于2017年6月确定了禁止在化妆品中使用塑料微珠的SOR/2017-111号法规。
（三）大洋洲
位于南半球的大洋洲的国家和地区，也先后就塑料微珠的危害进行了立法。
2017年8月，新西兰环境部发布了关于禁止生产和销售含有塑料微珠的冲洗类产品的法律条例，主要针对可冲洗类的化妆品，包括面部、身体去角质类产品，牙膏和强力洗手液；磨砂清洁产品，包括家用、汽车和工业清洁产品等。
而早在2014年，澳大利亚联邦政府就与个人护理、化妆品和清洁产品行业达成自愿协议，在2018年7月前逐步淘汰添加塑料微珠的产品。
虽然澳大利亚采取的是行业自愿协议的原则，但和新西兰的禁令一样，目标都是希望能够减少直至停止在个人护理产品、清洁用品及化妆品中使用塑料微珠。
（四）亚洲
亚洲作为全球个人护理产品及化妆品高速发展的新兴市场，全球化妆品的行业趋势对其显得尤为重要。随着塑料微珠禁令的兴起，部分国家和地区也开始关注塑料微珠对生态的影响及对人体可能带来的危害。
2016年10月，韩国食品药品安全部向WTO提交通告称，将禁止在化妆品中使用塑料微珠。根据这一安排，韩国从2017年7月开始，全面禁止在化妆品中使用塑料微珠；并于2018年7月开始，禁止销售含有塑料微珠的化妆品。
由于塑料微珠对海洋生态的污染及其在生态链上的危害越来越被熟知，各国关于塑料微珠在此应用领域的法规也日趋健全完善。作为化妆品生产和贸易大国的中国，虽然暂未出台相关政策对化妆品及个人护理产品中的塑料微珠进行限制，但目前已逐步开始对塑料微珠的危害及影响进行研究。在此，也建议我国的监管机构及化妆品企业，时刻关注全球各大市场有关塑料微珠禁令的监管动态及举措，及早应对全球性政策变化带来的一系列影响。
来源：中国医药报
聚焦FDA
FDA药品质量办公室 2018 年度报告全文翻译
美国 FDA 药品质量办公室（OPQ）于 2 月 28 日发布 2018 年度报告，这是自去年来发布的第二份年报，仍然是图文并茂并在每页列出关键点，易于阅读。报告整体与去年相比，更加简洁，更加面向普通大众，也就是患者、医生。报告中有关 OPQ去年成就和绩效的部分更加精简，多以关键数字的形式列出，没有了去年的众多图表，文字介绍对于非专业人士更加简单易懂，更是完全略去了去年报告中有关发布的指南文件的罗列表格。
详细信息请见：https://mp.weixin.qq.com/s/QWxTQpp0_spz6iejRW8Ycw
来源：识林
FDA发布2019年度药品指南工作计划
美国FDA作为全球药品监管的权威机构和各类法规指南的风向标，一直被各国药政机构所关注，也是全球制药行业持续关注的热点机构。每年年初，FDA会对本年度需要新建和修订的指南发布工作计划，向社会公众和制药行业发出明确的引领信号；这份工作计划一直是制药行业所高度关注的。
在2019年3月5日，FDA发布了2019年度药品指南工作计划，题目是《Guidance Agenda-New & Revised Draft Guidances-CDER Plans to Publish During Calendar Year 2019》。
总体介绍
在这份2019年工作计划汇总，FDA新建和修订指南的业务范围覆盖生物类似药、临床医学、临床药理学、临床统计学、组合产品、产品研发工具、药品安全、电子申报、仿制药、标签、制药质量/微生物、制药质量/CMC、药理学/毒理学、规程、罕见病等15个专题。具体指南分布情况参见下表：

                               
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专题介绍
对于中国制药行业关注度更高的仿制药、制药质量/CMC专题，详细介绍如下：
第一、 仿制药专题
在这部分，FDA将新建/修订14个指南。参见下表：

                               
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第二、 制药质量/CMC专题
在这部分，FDA将新建/修订14个指南。参见下表：

                               
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综上所述，FDA将在2019年度继续指点江山，引领潮流，持续引领国际制药行业法规和技术发展的最新放行。希望这些信息，可以为中国制药行业提供些许帮助。
来源：CPhI制药在线
1-2月FDA批准新药概况
2019年1-2月，FDA共批准了11款新药，其中两款为孤儿药。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25703.html
来源：药智网
2018美国FDA仿制药批准报告：批准超1000个仿制药 首仿药占10%
美国食品和药物管理局（FDA）仿制药办公室（OGD）本周发布2018年仿制药审批年度报告，突显了2018年是仿制药审批和新指导文件的又一个标志年。
在报告中，FDA OGD列出了2018年以及《仿制药用户付费修正案II》（GDUFA II）实施第一年期间取得的许多成就，包括：
1.批准或暂时性批准了1021份新药简化申请（ANDAs），复杂仿制药占14%；首仿药占10%，其中复杂仿制药占18%。
2.发布250多篇新的或修订的指南、产品专用指南（PSG）、政策和程序手册（MAPP）。
3.成功实施了GDUFA II和2017年《FDA再授权法案》（FDARA）中的许多新规定，其中包括对ANDA提交前（pre-ANDA）会议请求、复议请求、对橙皮书的销售状态一次性更新，以及竞争性仿制药（CGT）认定、排他性请求，等等。
4.通过开展和分享监管科学研究、发布指导意见，并及时对受控函做出反应，持续促进建立强有力的仿制药管线。
5.保持可重复地高容量和高质量的审批产出。
6.创建了动态沟通流程，为行业提供了更高的透明度和可预测性。
7.推出一个新的在线功能接收企业受控函查询，并通过药物评估和研究中心（CDER）的门户网站（Direct NextGen Collaboration Portal）回应了大约700个此类查询。
8.发布了2648份完整回应函（CRL），详细说明了申请人在FDA批准之前需要解决的重要问题。
仿制药审批方面，FDA认为批准品牌药的首仿药是公共卫生优先事项，并加速审查这类申请。在2018年，FDA批准的重要首仿药包括：

                               
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2018年仿制药审批情况（10月和11月创历史记录）

                               
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2018年仿制药审批情况：暂时性批准211项，完全批准810项

                               
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指南发布方面，在2018年，OGD发布了6份指南草案、4份最终指南和2份政策和程序手册（MAPPS）。作为其努力使仿制药审查过程更加透明的一部分，OGD公布了一份行业指南草案《良好ANDA提交规范》(Good ANDA Submission Practices)，详述了可能导致批准延迟的ANDA中的常见缺陷。
另外，OGD还发布了一份名为《良好ANDA评估实践规范》MAPP，概述了OGD和药品质量办公室的ANDA评估惯例，并正式确定了对ANDA评估效率的几项提高，以加速批准符合要求的仿制药。
文章参考来源：
1、2018 in Generic Drugs: Approvals Shine but Questions Remain on Competition
2、2018 Office of Generic Drugs (OGD) Annual Report
来源：新浪医药新闻
FDA黑框警告 这个痛风药增死亡风险
近日，FDA发布安全性警示公告称，与抗痛风药物别嘌呤醇相比，非布司他增加死亡风险。
这一结论是基于对一项临床安全试验结果的深入审查而得出的。该研究发现，非布司他与别嘌呤醇相比，总体未增加复合事件的发生风险，然而，当对终点分别进行评估时，非布司他显示心脏相关死亡和全因死亡的风险增加。在接受非布司他治疗的患者中，每千例接受治疗1年的患者中有15例因心脏相关原因死亡，而使用别嘌呤醇治疗1年因心脏相关原因导致死亡的为11例。此外，每千例接受非布司他治疗的患者中有26人死亡，而使用别嘌呤醇治疗1年的患者中有22人死亡。
因此，FDA发出黑框警告和新患者用药指南。
（1）患者若有心脏病史或卒中史，应告诉医务人员，并详细了解非布司他治疗痛风的利弊。
（2）患者在服药期间出现胸痛、气短、心跳加速或心律失常、单侧麻木或虚弱、头晕、说话困难、剧烈头痛等，应立即寻求紧急医疗护理。
（3）未经医嘱勿擅自停止药物服用，以免加剧病情。
（4）专业医务人员应确保只在别嘌呤醇治疗失败或不耐受别嘌呤醇的患者中使用非布司他，并咨询服用非布司他的患者是否有心血管病史，并建议患者在出现以上症状时立即寻求医疗帮助。
（5）同时FDA也在限制某些使用别嘌呤醇没有得到有效治疗或有严重不良反应的患者对非布司他片的使用。
非布司他是2009年FDA批准的用于成年人治疗关节炎（痛风）的药品，于2013年在中国上市，因其在中国未获得化合物专利，故国内已有多家仿制药获国家药监局批准。非布司他曾获2016 版《中国痛风诊疗指南》中等程度的推荐，由于其可观的临床疗效，非布司他已成为内分泌科、风湿免疫科的常用药。
据悉，这一黑框警告是对 2017年11月FDA所发布的关于抗痛风药非布司他心脏相关死亡风险和全因死亡风险增高药物安全通讯的更新。而早在2009年批准非布司他上市时的药品说明书中已包含了可能发生的心血管风险的警告。
来源：FDA官网
近五年FDA警告信分析：数量有增无减境外检查愈发严格
美国食品药品监督管理局（FDA）警告信是给予违反美国《食品、药品和化妆品法案》的企业或个人的官方告知书。FDA的检查官员对医药产品生产企业质量保证体系进行现场检查，并以483表的形式要求企业解释检查中出现的问题。若得不到满意的解释，即发出警告信，意味着FDA将拒绝该企业产品进入美国市场，并且建议不批准所有使用此企业产品生产的新药申请。
本文汇总分析了2018财年（美国财年即2017.10.1-2018.9.30）FDA发出的药品GMP警告信，并结合2013财年以来的警告信进行趋势比较分析。
1、药品GMP警告信数量呈上升趋势
随着近年来，FDA核查力度不断加大，与药品GMP相关的警告信数量持续增加，从2015财年的42个增加到2016财年的102个，到2017财年的114个和2018财年的127个。

                               
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2、OTC制造企业成为重点关注对象
从收到警告信的药品分类来看，2018财年53%的警告信是发向非处方药生产企业，且数量是2017财年的2倍，从17封上升到39封，同时，收到警告信的国家/地区的数量也从7个上升到10个。与收到警告信的OTC药品制造商的急剧增加相关的是，收到警告信的药品生产场所的数量比上一年增加了一倍以上。

                               
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3、Compounding pharmacy依旧是关注重点
Compounding pharmacy通常译作调制药房，此处指的是含药房调配制剂和外包场地调配制剂等（Compounding pharmacy/outsourcing facilities）。
在美国，医院药房和社会药房调配药品或者委托外包场地调配药品是不需要审批的，但FDA保留调配场地检查的权利，对于检查不合规的场地也发警告信并采取监管措施。2012年底，美国发生了近代历史上最严重的因调配药品（compounded drugs）污染导致的药害事件，该事件中20个州的数百人因服用调配药品而导致真菌感染，最终酿成60余人死亡的惨剧。
此后2013年11月通过的《药品质量和安全法案》在《联邦食品、药品化妆品法案》基础上增加了503B条，新增了外包场地（outsourcing facilities）的概念。外包场地是指从事调配无菌药品的地理位置或地址；向FDA登记为外包场地须符合第503B条的所有要求。
这一条款实施后，compounding pharmacy收到警告信的绝对数量和总数百分比连续两年下降。从图1可以看出，经过重点整治后近年来compounding pharmacy的管理质量不断上升。
4、境外检查愈发严格
2018年FDA继续将其检查行动集中在美国境外。与向美国境内的企业相比，美国境外的公司收到的警告信是境内的3倍。在2018财年的73封警告信有中48封与从美国境外的进口相关，中国、印度和韩国三国占据了48封警告信中的32个，中国位居第一，在24封警告信中有21封涉及到进口警报。紧随其后的是印度14封中6封。

                               
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5、数据治理和数据完整性问题持续好转
美国境外公司所占百分比从2016财年的81％下降到的2018财年的60％。美国公司数据完整性缺陷相关的警告信从2016财年的73％下降到2018财年的45％。57％的警告信中引用了数据完整性缺陷（不包括发给Compounding pharmacy的），低于2016财年的79％。
6、核查效率不断提高
从检查和发出警告信之间的时间间隔继续减少，但时间缩短最显著的是发往美国境外的警告信。发给conpounding pharmacy的警告信依旧花费最长时间。而从检查和发出进口警报之间的间隔时间不到检查和警告信发出之间的50％。

                               
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7、总 结
FDA作为全球药品最严格的机构代表，其警告信具有权威的指导意义。从2018财年FDA发布的药品GMP警告信看，数量再次增加说明药品相关监管形势依旧严峻，在美国compounding pharmacy依旧受到执法部门的关注，但OTC类药物有望结接过“接力棒”成为新的关注重点，可能是今后的重点。经过多年的治理，数据治理和数据完整性问题持续好转。作为监督机构，从检查到发出警告信的时间间隔不断减少看出，FDA执法效率不断提高。
值得注意的是，在美国境外企业中，中国依旧在警告信数量上“保持领先地位”，这一方面同中国作为美国全球最重要贸易伙伴之一的地位相关，但药品安全问题仍需要国内药企不断提升质量管理效益，而国内药监部门的监管力度也需要不断提升。
来源：新浪医药新闻
FDA鼓励临床试验采用主方案设计
美国《21 世纪医药法案》带来的创新监管方法正在使新药研发现代化。具有主方案（Master Protocol）的临床试验设计是加速肿瘤药和生物药研发的现代化方法的一个例子。由于这些试验的复杂性和潜在的监管影响，这些试验经过良好设计并得到很好的执行对于确保患者安全性和获得可支持药品批准的质量数据是重要的。
相关阅读（FDA 在新英格兰医学杂志上发表关于临床试验主方案的述评）：https://mp.weixin.qq.com/s/UMPPCnufuyNgPpkl4nqFqQ
传统上，肿瘤药研发涉及一系列临床试验，研究单一疾病中的一个或两个药。另一类临床试验（即，具有主方案的临床试验）则旨在同时评估在成人和儿科癌症中相同整体试验结构内的一种以上研究用药物和/或一种以上癌症类型。《主方案 — 加速癌症药和生物药研发的高效临床试验设计策略》行业指南草案为后一类临床试验的设计和执行提供了建议。主方案可包含需要特殊考虑的具体试验特点。主方案设计类型的示例包括通常称为篮式和伞式的试验：
篮式试验涉及在多个癌症群体中研究单一研究用药物或药物组合，癌症群体由疾病阶段、组织学、先前所用治疗药物数量、遗传或其它生物标志物，或人口统计学特征定义。篮式试验通常被设计为单臂，以总体应答率作为主要终点的活性评估试验。在子研究中看到的强烈应答信号可允许扩展以生成可支持上市批准的数据。
图 1：篮式试验设计主方案示意图

                               
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伞式试验旨在评估单一疾病人群中多个研究用药物作为单一药物或组合药物用药。子研究可以包括剂量确定部分，以在开展活性评估部分之前确定研究用药物组合的安全剂量。
图 2：伞式试验设计主方案示意图

                               
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主方案中的设计考量点：
—给药方案（Dosing）：FDA 强烈建议在主方案评估之前建立每个研究用药的推荐 2 期剂量（RP2D）。
—共用对照组（Common Control Arm）：在同时评估针对单一疾病的多种药物的试验中，申办人可以使用共用对照组，共用对照组应该是目标人群目前的治疗标准（standard of care，SOC）。共用对照组可能会随时间而改变，因为更新的药物有可能替代 SOC。应在试验药物和共用对照之间开展比较分析，而不是在实验性治疗组之间开展。
—新型组合（Novel Combinations）：申办人应为旨在评估两个或多个研究用药物同时给药的研究提供强有力的科学依据。申办人还应确保已为每个可能具有抗肿瘤活性的药物确定了 RP2D。
—添加和停止治疗组（Adding and Stopping Treatment Arms）：主方案和统计分析计划应根据预先指定的中期分析或外部新数据的结果描述添加、扩展或中止治疗组的条件。
—独立的数据监测委员会（Independent Data Monitoring Committee）：如果申办人预计一个或多个子研究的结果将构成上市申请的基础，主方案应描述并提供独立的放射学审查委员会章程，以执行基于肿瘤的盲法评估 , 以及独立数据监测委员会的章程，以监测有效性结果。
—生物标志物开发（Biomarker Development）：评估生物标志物定义的人群的主方案应解释为何使用的生物标志物是合适的，并采用经过分析验证的体外诊断测试。有兴趣开发特定生物标志物测试以作为伴随诊断器械上市的申办人应咨询负责审评体外诊断测试的相应 FDA 中心。
指南文件还描述了主方案设计的其它方面；试验开展；以及相关考量 , 例如生物标志物的共同开发、统计分析、安全考虑以及主方案内容。提供了有关申办人如何与 FDA 互动以促进高效审评的建议。还讨论了主方案实施和分析方面的挑战，例如评估研究用药迅速出现的安全性问题。
来源：识林
FDA发布指南寻求持续推动510（k）改革计划
美国食品药品管理局（以下简称FDA）曾于2018年4月发布指南草案——“Expansion of the Abbreviated 510(k) Program: Demonstrating Substantial Equivalence through Performance Criteria”,即申请者除可以按照原有申报方式，证明申报产品与已上市产品实质等同从而获准上市外，还可以通过证明申报产品符合客观性能标准而获准上市。该指南草案经修订，终稿于2019年1月22日发布，更名为“Safety and Performance Based Pathway:Guidance for Industry and Food and Drug Administration”。本文为FDA医疗器械相关部门负责人及行业相关人士就新指南发表的一些观点。
（FDA每周通讯2019年1月23日发布）FDA刚刚采取了两个步骤来实现一项有争议的计划，该计划将改变510（k）流程的部分内容：一是引入客观的性能标准；二是鼓励医疗器械生产企业在其申请中使用上市时间较短的对比产品。具体而言，FDA于1月22日发布了指南终稿，为某些特定医疗器械在简化510（k）申请中使用客观性能标准建立框架。FDA还要求公众就如何鼓励医疗器械生产企业在其510（k）申请中使用上市时间更短的对比产品提出建议。
当FDA首次提出510（k）改革时，医疗器械行业对此表示出担忧和犹豫。即：当医疗器械行业引导大多数生产企业采用上市时间更短的对比产品时，同时引入性能标准是否有必要。业内人士还质疑FDA不鼓励生产企业使用上市时间较长的对比产品的意图是否合理，因为一些医疗器械产品（如避孕套）多年来都没有什么变化。
FDA负责人 Scott Gottlieb和FDA医疗器械与放射健康中心（CDRH）负责人Jeff Shuren在1月22日发布的联合声明中表示：“我们认为对于一些没有改进需求的完善技术，且采用上市时间较长的对比产品进行510（k）申请时，引入客观的性能标准是有必要的。”FDA同时认为改革部分510（k）流程有助于确保510（k）申请途径跟上医疗器械领域创新发展的步伐。也就是说，FDA认为，未来通过510（k）途径上市的医疗器械产品，要么通过技术改进提高产品的安全性或性能，要么证明它们符合更现代的安全性和性能标准。
通常，通过510（k）途径申请上市的产品必须与已经上市的对比产品进行比较。Gottlieb 和Shuren 指出，对于一些产品，选择使用FDA认可的性能标准可以“确保申报产品的性能将通过一系列客观、透明且经过充分验证的安全性和有效性指标进行评估。这种方法的好处是，将统一现代技术与现代标准，同时提供一种可能更有效的方式来证明新产品与已上市产品实质等同，推动生产企业竞相开发更安全的产品”。
在指南终稿中，并未写明标准将采取何种确切形式，但标准会因医疗器械类型而异。2019年，FDA将发布另一指南，为某些机理明确的产品建立安全有效标准。有些性能标准会给出明确定义，而在其他情况下，则会定性描述可接受的结果，例如生物相容性。指南同时明确，新增加的证明申报产品符合客观性能标准的申报途径，仍可以进行第三方审评。
FDA正在考虑在其网站上公布一份采用了上市时间较长的对比产品来证明实质等同的产品清单。FDA曾考虑将这个产品清单的时间节点定在10年，但Gottlieb和Shuren一直表示他们对采用其他时间节点或方式持开放态度，如，取消一些老旧医疗器械作为对比产品的资格；清单是否考虑采用其他的标准；是否有其他方法来促进510（k）产品的安全和有效。
关于采用上市时间较长的对比产品作为实质等同的对照品，业界仍有不少争论：有证据表明，2017～2018年通过510（k）上市的产品中，14%的产品采用了混合对照品，即申报者同时对比了上市时间较短的产品和上市时间较长的产品，但这些产品仍然具有一定的创新性。
FDA希望通过这些举措，提高新技术的透明度，从而实现促进医疗器械制造商为患者提供更优质产品的目标。除了指南之外，FDA还鼓励利益相关者就FDA如何进一步鼓励医疗器械制造商开发新方法来提高510（k）器械安全性提出建议。
文章来源：Roza,D.(2019).FDA FINALIZES GUIDANCE,SEEKS INPUT ON CONTENTIOUS 510(k) REFORM PLANS. InsideHealthPolicy.Com’s FDA Week,25(4) Retrieved from https://search.proquest.com/docview/2170873278?accountid=11752
来源：中国食品药品网
FDA：沙坦类药物中发现第三种潜在致癌物质NMBA

                               
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美国食品和药物管理局FDA更新调查公告公告，该调查涉及最近对用于治疗高血压和心力衰竭的多种通用血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）药品的自愿召回。印度的Hetero Labs Ltd.宣布召回87批氯沙坦钾片（25毫克，50毫克和100毫克）。由Hetero Labs制造并由Camber Pharmaceuticals分销的召回的氯沙坦钾片含有杂质N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）。该杂质是已知的动物和潜在的人类致癌物质。这是由于存在NMBA而引起的第一次ARB召回，NMBA是ARB药物中检测到的第三种亚硝胺杂质。
最近对这些被召回的大量氯沙坦钾片的测试表明，NMBA水平高于FDA暂定可接受的摄入限度。 FDA的评估表明，当药物API的制造过程中存在特定的化学品和反应条件时，ARB中发现的亚硝胺可能会产生，也可能是由于溶剂等材料的再利用造成的。
“我们非常担心某些ARB药物中存在第三种亚硝胺杂质，但重要的是要强调，根据FDA的初步评估，NMBA暴露患者的癌症风险增加似乎与NDMA暴露相同，但低于NDEA暴露的风险。也就是说，药物产品中存在这些杂质是不可接受的。在过去的几个月里，FDA已经进行了一项重大调查，并与制药公司合作解决了这些产品中杂质的存在，“FDA专员Scott Gottlieb，MD说道。”我们正在努力确定杂质可能是由药物活性药物成分制造过程中的特定化学反应。FDA科学家开发了新颖而先进的测试方法，专门用于检测和测量ARB药物中的N-亚硝基二甲胺（NDMA）和N-亚硝基二乙胺（NDEA）杂质。由于有可能发现其他亚硝胺杂质，我们正在进行广泛的有机化学分析，以开发新的检测方法，以检测其他亚硝胺杂质，包括NMBA。我们将继续与国际监管机构，行业和公众分享这些测试方法，以帮助制造商和其他监管机构评估这些产品是否存在任何潜在的亚硝胺杂质。我们正在努力了解这些杂质是如何形成的，并且我们正在继续研究在制造其他ARB药物产品时是否也会出现亚硝胺杂质。 FDA致力于在未来的药物制造过程中采取措施防止这些杂质的形成。“
在最近的测试中，Hetero Labs在许多氯沙坦钾中发现了NMBA。以前召回的ARB产品中没有发现NMBA。然而，FDA正在继续调查。此前，在含有活性药物成分缬沙坦，氯沙坦和厄贝沙坦的药品中发现了另外两种亚硝胺杂质NDMA和NDEA，并且召回了含有超过临时可接受限度的亚硝胺的产品。
最近FDA对召回的缬沙坦中NDMA和NDEA的分析发现，总体而言，个体患者的风险非常低，尽管这并未降低该问题的重要性或FDA的担忧。该机构继续评估亚硝胺对患者造成的风险。 FDA和药物制造商继续测试所有ARB中的亚硝胺杂质。如果产品中的NDEA，NDMA，NMBA或其他亚硝胺杂质含量高于临时可接受的摄入限量，FDA将与公司合作，迅速将受影响的产品从市场上召回。
随着正在进行的测试可获得更多信息，FDA将继续更新召回中包含的产品列表。如果患者服用ARB药品，他们应定期检查清单，因为信息可能会发生变化。
美国食品和药物管理局（FDA）提醒从召回的地段服用ARB药物的患者继续服药，直到他们的医生或药剂师提供替代或不同的治疗方案。任何患者从一个尚未与他们的药剂师或医生交谈的召回批次中服用ARB的患者应该及时这样做。并非所有ARB都含有亚硝胺杂质。
美国食品和药物管理局是美国卫生和公众服务部的一个机构，它通过确保人用和兽药，疫苗和其他人用生物制品以及医疗器械的安全性，有效性和安全性来保护公众健康。该机构还负责我国食品供应，化妆品，膳食补充剂，以及发放电子产品的产品的安全性。
来源：中国食品药品网


作者: 静悄悄    时间: 2019-3-26 10:21 AM
审评认证参考信息[2019]第8期（总第122期）


发布时间： 2019-3-1 浏览量：


本   期   要   目
[监管动态]全国药品不良反应监测评价工作会在京召开首个国产生物类似药利妥昔单抗获批上市国家局发布批准注册105个医疗器械产品公告药品追溯体系建设探索系列报道[国外信息]FDA仿制药办公室发布2018年报FDA发布22篇新BE指南和52篇修订指南3月份面临美国FDA重要监管决定的药物：多款首发疗法将获批欧洲药品管理局将规范基因和细胞疗法 发布临床试验指南草案美国医疗器械检查过程掠影日本医疗器械审评审批机构简介
监管动态
全国药品不良反应监测评价工作会在京召开
2019年2月21日-22日，2019年度全国药品不良反应监测评价工作会议在京召开。会议主要任务是认真贯彻党的十九大和十九届二中、三中全会精神，全面落实全国药品监督管理工作会议要求，总结2018年工作，部署2019年任务。国家药品监督管理局党组成员、副局长徐景和出席会议并讲话，国家局药品评价中心主任沈传勇作2019年全国药品不良反应监测评价工作报告。
徐景和在讲话中充分肯定了2018年全国药品不良反应监测评价工作。2018年，全国药品监测评价广大干部职工认真贯彻落实国家局部署，坚持以人民为中心的发展思想，落实“科学评价为基础、风险管理为主线、服务患者为中心”的发展思路，扎实开展药品监测评价工作，监测评价制度进一步完善、监测评价体系进一步健全、监测评价能力进一步提升、监测评价模式进一步创新、监测评价领域进一步拓宽、监测评价影响进一步扩大，取得了可喜可贺的成绩。
会议指出，要认真贯彻落实全国药品监管工作会议精神，深刻认识新时代、新体制、新理念、新格局带来的机遇和挑战，提高政治站位、深化规律认识、拓宽监管视野，切实增强做好新时代药品监测评价工作的使命感、责任感以及主动性、创造性。广大药品监测评价人员要深刻把握我国药品监测评价工作的定位、定势和定力。要按照全国药品监管工作会议“坚持一个导向、坚定两个目标、夯实三个支撑”的要求，坚持“五注重、五强化”基本工作方法，即重基础、强体系，重方法、强能力，重分析、强应用，重检查、强落实，重交流、强合作。统筹兼顾、科学安排，妥善处理好风险与责任、体系与能力、制度与机制、数量与质量、继承与创新的关系，推动药品监测评价工作行稳致远。
会议部署了2019年七项重点工作：一是落实药品上市许可持有人直接报告不良反应制度；二是开展坚持基于风险的评价，提升风险防控水平；三是加大创新药械监测评价力度；四是加强医疗器械不良事件监测和再评价管理；五是深入开展100个医疗器械品种的重点监测工作；六是创新监测模式，继续推动哨点联盟建设；七是稳步推进化妆品不良反应与药物滥用监测工作。
来源：国家药监局
首个国产生物类似药利妥昔单抗获批上市
2月22日，国家药品监督管理局批准上海复宏汉霖生物制药有限公司研制的利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康）上市注册申请。该药是国内获批的首个生物类似药，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药上市有助于提高生物药的可及性和降低价格，可以更好地满足公众对生物治疗产品的需求。为促进我国生物制药产业的健康、有序发展，国家药监局及时组织药品审评中心等技术部门，在借鉴世界卫生组织和国内外相关指导原则及国际生物类似药成功研发案例的基础上，结合我国生物药研发的实际情况和具体国情，在2015年2月制订发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》。目前我国已成为生物类似药在研数量最多的国家，先后有近200余个生物类似药临床试验申请获得批准，部分产品已完成Ⅲ期临床试验并提交了上市注册申请。
利妥昔单抗是由Genentech公司原研并由FDA批准的第一个用于治疗癌症的单克隆抗体。此次复宏汉霖公司申报的利妥昔单抗注射液是国内首家以利妥昔单抗为参照药、按照生物类似药途径研发和申报生产的产品，并获得国家重大新药创制科技重大专项支持。申请人通过全面的质量相似性研究、非临床相似性研究和临床比对研究，取得本品安全性和有效性数据支持并提交了上市注册申请。为更好地满足临床需求，国家药监局按照中办、国办《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）“支持生物类似药、具有临床价值的药械组合产品的仿制”要求，将本品纳入优先审评审批程序，在技术审评的同时，同步启动生产现场检查和检验工作，加快了本品上市速度。2月22日，国家药监局正式批准本品生产上市。
淋巴瘤按病理分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤，表现为异常淋巴瘤细胞在淋巴器官（淋巴结、脾等）或非淋巴器官失控性增殖，导致淋巴结增大，器官结构破坏，压迫、阻塞临近器官，并伴有全身症状等。本病可发生于任何年龄人群，是一组非常复杂的疾病。在我国恶性淋巴瘤中非霍奇金淋巴瘤所占比例远高于霍奇金淋巴瘤。此次获批的利妥昔单抗注射液主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，包括三个亚类：（1）复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤的治疗；（2）先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤；（3）CD20bj性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤。
近年来，国家药监局认真落实国务院关于“加快境内外抗癌新药注册审批，满足患者急需”的要求，以保护和促进公众健康为目标，着力解决公众对药品的可获得性问题，仅2018年就批准了18个抗癌新药上市。下一步，国家药监局将进一步深化药品审评审批制度改革，持续加大工作力度，继续加快落实境外新药上市的系列政策措施，同时加快国产抗癌新药注册审批速度，更好地满足患者临床需求。
来源：国家药监局
国家局发布批准注册105个医疗器械产品公告
2019年1月，国家药品监督管理局共批准注册医疗器械产品105个。其中，境内第三类医疗器械产品69个，进口第三类医疗器械产品15个，进口第二类医疗器械产品20个，港澳台1个（具体产品见附件）。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2121/335193.html
来源：国家药监局
药品追溯体系建设探索系列报道
药品追溯体系建设迈出新步伐
2月18日，中国健康传媒集团与中国医疗器械有限公司（以下简称“国药器械”）在京举行战略合作协议签约仪式。今后双方将在融媒体平台传播、质量追溯体系建设、药械行业重大活动合作等领域开展深入合作，不断推进双方业务发展，提升行业影响，助力行业监管，促进行业变革。
近年来，我国在推进药品追溯体系建设方面迈出了稳健扎实的步伐。2018年11月，国家药品监管局发布《关于药品信息化追溯体系建设的指导意见》，药品追溯体系建设跨入新时代的大门打开，业内人士和专家学者也跟随监管的步伐加快探索药品追溯体系建设。
循序渐进 建设要结合国情
药品追溯体系建立是确保药品供应链完整性和安全性的重要举措。目前已经有不少国家发布了相关法规。
2013年11月27日，时任美国总统奥巴马签署了《药品质量及安全法案》，明确规定药品供应链中生产商、再包装商、批发商、药房等利益相关方的义务和责任，要求建立药品信息追溯与安全保障体系。2011年，欧盟通过防伪指令，利用“二维矩阵码”对单件药品进行赋码，实现对药品的安全监管及流向追溯。
“美国、欧盟等发达国家和地区都已建立了符合自己国情的药品追溯体系，但其建设过程并非一蹴而就，而是逐步完善，且各有千秋。例如，美国的追溯体系主要覆盖处方药，而欧盟的追溯范围包括处方药和部分非处方药。”中国人民大学公共管理学院教授、国家发展与战略研究院青岛分院院长刘鹏介绍说，这些国家和地区建立药品追溯体系结合本国本地区医药产业发展实际情况，循序渐进，采用一物一码的标示方式，同时重点建设统一的追溯平台，最终建立起了覆盖各环节的药品追溯体系。
沈阳药科大学教授杨悦指出，美国和欧盟药品追溯体系明确了供应链中各方的资质要求、供应链中的信息传递、建立供应链追溯的责任链等内容。如药品供应链中涉及的关键参与方包括生产商、再包装商、批发商、第三方物流配送商以及药房等使用单位。对于这些关键参与方，监管部门一般采取核发许可证或登记方式，将所有参与方资质纳入监管视野，便于监管。
挑战颇多 破题需全盘考虑
在国家药监局发布《关于药品信息化追溯体系建设的指导意见》之前，上海、四川、山东等地相关部门都曾发布相关意见，要求完善药品追溯体系。
今年1月9日，由中国医药商业协会、中国化学制药工业协会、中国中药协会等主办的“药品安全追溯系统建设理论与实践研讨会”在上海召开。在此次会议上，来自协会、药企、医疗机构、IT企业等相关单位负责人共议药品安全追溯体系建设方向，研究追溯体系建设历程及机构间的协作方式，并通过学习借鉴国际药品安全追溯经验，探讨我国当前药品安全追溯体系建设方案。
监管部门、行业协会与第三方企业共同发力探索药品追溯体系建设。面对实施过程中的难点与挑战，建设者又该如何解决？
杨悦认为，药品追溯体系建设的主要难点为建立追溯编码、追溯标准和追溯体系的过渡期问题。目前，我国供应链追溯体系要求以企业为主体建立，建立各自的追溯体系，但无法实现供应链的信息共享。因此，追溯码的编码规则和追溯标准，建立药品“身份证”是非常关键的步骤。我国在药品监管码建立方面已有一定经验，下一步应该从国际惯例角度加以改进，尽快发布追溯码规则和追溯标准。同时，追溯体系建立的基础是参与方的信息化水平。从美国和欧盟的经验看，一步到位不太现实，应分步骤、分阶段实施。美国要求参与方在3年至7年内达到要求，欧盟则给予3年过渡期，值得我国借鉴。
“不同追溯系统之间如何做到信息互联互通，监管部门要出台标准，明确最低的追溯参数和信息标准；具体的追溯平台建设工作应交由非垄断的第三方平台；第三方平台需基于监管部门制定的国家标准实现信息互联互通。”刘鹏指出，药品追溯信息如何做到动态更新、如何确保各环节经营主体落实扫码责任、如何保护企业和患者的隐私等都是药品追溯体系建设中需要考虑的问题。
“未来的追溯系统应做到动静兼顾，对药品抽检合格率、不良反应情况等动态信息及时更新；如果经营主体故意或过失漏扫编码，也会导致追溯系统失效，因此应当从监管制度上明确各环节主体责任；建立追溯系统的第三方平台必须保障信息和数据安全，才能消除企业和患者的后顾之忧。”刘鹏强调。
伐握指成拳 产学研积极探索
2018年12月20日，由中国健康传媒集团主办、中国食品药品监管数据中心承办的药品信息化追溯体系建设研讨会在四川省乐山市召开。此次研讨会邀请了中国工程院院士沈昌祥、谭建荣等权威专家，围绕加快推进药品信息化追溯体系建设、提升药品质量安全保障水平等话题进行了深入研讨。会上，中国健康传媒集团与太极股份有限公司、北京数衍科技有限公司、浙江清华长三角研究院、联通大数据公司签订了五方战略合作协议。
“我们将在药品追踪溯源、健康大数据服务领域发挥各自优势，展开全面深入的合作。此外，中国健康传媒集团还与中国移动、航信等公司建立了合作关系，为在智慧监管、药品追溯领域做更多尝试打下了基础。”中国健康传媒集团董事、副总经理汪彦斌介绍，在推动药品追溯体系建设过程中，中国健康传媒集团保持严格中立性，以保证追溯数据的安全与合理使用，解决好数据的管理与合理使用问题，更好地为国家药品监管局、地方药品监管部门和相关药企服务。
据悉，中国健康传媒集团与中国食品药品监管数据中心建立了战略合作关系，并获得财政资金支持。未来，中国健康传媒集团健康中国数据中心将成为该数据中心应用分中心。
“系统问题要用系统的视角去审视，也要用科学、系统的方法去解决。国药控股在2018年完成了疫苗产品质量追溯系统（全溯系统）的试点和推广，目前在上海市疫苗配送及使用环节投入应用。同时，我们也在积极构建医疗器械全程追溯系统。”国药控股党委书记，国药器械党委书记、董事长于清明介绍，国药控股、国药器械拥有全国纵深的药品和医疗器械物流配送网络，在前端，通过全国或区域总代对接境内外生产企业；在后端，通过“医用耗材全流程精益服务方案”向医院提供更好的耗材供应服务，不仅解决了全程的稳定供应链，也解决了医药及器械产品“最后一公里”的深化服务问题。
探寻全链条追溯的可行路径
2月25日，在国家卫生健康委员会举行的新闻发布会上，全国政协委员、中国医院协会副会长方来英表示，建立药品信息追溯系统能有效提高造假成本，是一个好处多多的事情。
国家药品监督管理局去年11月发布的《关于药品信息化追溯体系建设的指导意见》明确“一物一码，物码同追”的建设方向和按药品剂型、类别分步推进的要求后，药品信息化追溯体系建设进程加速，但依然有一些问题需要探索解决。
流通环节推进难
“药品追溯体系建设的三要素已经形成。”2018年底，在中国健康传媒集团主办的药品信息化追溯体系建设研讨会上，一家信息技术企业的高管表示，建设方向的明确、信息技术的发展和金融的支持，为药品信息化追溯体系建设创造了成熟的条件。也正是在这个时间节点，山东省药品监管部门发布信息称，截止到2018年11月底，山东省德州市在产的6家药品制剂生产企业全部建立药品追溯体系，完成了到2018年底前全市所有生产企业建立药品追溯体系的计划。
药品信息化追溯体系建设持续推进，但也面临一些挑战。“企业对药品追溯的态度并没有太大改变。” 药品安全合作联盟高级顾问谷里虹介绍说，生产企业在国家政策的推动下进行赋码，但下游环节扫码的积极性依然不够高。“生产企业是自建追溯体系的主体，但流通企业因自身商业信息、运行成本等原因，上传药品追溯信息的积极性不高。”齐鲁制药有限公司生产副总监李向东表示，在流通企业不配合的情况下，药品追溯体系仍无法健全。
这一现象从追溯平台的数据收集情况得到了验证。国内某第三方追溯平台的相关人士说，平台上生产环节回传的信息最多，到了流通环节则有明显的数据缺口。
李向东认为，对于药品追溯体系的落地，另一个挑战在于追溯码的标准问题。“目前国家和医药行业尚无追溯码统一的实施标准，导致追溯体系建设中产生各种不同的标准，流通企业需要具备多种软硬件与其对接兼容，同时数据上传要面对各家不同的平台，给下游企业执行追溯带来障碍。”他说。
中国化学制药工业协会执行会长潘广成将这种混乱状态描述为“万码奔腾”，认为这会影响药品追溯在终端的落地。北京嘉华汇诚科技股份有限公司首席技术官皇甫溯说，从近期的业务情况看，国外追溯系统业务增长强劲，国内的业务有增长，但放量并不明显。他预测，要到具体的技术标准出台后，信息技术企业的国内业务才会有爆发式增长。
标准选择需权衡考量
药品安全合作联盟对药品追溯体系建设有长期的调研。谷里虹介绍，此前药品追溯工作之所以难以激发生产企业赋码、后续环节扫码的积极性，一个重要原因是当时推行的追溯码与企业的资源管理系统及医院内管理系统不兼容，接入新的数据传递路线增加了相关方的资金投入和人力成本。
要降低参与成本，提升相关方的积极性，必须考虑追溯系统的兼容性。体现在技术层面上，则是编码标准的选择。在这方面，有的企业支持采用全球统一编码标识（GS1）。
“跨国企业特别希望推进国际标准。因为这样不仅可以大大节约生产和管理成本、提升供应链效率，而且便于药品在全球范围内追溯，确保药品供应链安全。”一家知名跨国药企相关负责人说。
但目前跨国药企在追溯技术选择上比较谨慎。这位负责人解释，实施国际标准意味着对生产线和仓库软硬件设施的重新投入，没有法规的明确支持，企业不敢贸然投资，而且考虑到目前国内大部分经销商和批发商的扫码能力，如果企业贸然采用国际标准，可能没法在供应链的下游进行扫码追溯。
在各个药品追溯相关的研讨会上，成本的再投入是企业普遍关注的话题。有业内人士表示，如果改用GS1编码，生产企业需要改造目前的追溯系统和赋码系统，企业在每条生产线上的再投入少则五六万元，多则上百万元。
皇甫溯从技术角度分析认为，追溯系统技术标准足够详细、在关键节点上给出明确的执行方式，其指导意义就越强。如果我国选用GS1编码，考虑到兼容性问题，国家药监局制定的技术标准会比较开放和粗略，这会给企业的执行带来困扰。“比如，到底使用一维码还是二维码？如果不进行明确定义，系统进行兼容的代价会很高。”他举例说。新旧交替之际，如何做出选择，着实考量监管部门的智慧。
实现来源可查去向可追
如何让我国的药品追溯走得更快更稳？监管部门和行业都在探索答案。
2018年11月，国家药品监督管理局信息中心对药品追溯体系标准化研究课题咨询服务进行采购，要求中标单位针对我国药品追溯的新要求，结合监管需求，研究药品追溯协同服务平台需求分析和建设方案，并在此基础上研究编制药品追溯体系建设所需的信息化标准。同月，商务部、国家药监局等部门联合发布的全国零售药店分类分级管理指导意见征求意见。这个文件将药店的追溯体系建设及信息化程度作为分级标准之一，医保管理部门优先将高评级药店纳入定点药店范围。
“分类分级管理有助于药品追溯体系在药店的落地。”业内资深人士解奕炯认为，分类分级管理为药店配合药品追溯工作奠定了信息化基础，同时将药品追溯与保障医保资金的工作联系起来，有一举多得的效果。
行业力量也在探讨药品全链条追溯的可行方案。“以GS1编码来推动药品生产流通全环节的追溯，是国际通行做法，方便产业链上各环节通过扫码识别、记录产品信息，能够大大提高效率，减少误差，达到保障患者用药安全的目的。”潘广成介绍，化药协会也和一些社会组织、企业和医院联合开展试点，探索GS1编码在实际应用上是否可行。他举例，中国人民解放军总医院（301医院）多年前就开始应用GS1编码进行院内医疗器械的管理，下一步301医院计划推动GS1编码在药品方面的使用。在他看来，与医院合作，其实是从终端向上游环节传导影响力，推动药品追溯体系建设。
信息技术企业则利用创新技术便利相关数据收集和上传，降低追溯相关方的负担。据悉，北京数衍科技有限公司将“数据桥接”等技术应用于药品信息化追溯体系，赋予药品追溯鲜明的互联网属性——应用简单、成本低廉、快速推广、全面覆盖，有助于降低追溯体系的社会成本。
来源：中国食品药品网
国外信息
FDA仿制药办公室发布2018年报
美国 FDA 仿制药办公室（OGD）于 2 月 27 日发布 2018 年度报告，这是其发布的第四份年报。一如既往的总结了仿制药办公室在过去一年中的所取得的成绩，提供了有关批准和暂时批准的数据，以及 OGD 采取的其它行动，包括制定和发布的各种操作性文件、指南和政策文件。
美国仿制药界资深人士 Bob Pollock先生表示，报告提供了有关 FDA 仿制药计划的总览信息，虽值得一读，“但并没有什么新东西”。对于一直保持跟进 FDA 仿制药计划的业内人士来说，更多是一份便捷的参考资料。
下面我们来看看这份报告中的主要内容。
–批准或暂时批准了 1021 件简化新药申请（ANDA）。其中近 10% 为首仿药，14% 为复杂仿制药。发布 2648 封完全回应函，详细说明申请人在获得FDA 批准之前需要解决的重要问题。回复了涉及产品研发问题的 2919 封受控函，创下历史记录。

                               
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–发布 245 篇具体产品生物等效性（BE）指南，其中新增 128 篇，修订 117篇，115 篇新增或修订指南涉及复杂产品。
–成功实施了 GDUFA II 和 2017《FDA 重授权法案》（FDARA）中的许多新规定，包括 ANDA 提交前会议请求，复议请求，对橙皮书的销售状态一次性更新以及竞争性仿制药认定和专营权请求，等等。
–通过开展和分享监管科学研究、发布指南以及及时回复受控函，持续帮助企业建立强有力的仿制药管线。
–保证可重复地大量、优质审批产出。
–创建动态沟通流程，为行业提供更高的透明度和可预测性。
–通过药品审评与研究中心（CDER）Direct NextGen 协作门户网站推出新的在线功能接收企业受控函问询，并回复了约700 封问询。
来源：识林
FDA发布22篇新BE指南和52篇修订指南
美国 FDA 于 2 月 22 日发布了一批 74 篇具体产品生物等效性（BE）指南，其中 22 篇新增，52 篇修订。
这些指南中针对复杂药品的有 4 篇新增指南和 45 篇修订指南，其中包括 16 种目前尚无仿制药获批的产品。总共有 35 篇指南是针对尚无获批仿制药的产品。另外，有 14 篇指南针对的产品在《无已获批仿制药的专利到期、专营期到期品牌药清单》上，见下表：

                               
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FDA 局长 Scott Gottlieb 在宣布指南发布的声明中重点强调了对于复杂药品的关注，“随着 FDA 致力于促进药品竞争和患者对可负担药品的获得，我们尤为关注复杂药品，这些药品可能更难以仿制，并且往往面临更少的竞争。2019 年 FDA 将继续推进复杂药品方面的政策制定，以帮助促进这一领域的竞争，并帮助缩短复杂仿制药的开发时间。”
FDA 表示对大多数修订指南做了更新，包括了临床终点生物等效性研究的数据标准格式化信息，以符合临床数据交换标准联盟（Clinical Data Interchange Standards Consortium）的标准。
新增指南中包括有阿斯利康公司的套细胞淋巴瘤治疗药物 Calquence（acalabrutinib）、Vertex 公司的囊性纤维化治疗药物Symdeko（tezacaftor 和 ivacaftor）以及 Validus 公司的抗抑郁药 Marplan（isocarboxazid）。修订指南中包括大冢公司的情绪障碍药Abilify（阿立哌唑）、诺华公司的抗癌药 Zykadia（ceritinib）以及抗精神病药物氟哌啶醇等。
随着这一批的 BE 指南发布，FDA 自 2007 年以来已发布了 1650 多篇具体产品 BE 指南。
来源：识林
3月份面临美国FDA重要监管决定的药物：多款首发疗法将获批
知名财经网站RTTNews近日发文，2019年3月将有11款药物在美国监管方面迎来重要审查决定，其中亮点包括：30年来首个新机制抗抑郁药Spravato、首个三阴性乳腺癌肿瘤免疫疗法Tecentriq、首个产后抑郁症药物Zulresso、首个治疗1型糖尿病的SGLT1/2双效抑制剂Zynquista、首个继发进展型多发性硬化症口服疾病修饰疗法Siponimod、皮下注射剂型赫赛汀及赫赛汀生物仿制药。
以下是每个药物的情况介绍：
1、Spravato
3月4日，FDA将对强生抗抑郁药Spravato（esketamine）鼻喷雾剂CIII作出审查决定。本月11日，FDA咨询委员会对Spravato新药申请（NDA）进行了审查及联合表决（14票赞成、2票否决、1票弃权），认为NDA数据支持了Spravato治疗难治性抑郁症成人患者的收益风险。如果获得批准，Spravato将成为自1987年礼来Prozac（百忧解）批准之后30多年来首个具有新作用机制的抗抑郁药物。
该药物活性成分为esketamine，这是一种非竞争性和亚型非选择性活动依赖性N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，具有一种全新的独特作用机制，其作用原理与目前市面上的其他治疗抑郁症的药物不同。NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，在神经突触可塑性和神经元之间的信息交流方面具有关键性的作用。在抑郁症中，据认为阻断NMDA受体能改善大脑的可塑性、增强突触连接。
在美国，FDA之前已授予esketamine治疗难治性抑郁症和治疗伴有紧迫自杀风险的重度抑郁症的突破性药物资格。与标准的口服治疗药物相比，鼻腔内esketamine给药方式将提供快速起效的优势，强生对Spravato的期望颇高。
2、Dupixent
3月11日，FDA将对赛诺菲和再生元的新型抗炎药Dupixent（dupilumab）治疗局部药物控制不佳或局部治疗在医学上不适宜的中度至重度特应性皮炎青少年（12-17岁）患者的补充生物制品许可（sBLA）作出审查决定。
Dupixent于2017年3月底获FDA批准，成为全球首个治疗中重度特应性皮炎的生物制剂，用于成人患者。2018年10月，该药获FDA批准新适应症，用于中度至重度哮喘青少年及成人患者的治疗。
该药物活性成分为dupilumab，这是一种全人源化单克隆抗体，特异性抑制两种关键蛋白IL-4和IL-13的过度激活信号。IL-4/IL-13是两种炎症因子，被认为是过敏性疾病和其他炎症疾病中内在炎症的关键驱动因素，包括特应性皮炎、哮喘、嗜酸细胞性食管炎、草过敏、花生过敏等。
目前，赛诺菲和再生元也正在开展一项广泛的临床项目，评估Dupixent治疗由过敏和其他炎症引起的多种疾病。自上市以来，该药销售表现强劲，2017年为2.56亿美元，2018年已达到9.22亿美元。医药市场调研机构EvaluatePharma指出，Dupixent将成为赛诺菲未来增长的关键驱动力，随着临床适应症的不断增加以及市场的不断扩张，该药在2024年将成为继艾伯维修美乐（Humira）之后的全球第二大畅销抗炎药，销售额将达到80.58亿美元。
3、Tecentriq
3月12日，FDA将对罗氏PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）联合化疗（Abraxane）一线治疗PD-L1阳性不可切除性晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的补充申请作出审查决定。
TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，进展迅速，预后极差，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法（如罗氏赫赛汀Herceptin）均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。
如果获批，Tecentriq与Abraxane组合将成为治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫治疗方案。在III期临床研究IMpassion130中，与安慰剂+Abraxane方案相比，Tecentriq+Abraxane方案将PD-L1阳性TNBC患者疾病进展或死亡风险显著降低38%（中位PFS：7.2个月 vs 5.0个月，HR=0.62，95%CI:0.49-0.78，p＜0.0001）、总生存期延长9.5个月（中位OS：25.0个月 vs 15.5个月，HR=0.62，95%CI:0.45-0.86）。
目前，Tecentriq联合化疗（卡铂和依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的补充申请也正在接受FDA的审查，预计将在2019年3月18日作出审查决定。截至目前，Tecentriq已获全球80多个国家批准，适应症为晚期尿路上皮癌和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。在2018年，该药销售额为7.72亿瑞士法郎，较上一年增长59%。
4、Rocklatan
3月14日，FDA将对Aerie制药公司的眼科药物Rocklatan作出审查决定，该药是一种每日一次的滴眼液，用于降低青光眼或高眼压患者的眼内压（IOP）。该药物是由固定剂量的Rhopressa和拉坦前列素（latanoprost）组成，前者是Aerie推出的一款青光眼药物，目前已在美国销售，后者是一种广泛使用的前列腺素类似物（PGA）。
如果获得FDA批准，Rocklatan将成为首个基于相对于前列腺素（prostaglandin）优越性而获批的产品。
5、Zulresso
3月19日，FDA将对Sage Therapeutics的先导候选药物Zulresso（brexanolone注射液）治疗产后抑郁症（PPD）作出审查决定。PPD是孕产妇产后自杀的首要原因，也是分娩最常见的医学并发症。目前，尚无获批治疗PPD的药物，该领域存在着显著未满足的医疗需求。
2018年11月，FDA咨询委员会以压倒性投票结果（17票赞成、1票反对）支持批准Zulresso，但对安全预防措施表示了关注。专家们指出，接受Zulresso治疗的140例患者中，有6例发生了输液时意识丧失，为确保药物的安全使用，需要提交一份风险评估和减灾战略（REMS）。FDA也认为，该问题单靠标签警告无法解决，因此在11月下旬将Zulresso的PDUFA目标日期延长至2019年3月19日。
虽然Zulresso审查时间被延后3个月，但业界对该药获得FDA批准仍有信心。因为现在FDA关注的是如何安全地使用，而不是可否批准。如果获批，Zulresso将成为首个专门用于治疗PPD的药物，将改变PPD的临床治疗模式，同时也将成为Sage公司的首个商业产品。
该药物活性成分为brexanolone，这是一种可同时作用于突触和突触外GABAA受体的变构调节剂。神经递质受体活动的变构调节能产生各种不同程度的所期望的活动，而不是完全激活或完全抑制。在美国，FDA授予brexanolone治疗PPD突破性药物资格；欧盟EMA也已授予其优先药物资格。
6、Solriamfetol
3月20日，FDA将对Jazz制药的睡眠障碍药物Solriamfetol（前称JZP-110）作出审查决定，该药是一种选择性多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（DNRI），用于治疗成人发作性睡病（伴或不伴猝倒症）或阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），改善和减少白天过度嗜睡（EDS）。
该药PDUFA目标日期原本是在2018年12月20日，但被FDA延后了3个月。原因是，FDA认定在讨论Solriamfetol标签草案的过程中Jazz提交的一份NDA文件是对NDA的一项重大修改，因此需要额外的时间对申请文件进行更全面的审查。
2014年，Jazz公司从Aerial生物制药公司授权获得solriamfetol除亚洲部分地区之外的全球开发和商业化权利，SK生物制药公司是该药的发现者，拥有该药在韩国、中国、日本在内的12个亚洲国家市场的权利。在美国，该药已被FDA授予治疗发作性睡病的孤儿药资格。
目前，已上市的治疗发作性睡病或OSA成人患者EDS的药物包括莫达非尼和阿莫达非尼。Jazz公司也已经在销售一种名为Xyrem的睡眠药物，用于7岁及以上儿童和成人发作性睡病的猝倒和白天过度嗜睡。2017年，该药销售额为11.8亿美元。
7、Zynquista
3月22日，FDA将对赛诺菲和Lexicon制药公司Zynquista（sotagliflozin，索格列净）联合胰岛素治疗1型糖尿病（T1D）成人患者作出审查决定。今年1月中旬，FDA咨询委员会给出了8票赞成、8票反对的“不寻常”意见，其争议的焦点问题是：与单用胰岛素相比，Zynquista联用胰岛素治疗时的糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险增加。
该药物活性成分sotagliflozin是一种SGLT-1/SGLT-2双效抑制剂，正开发用于1型糖尿病和2型糖尿病的治疗。SGLT名为钠-葡萄糖协同转运蛋白，有两种类型，SGLT-1主要负责胃肠道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要负责能肾脏的葡萄糖重吸收。
SGLT2抑制剂在2型糖尿病（T2D）治疗方面已经取得了巨大成功，市面上已有多款SGLT-2抑制剂类降糖药，包括卡格列净、达格列净、恩格列净等。部分药企也正在开发SGLT-2抑制剂用于T1D的治疗。例如，安斯泰来Suglat（ipragliflozin L-proline，伊格列净L-脯氨酸）已于2018年12月获得日本批准，治疗T1D；阿斯利康Forxiga（安达唐，达格列净）在今年2月获得了欧盟CHMP支持批准的积极意见，预计在今年上半年获得欧盟批准。
目前还不清楚FDA会对Zynquista的DKA风险做出什么决定，虽然其咨询委员会的意见不具有约束力，但FDA通常都会采纳。如果批准，在美国市场Zynquista预计在2024年达到13亿美元的销售峰值。
8、Meloxicam
3月24日，FDA将对Recro制药公司的静脉注射Meloxicam（30mg）治疗中重度术后疼痛做出最终审查决定。目前，术后疼痛市场市值59亿美元，主要由阿片类药物主导。Meloxicam IV属于非阿片类药物，可以克服常规处方阿片类药物的许多相关问题，包括呼吸抑制、便秘、过度恶心和呕吐，可避免成瘾滥用，同时维持有意义的止痛效果。
这是该药第二次面临FDA审查决定。2018年5月，该药被FDA拒绝批准，原因是在事后分析和所选定的次要终点中显示出的镇痛效果不符合该机构的预期。这一次Meloxicam IV是否能赢得FDA肯定，3月24日将揭晓。
9、皮下注射剂型赫赛汀&赫赛汀生物仿制药
3月份，FDA将对罗氏皮下注射剂型赫赛汀（Herceptin）治疗HER2阳性乳腺癌作出审查决定。这种皮下注射剂型赫赛汀中含有Halozyme Therapeutics公司专有的重组人透明质酸酶（ENHANZE技术）。ENHANZE药物递送技术已被证明可以消除传统生物制剂体积限制，通过皮下递送药物。研究表明，这种递送方式可以缩短药物的给药时间。
3月份，FDA还将对辉瑞的赫赛汀生物仿制药PF-05280014做出审查决定，该仿制药在去年4月曾遭到FDA拒绝，要求提供额外技术信息。如果此次顺利获批，PF-05280014将成为美国市场批准的第4款赫赛汀生物仿制药，之前该市场已批准的3款分别为：默沙东和三星Bioepis的Ontruzant（2019年1月获批）、Celltrion公司的Herzuma（2018年12月获批）、迈兰和Biocon的Ogivir（2017年12月获批）。在欧洲，辉瑞PF-05280014已于2018年6月获批，品牌名为Trazimera。
根据罗氏2018年业绩报告，赫赛汀的全球销售额为69.8亿瑞士法郎，在美国市场的专利保护将在2019年6月中旬到期，该市场中目前还没有赫赛汀生物仿制药上市。
10、siponimod
3月份，FDA将对诺华新一代免疫调节药物siponimod（BAF312）治疗继发进展型多发性硬化（SPMS）成人患者的申请做出审查决定。值得一提的是，诺华使用了一张优先审评券来加速审查。如果获批，siponimod将成为治疗SPMS的首个口服疾病修饰疗法。
siponimod是一种针对1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体特定亚型的新一代选择性调节剂，能与淋巴细胞上的S1P1亚型受体结合，阻止其进入MS患者中枢神经系统，从而起到抗炎作用。此外，该药物也能进入中枢神经系统，并与其中的特定细胞（少突胶质细胞和星形胶质细胞）上的S1P5亚型受体结合，通过与这些特异性受体结合，可调节损害性细胞活动的潜力。临床前研究表明，siponimod可防止突触神经变性并促进中枢神经系统的髓鞘再生。
业界对该药的商业前景十分看好，上市后销售峰值有望突破10亿美元大关。目前，该药也正在接受欧盟审查，预计2019年底获得批准。
来源：新浪医药新闻
欧洲药品管理局将规范基因和细胞疗法 发布临床试验指南草案
日前，欧洲药品管理局（EMA）发布指导前沿治疗药品进行探索性和确证性临床试验的指南草案，对关于临床试验应用结构和数据要求的新指南进行磋商。（详见：https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/draft-guideline-quality-non-clinical-clinical-requirements-investigational-advanced-therapy_en.pdf）

                               
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这份53页的指南草案涉及药物开发、制造和质量控制，包括质量文件（活性物质和研究药品）、非临床文件和临床文件。指南中的前沿疗法药品包括基因治疗、体细胞治疗药物产品和组织工程产品。
EMA表示，“一般而言，前沿疗法的开发应遵循与其他医药产品相同的一般原则，但也必须承认，前沿疗法产品的独特特征和特性会对产品开发产生的影响。”EMA倡导通过基于风险评定的方法，来确定研究性药品档案（IMPD）的内容，申请者需要根据现有的产品类型及其预期用途对研究性药物进行初始的风险分析。
根据指南的内容显示，“临床研究需要考虑的方面包括细胞的来源、载体的类型和（或）用于遗传修饰的方法、制造过程、非细胞成分和适用的特定治疗用途。”EMA警告称，“不成熟的质量开发可能会导致在上市授权申请的背景下，影响研究的正常推进。如果试验对象的安全性存在风险，那么质量较差的系统也可能会影响临床试验的批准。”
指南在解释此类前沿疗法药品的开发时，称该类型产品的临床试验阶段“通常不像其他产品类型那样明确”，并且包括首次人体试验在内的探索性试验是EMA的主要关注点。对于为获得营销授权申请（MAA）而获得关键数据进行的确认试验，治疗开发商应考虑现有相关指南中营销授权申请的概述要求。
根据该指南质量文件，研究性药品档案应分为药物（DS）和产品（DP）部分。 “对于某些前沿疗法药品、初始材料、活性物质和成品可以存在密切关联或几乎相同。如果可能，应确定活性物质，任何中间产物和最终产物。在前沿疗法药品生产是连续过程的情况下，复制那些已经在药物部分中提供的、与产品部分重复的信息是完全没有必要的。”
在活性物质部分，指南表示应该提出“拟议的作用机制”，并形成活性物质相关性质定义的基础定义，包括生物活性（即产品达到规定的特定能力或能力）以及生物效应。“就前沿疗法药品制造流程和流程控制而言，指南建议仔细设计并简明扼要地逐步进行说明。EMA表示，此步骤的工作“需要证明控制装置是否适合预期目的”。
但是EMA也强调，由于未来实际应用的、潜在的灵活性，对于前沿疗法药品来说，独特之处在于可以采用非临床试验的开发手段。该指南建议，“前沿疗法药物的非临床开发途径可能与其他医药产品的非临床开发途径有很大不同，包括研究时间。一般药物非临床开发中所需的数据量和给药持续时间因临床开发阶段和患者数量而增加，一般不适用于前沿疗法药物。”
相反，在许多情况下，前沿疗法药品的大多数非临床数据可能需要在人体应用之前提供。“一般而言，前沿疗法药品在人体内使用的非临床安全性数据，应包括用于评估临床试验中使用的安全和生物有效剂量的信息、支持管理途径的可行性和适当的应用程序、确定相关的安全问题和目标器官的潜在毒性，并确定临床试验中应遵循的安全参数等”。
文章参考来源：
https://endpts.com/ema-opens-consultation-on-guideline-for-advanced-therapies-in-clinical-trials/
来源：新浪医药新闻
美国医疗器械检查过程掠影
近年来，我国医疗器械检查员队伍建设取得长足发展，日常检查、飞行检查和境外检查覆盖范围不断扩大。随着检查工作的不断升级，如何进一步提高检查和信息公开的科学性成为业内关注的话题。
所谓“他山之石，可以攻玉”。美国食品药品管理局（FDA）的医疗器械检查模式，或许能为我们提供一些借鉴。
检查的发起
1938年联邦法典第21册食品和药品法案（21CFR）以及1976年医疗器械修正案，赋予了美国FDA监督检查医疗器械的权力；外国制造商也要接受检查，否则产品会被FDA不批准或拒绝进口。FDA在美国国内的检查，检查员会突然出现在现场执行突击检查，而境外检查通常会事先通知。1975年，FDA发起了第一次境外医疗器械检查。
FDA对医疗器械的检查主要分为三类：一是上市前检查(Pre-approval Inspection)，作为医疗器械上市前审评的一部分，这主要针对的是三类医疗器械；二是上市后检查（Post-market Inspection），是对上市后的医疗器械进行定期合规性检查；三是有因检查（For-cause Inspection），即基于投诉、召回或不良事件临时决定开展的专门检查。
检查的进行
FDA检査的目的，是确保在美国上市的医疗器械符合21CFR要求的有效性和安全性。2012 年开始实施的FDA 安全与创新法案废除了过去要求FDA每两年检查一次生产场地的规定，要求基于场地的合规历史、召回情况、所生产医疗器械的风险、场地的检查历史、是否由外国监管机构检查过等风险因素来考虑检查频率。
现场检查时，FDA检查员最重视符合性——“说你所做，做你所说”，没有证据证明所做或所说时，“一切只是一个美好的故事（it’s just a nice story）”。检查结束时，检查员会做一个总结，列举企业质量管理体系与21CFR不符合的地方，并指出有哪几条观察项（observation）会被写进现场观察报告（FDA483）之中。检查员无权告知企业是否通过检查，但在检查期间会向企业明确表示观察项的重要性和不采取应对措施的后果。检查结果由FDA进一步评估最终决定。值得注意的是，观察项不是建议项（suggestion/opportunity for improvement）或轻微不合格项（minor nonconformity），检查员出具FDA483时，一般都是企业存在严重不合格项。所谓“零483”，也不是企业真的不存在缺陷，而是检查员没有发现可以写进FDA483的观察项，但这意味着企业已顺利通过现场检查。
为了统一检查员出具观察项的尺度，FDA对如何撰写FDA483提出了明确原则：所有观察项都是严重（significant）的，并且与被检查产品质量控制密切相关；存疑的严重观察项，不建议写入FDA483，应当与企业管理层充分讨论，告知其不正当的行为可能会导致的违法结果，这种讨论细节可以写进现场检查报告（EIR）；每一个观察项必须都是清晰、具体、严重和不能重复的；最严重的观察项应该写在最前面。
检查的后续处理
FDA在完成现场检查时，一般会对企业出具三种文件，以显示对检查结果的判定和后续处理。
一是FDA483，也称现场观察报告（Inspectional Observation）， 它是FDA 检查员对医疗器械企业的质量管理体系进行现场检查过程中所发现不符合21CFR的总结清单。因为该报告在FDA所有正式表格中的编号是483，所以简称FDA483。企业必须对FDA483中提及的缺陷逐一进行分析，制订详细的预防和纠正措施并进行充分整改，同时回复给FDA。值得注意的是，企业回复内容的质量将直接影响FDA对检查结果的判定，回复不充分有可能直接导致FDA查封企业，扣押、召回相关产品，甚至签发警告信。
FDA483一般是不公开的，仅企业自己会收到；只有当FDA认为有必要或者有其他企业向FDA要求公开的情况下，FDA才会予以公开。
二是EIR，即企业检查报告（Establishment Inspection Report），它是由FDA检查员撰写的现场检查总结报告，内容包括企业及产品基本介绍、参与检查相关人员及职责信息、检查内容以及检查结论等。若检查员没有开出观察项，则会在EIR检查结论中说明没有开出FDA483；若有则会在检查结论中说明，并将FDA483作为附件附在EIR报告后。检查员在收到企业对FDA483的回复后，会将该回复以及EIR一并交给FDA相关部门及负责人审核，由该部门负责人最终审核形成一封告知函发给企业负责人，以正式通知企业检查结果。此函由监管部门主管签字，EIR报告由检查员签字，现场检查结果也可在FDA官网上查询。需要注意的是，EIR报告虽然不会对检查形成最终结论，但由于其会非常客观地说明现场检查的一切情况、存在问题、企业态度以及企业整改措施，并对企业是否通过检查提出个人建议，因此EIR对FDA做出批准或不批准企业通过检查的决定具有关键性影响。在EIR报告中可能出现的审核建议包括：检查期未发现违规，不需采取措施（NAI）；检查期发现违规行为，但不需官方采取行动，公司所有行为都基于自愿（VAI）；检查期发现违规行为，需要采取官方行动（OAI），例如警告信。2018年FDA发布的49项对中国医疗器械企业的检查结果中，NAI有34项、VAI有13项、OAI有2项。
同FDA483类似，EIR一般也是不公开的，只有企业自己会收到；作为《信息自由法案》的一部分，其他企业也可以申请查看EIR。但经验显示，申请查看企业的EIR要花费相当长时间。
三是Warning Letter，即警告信，是FDA通过信件通知企业在检查或调查中有违法违规的事实。如果检查中发现了严重缺陷，且对FDA483的回复被认为是不充分的，则FDA会签发警告信。此时，FDA483表格、书面EIR报告、检查过程中在企业收集的所有证据和文件记录，以及由企业做出的所有回复，一起构成了发布警告信的证据链。如果收到FDA发出的警告信，意味着问题很严重，对进口产品多数情况下会先禁止通关（import alert）。此时企业应当对警告信进行答复，详细解释如何更正错误，避免问题再次出现。一旦FDA完成了企业对警告信回复的纠正措施的评估，还可能会签发一封警告信关闭函；如果警告信中包括的违规行为是无法纠正的，则不会签发关闭函。
与FDA483和EIR不同，警告信会完全公开在FDA网站上。
来源：中国食品药品网
日本医疗器械审评审批机构简介

                               
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日本医疗器械分类及监管方式
日本将医疗器械按照风险等级分为以下类别：高度管理医疗器械（Ⅲ类、Ⅳ类）、管理医疗器械（Ⅱ类）、一般医疗器械（Ⅰ类）。根据2013年11月开始实施的《药事法》，日本医疗器械按照产品的风险等级由低到高，分别采取产品备案、第三方认证和厚生劳动省（简称厚生省）承认的监管方式（见表1）。本文所指医疗器械不包含体外诊断试剂。
一般医疗器械　由备案人向PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）申请备案。
管理医疗器械　在认证基准确定的情况下，由第三方认证机构进行认证（2016年11月30日数据显示有认证机构13家）。对于没有认证基准的或者不符合认证基准的管理医疗器械，由PMDA进行审评，厚生省承认。
高度管理医疗器械　由PMDA进行审评，厚生省承认。但对于有承认基准和审查指导原则的高度管理医疗器械，也可由第三方认证机构进行认证。申请认证的产品如不符合承认基准或审查指导原则，需要向厚生省申请承认。
截至2018年4月1日，日本厚生省制定了946个认证基准、45个承认基准和9个审查指导原则。
PMDA概况
从上文所述的日本医疗器械的分类和审评审批方式，我们可以看出，PMDA是日本高度管理类医疗器械技术审评的重要部门。下文重点介绍一下PMDA相关情况。
PMDA是厚生省医药食品局所管辖的独立行政法人，成立于2004年。
PMDA的业务主要包括审查、安全对策、健康损害救济三大板块，截至2017年4月1日的数据显示，审查、安全对策、健康损害救济部门分别有员工575、198、39名，其中2014年4月公布的负责医疗器械审查的人员为104名。
审查
审查业务旨在控制风险，是上市前对产品安全有效性的审核，主要职能包括临床试验等相关咨询工作；对药品、医疗器械和再生医疗产品的审查、再审查/再评价；对申请资料等相关内容可靠性调查（GCP/GLP/GPSP符合性评估）；对生产企业的GMP/QMS/GCTP检查；对注册认证机构的检查；日本药典等标准的编写与调查等。
根据日本新版《药事法》要求，对初次获得批准的医疗器械，经过一定时间后要进行再审查。新设计的、结构新颖的或采用新原理的医疗器械，需要在获得初次批准后第四年接受再审查；具有新效力、新用途或新性能的医疗器械，则在获得初次批准后第三年接受再审查。
2015年10月，日本医疗器械审查部门实行新体制，由原来的两个审查部调整为三个，分工见表2。
同时，日本医疗器械审查部门还设有八个跨部门小组，包括：临床评价小组；生物学安全小组；电气安全小组（含激光）；软件小组（含网络安全应对）；仿制小组（包括协作计划：实质等同的明确化）；国际应对小组，含国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）工作组；监管科学小组，负责监管科学案例策划、与监管科学推进部的协调，以及对非其他小组管辖的监管科学案件的应对；再生医疗制品审查部、生物源器械办公室（生物源制品的安全性评价）。
安全对策
安全对策业务是指上市后的安全措施，旨在持续性降低风险，是PMDA与厚生省一同协作，为了保证医疗器械的安全、放心使用而实施。PMDA与厚生省从制造商、经销商、医疗机构等处收集与医疗器械产品质量、有效性、安全性相关的信息，并对收集的信息进行科学的调查、探讨，形成安全应对策略。根据各项规定要求，在PMDA官网上不仅可以查到审查相关的资料，同时可以查到紧急安全性信息、关于医疗安全信息的通知等。
健康损害救济
此业务与医疗器械审评审批业务关系不大，因此本文不作深入探讨。
PMDA的承认审查
在PMDA中进行审评的医疗器械分为以下三类:
首先是新医疗器械，是与已批准的医疗器械在结构组成、使用方法、效果及性能方面有明显差异的医疗器械。
其次是改良医疗器械，即不属于新医疗器械或仿制医疗器械的医疗器械。
第三是仿制医疗器械，是被认为与已批准的医疗器械在结构组成、使用方法、功能、效果及性能等方面有等同性的医疗器械，即与已批准医疗器械在构造、使用方法、效果及性能本质上等同的产品，申请认证或承认时不需要提供临床试验数据。
新医疗器械与改良医疗器械一般无相应的审查标准，无论风险等级为Ⅱ、Ⅲ还是Ⅳ级，均由PMDA进行审评，厚生省承认。自2009年起，对于已有审查标准的仿制医疗器械，可由第三方认证机构认证；无审查标准的仿制医疗器械仍由PMDA审评，厚生省承认。
根据PMDA 2017年度工作报告中的数据，2015～2017年度PMDA审评的各类医疗器械数量见表3。
日本医疗器械获得承认的流程见图1：专门委员由PMDA从各学科中经验丰富者中选出并任命，名单在PMDA网站公布。与专门委员商议的制度有信函商议和会议商议两种方式，会议商议与我国医疗器械技术审评中心的专家咨询制度类似。  
来源：中国食品药品网


作者: 静悄悄    时间: 2019-3-26 10:23 AM
审评认证参考信息[2019]第7期（总第121期）


发布时间： 2019-2-22 浏览量：


本   期   要   目
[监管动态]药械广告行为列入随机抽查事项清单国家局发布调整补肾润肺口服液等12个药品管理类别的公告国家局发布停止生产销售使用含呋喃唑酮复方制剂的公告国家局发布国家医疗器械监督抽检结果的通告[综合分析]2019年1月中国1类新药临床动态36 个化药一致性评价BE试验公示[行业动态]从行政审批看我国化妆品行业的十年变迁[国外信息]2019年1月全球批准新药概况2018年FDA和EMA批准的抗肿瘤药FDA将开展药品质量共识标准的认可计划FDA发布指南详细阐明与竞争性仿制药相关的重要问题FDA启动有关药品质量的“既定条件”试点计划FDA支持仿制药开发，公布新仿制药审查途径国外医疗器械注册审评项目管理人制度研究及启示日本批准世界首个iPS细胞治脊髓损伤临床试验
监管动态
药械广告行为列入随机抽查事项清单
2月12日，国家市场监管总局印发《关于全面推进“双随机、一公开”监管工作的通知》（以下简称《通知》），同时发布《市场监管总局随机抽查事项清单（第一版）》（以下简称《清单》）。《清单》包含了药品、医疗器械等的广告行为检查、检验检测机构检查以及多项食品相关的抽查事项。
《通知》就总体要求、统一各项制度、规范检查流程、厘清责任边界、加强组织实施等事项作出规范性要求。《通知》要求，各级市场监管部门于今年3月底前制定完成2019年度抽查工作计划。各省（区、市）市场监管部门要依据《清单》，梳理本省级地方性法规、ZF规章和依据《行政处罚法》第十六条第一款规定交由市场监管部门行使的监管执法事项，增加相应内容，制定省级抽查事项清单。
作为一般检查项目，药品、医疗器械、保健食品、特殊医学用途配方食品广告主发布相关广告的审查批准情况的检查，广告经营者、广告发布者建立、健全广告业务的承接登记、审核、档案管理制度情况的检查，由县级以上市场监管部门依据《广告法》第四十六条、《食品安全法》第七十九条、《药品管理法》第五十九条、《医疗器械监督管理条例》第四十五条，对企业、个体工商户及其它经营单位进行现场检查。
对检验检测机构的检查，由县级以上市场监管部门依据《计量法》第二十二条，《产品质量法》第十九条、第五十七条,《认证认可条例》第十六条、第三十三条，《检验检测机构资质认定管理办法》第四十一条至第四十七条，《食品检验机构资质认定管理办法》第三十二条至第四十条，以现场检查和书面检查的形式开展。
《通知》指出，随着简政放权的不断推进，市场主体大量增长，各类新业态层出不穷，一些领域风险突出，对加强事中事后监管提出了新挑战。全面推进市场监管部门“双随机、一公开”监管工作，有利于加强抽查的统一化、制度化、规范化，有效支撑事中事后监管，营造良好营商环境、有序竞争环境和放心消费环境。
《通知》要求，各级市场监管部门在发挥“双随机、一公开”监管日常性、基础性作用的同时，对涉及重点领域食品药品、产品质量安全，未列入抽查事项清单的事项，按照现有方式严格监管。对通过投诉举报、转办交办发现的违法违规个案线索，要及时进行检查、处置。对通过监测途径发现的普遍性问题和突出风险，在开展有针对性的检查时，要贯彻“双随机、一公开”的理念，根据实际情况确定抽查行业、抽查区域及抽查比例，严防系统性、区域性风险。
来源：中国医药报
国家局发布调整补肾润肺口服液等12个药品管理类别的公告
根据《处方药与非处方药分类管理办法（试行）》（国家药品监督管理局令第10号）的规定，经国家药品监督管理局组织论证和审定，补肾润肺口服液等12种药品由处方药转换为非处方药。具体品种名单（附件1）及非处方药说明书范本一并发布（附件2）。
请相关企业在2019年3月20日前，依据《药品注册管理办法》等有关规定提出修订药品说明书的补充申请报药品监督管理部门备案，并将说明书修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。
非处方药说明书范本规定内容之外的说明书其他内容按原批准证明文件执行。药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。自补充申请备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。双跨品种的处方药说明书可继续使用。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335106.html
来源：国家药监局
国家局发布停止生产销售使用含呋喃唑酮复方制剂的公告
根据《中华人民共和国药品管理法》第四十二条和《中华人民共和国药品管理法实施条例》第四十条规定，经国家药品监督管理局组织再评价，认为含呋喃唑酮复方制剂存在严重不良反应，在我国使用风险大于获益，决定自即日起停止含呋喃唑酮复方制剂在我国的生产、销售和使用，撤销药品批准证明文件。已上市销售的含呋喃唑酮复方制剂由生产企业负责召回，召回工作应于2019年3月31日前完成，召回产品由企业所在地药品监督管理部门监督销毁。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335063.html
来源：国家药监局
国家局发布国家医疗器械监督抽检结果的通告
为加强医疗器械质量监督管理，保障医疗器械产品使用安全有效，原国家食品药品监督管理总局组织对手术衣、天门冬氨酸氨基转移酶测定试剂盒、无创自动测量血压计（电子血压计）等5个品种130批（台）的产品进行了质量监督抽检，共12批（台）产品不符合标准规定。具体情况通告如下：
    一、被抽检项目不符合标准规定的医疗器械产品，涉及9家企业的4个品种9批（台）。具体为：
（一）手术衣4家企业4批次产品。江西3L医用制品集团股份有限公司生产的1批次医用手术衣、河南飘安集团有限公司生产的1批次一次性使用手术衣，胀破强力，干态（产品关键区域）、胀破强力，干态（产品非关键区域）、胀破强力，湿态（产品关键区域）不符合标准规定；长东医疗器械集团有限公司生产的1批次一次性使用无菌手术衣，胀破强力，干态（产品关键区域）、胀破强力，湿态（产品关键区域）不符合标准规定；新乡市华西卫材有限公司生产的1批次一次性使用手术衣，胀破强力，干态（产品非关键区域）不符合标准规定。
（二）天门冬氨酸氨基转移酶测定试剂盒2家企业2批次产品。广州东林生物科技有限公司生产的1批次天门冬氨酸氨基转移酶（AST）测定试剂盒（IFCC推荐法），保定长城临床试剂有限公司生产的1批次天门冬氨酸氨基转移酶测定试剂盒（速率法），线性不符合标准规定。
（三）无创自动测量血压计（电子血压计）2家企业2台产品。欧姆龙（大连）有限公司生产的1台电子血压计，泄气不符合标准规定；嘉兴中法医疗器械有限公司生产的1台上臂式电子血压计，最大袖带压不符合标准规定。
（四）医用防护口罩1家企业1批次产品。新乡市畅达医疗器械有限公司生产的1批次医用防护口罩，过滤效率、密合性不符合标准规定。
以上抽检不符合标准规定产品具体情况，见附件1。
二、被抽检项目为标识标签、说明书等项目不符合标准规定的医疗器械产品，涉及4家企业的2个品种4台，具体为：
（一）无创自动测量血压计（电子血压计）3家企业3台产品。湖南三谊医疗科技有限公司生产的1台无线智能电子血压计，控制器和仪表的标记、标识要求不符合标准规定；欧姆龙（大连）有限公司生产的1台电子血压计，标识要求不符合标准规定；嘉兴中法医疗器械有限公司生产的1台上臂式电子血压计，设备或设备部件的外部标记、标识要求不符合标准规定。
（二）牙科光固化机1家企业1台产品。雅登企业有限公司生产的1台LED光固化机，设备或设备部件的外部标记不符合标准规定。
以上抽检不符合标准规定产品具体情况，见附件2。
三、抽检项目全部符合标准规定的医疗器械产品涉及88家企业的3个品种118批（台），见附件3。
四、对上述抽检中发现的不符合标准规定产品，国家药品监督管理局已要求企业所在地省级药品监督管理部门督促相关企业按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械召回管理办法》等法规规章要求对抽检不符合标准规定的产品进行风险评估，根据医疗器械缺陷的严重程度确定召回级别，主动召回产品并公开召回信息。同时，企业应尽快查明产品不合格原因，制定整改措施并按期整改到位，有关处置情况于2019年3月16日前向社会公布，并及时将相关情况报告至所在地省级药品监督管理部门。
五、企业所在地省级药品监督管理部门应对相关企业进行调查处理，对企业进行产品召回、不合格原因调查、落实整改措施及公开披露信息等情况进行监督；产品对人体造成伤害或者有证据证明可能危害人体健康的，应依法采取暂停生产、经营、使用的紧急控制措施；需要暂停进口的，应及时报国家药品监督管理局作出行政处理决定。企业未按要求落实上述要求的，所在地省级药品监督管理部门要依法严肃查处。有关信息应及时向社会公开。
六、以上各项落实情况，相关省级药品监督管理部门于2019年3月22日前报告国家药品监督管理局。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335151.html
来源：国家药监局
综合分析
2019年1月中国1类新药临床动态
2019年1月，共有7个中国1类化药获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床默示许可，其中2个为特殊审批品种。
详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=38429
来源：药渡
36 个化药一致性评价BE试验公示
临床试验公示
2019 年 1 月，在 CDE 公示的临床试验总共有 200 个临床试验。其中，化学药物 150 个，生物制品 38 个，中药/天然药物 12 个。
200 个临床试验中，CDE 申报有 128 个， BE 备案有 72 个，其中，一致性评价 BE 备案有 36 个，化药新申报的有 30 个。

                               
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下图为本月首次公示的 36 个化药一致性评价 BE 试验，涉及 33 家药企：

                               
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下图为本月首次公示的 30 个化药新申报 BE 试验：

                               
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临床试验终止
2019 年 1 月，在 CDE 公示的临床试验中，试验终止日期在本月的有 11 个临床试验，11 个均为国内试验，无国际多中心实验。
在本月有 2 个登记号完成了一致性评价 BE 试验。

                               
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ClinicalTrials 试验登记
ClinicalTrials 试验登记日期在本月，试验范围在中国的共有 180 个，干预类型的试验分布如下：

                               
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以上数据来源于 Insight 临床试验数据库
来源：Insight数据库
行业动态
从行政审批看我国化妆品行业的十年变迁
2008年9月1日，化妆品的相关行政许可工作正式转入原国家食品药品监督管理局。
2013年，原国家食品药品监督管理总局成立后，依法承担化妆品监督管理工作，并将化妆品生产行政许可与化妆品卫生行政许可整合为一项行政许可。
2018年，在新组建的国家药品监督管理局，化妆品监管司成为专门的内设机构，进一步明确了化妆品各环节的监管职责、体制机制，进一步优化了监管资源配置。
今后，在化妆品企业、行业和管理部门等多方共同努力下，化妆品产业将不断规范，真正保障和满足消费者的健康美丽需求。
本土品牌任重道远
为保证核发和换发许可证工作的统一规范，原国家食药监总局制定了《化妆品生产许可工作规范》和《化妆品生产许可核查要点》，规定于2016年12月31日前完成换证工作，从2017年1月1日起没有取得新的化妆品生产许可证的企业，必须停止生产。
截至2017年12月29日，全国有4215家化妆品生产企业取得新的生产许可证，主要分布在广东、浙江、江苏、上海。其中，一半以上的企业位于广东省，占全国总量的56.5%。由此可见我国化妆品产业分布极不均衡（见表1）。

                               
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原国家食药监总局化妆品生产许可信息管理系统服务平台的数据显示，2008年至2017年，全国申报特殊类化妆品的生产企业数量，除2010年和2011年受政策调整略有下降外，总体呈递增趋势（见图1）。2017年，更是达到1270家企业的申报记录，比2008年的659家增长了92.7%。

                               
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但是，这些企业也主要集中在广东省、上海市、北京市、浙江省、江苏省。其中广东省的申报企业数量最多，占全国总量的百分比从2008年的49.5%，增长到2017年的62.6%。
而从产品申报数量看，全国申报特殊类化妆品的数量，基本呈增长趋势。2017年全国共申报特殊类化妆品9544个，比2008年的3595件增长了165.5%。上述产品主要集中在广东省、上海市、北京市、浙江省和福建省。同样以广东省的申报产品数量最多，占全国总量的百分比从2008年的43.6%，增长到2017年的56.4%。
从产品类别来看，2008年至2017年，申报国产特殊类产品以祛斑类、防晒类和染发类为主；而祛斑类、染发类、脱毛类、除臭类四类产品的申报数量增长明显。祛斑类产品从2008年的743个，增长到2017年的3038个；染发类产品从2008年的636个，增长到2017年的2464个；脱毛类产品从2008年的124个，增长到2017年的281个；除臭类产品从2008年的99个，增长到2017年的240个。另外，防晒类、烫发类、育发类、健美类、美乳类五类产品的申报数量增长不明显，增长率分别为78.9%、88.4%、22.2%、28.0%、54.1%。
进口产品增长明显
为了进一步规范化妆品行政许可申报受理工作，原国家食药监局于2009年制定了《化妆品行政许可申报受理规定》（国食药监许〔2009〕856号，以下简称856号文）。856号文规定，“进口化妆品行政许可申请人应委托一个在中国境内依法登记注册，并具有独立法人资格的单位作为在华申报责任单位，负责代理申报有关事宜。首次进口前，行政许可在华申报责任单位授权书原件应在国家食品药品监督管理局行政受理机构进行备案。”
自2010年4月7日首家进口企业法国欧润芙公司授权上海法妆商务咨询有限公司作为在华申报责任单位的申请通过备案以来，2011年至2015年的备案情况基本保持稳定，2017年呈下降趋势。其中，2015年至2016年备案数逐步上升，究其原因，主要有两个方面：一是受856号文规定的在华申报责任单位授权书的授权有效期至少为4年，自首次进行在华申报责任单位备案4年后，部分生产企业因授权到期而重新授权；二是更多的进口企业进行首次授权备案（见图2）。

                               
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2008年至2017年，进口企业申报的化妆品生产企业和产品数量，除2010年和2011年受政策影响略有下降外，其他年份均呈递增趋势。数据显示，2017年，共有2179家境外企业进行申报，比2008年的741家增长了194.1%；申报化妆品数为40273个，比2008年的15776个增长了155.3%。
梳理发现，上述企业和产品主要集中在欧盟、韩国、日本、美国、澳大利亚和中国TW地区。其中，企业数量增长最为显著的是韩国和中国TW地区。韩国从2008年的125家，增长到2017年的835家；中国TW地区从2008年的44家，增长到2017年的268家。从产品的申报数量来看，美国从2008年的213个，增长到2017年的3826个，增长最为显著；其次，韩国从2008年的2427个，增长到2017年的13291个；中国TW地区则从2008年的359个，增长到2017年的2306个，增长较为显著。
从产品类别来看，申报的进口产品多以普通类为主，特殊类产品则以祛斑、防晒、染发类为主。普通类、染发类、育发类、除臭类产品的申报数量增长明显。其中，普通类产品从2008年的14385个，增长到2017年的31326个；祛斑类产品从2008年的329个，增长到2017年的2210个；染发类产品从2008年的447个，增长到2017年的949个；育发类产品从2008年的27个，增长到2017年的99个；除臭类产品从2008年的21个，增长到2017年的64个。另外，防晒类、脱毛类产品的申报数量增长不明显，增长率分别为55.1%和13.0%。烫发类、健美类、美乳类产品则呈现负增长。
备案管理成效显著
按照产品和产品类别来统计，截至2017年11月3日，原国家食药监总局官网数据库中公示的信息显示，监管部门共批准国产特殊用途化妆品总批件33243件，其中过期产品批件21503件，注销产品批件141件，有效产品批件11599件；共批准进口特殊用途化妆品172750件，其中过期产品批件102588件，注销产品批件1817件，有效产品批件68345件（见表2）。

                               
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根据《国务院关于在上海市浦东新区暂时调整有关行政法规和国务院文件规定的行政审批等事项的决定》和《关于在上海市浦东新区试点实施进口非特殊用途化妆品备案管理有关事宜的公告》要求，自2017年3月1日起至2018年12月21日，凡从上海市浦东新区口岸进口，且境内责任人注册地在上海浦东新区的首次进口非特殊用途化妆品，由现行审批管理调整为备案管理。
2018年11月10日起，进口非特殊用途化妆品备案工作在全国范围内全面推开。从2017年3月在上海浦东新区试点，到2018年3月陆续在其他10个自贸区推广，进口非特殊用途化妆品备案工作稳步推进。截至2018年底，共完成备案2947件。
同时，统计化妆品受理环节的受理量和补正量（不含延期再审、申请复核、完善资料）可以发现，从2010年至2015年，化妆品受理环节的补正率逐步降低；2016至2017年的补正量略有上升。造成这一现象的主要原因是政策的变化，分别是2010年4月1日起施行的856号文、2011年4月1日起施行的《关于实施化妆品产品技术要求规范有关问题的通知》和2016年12月1日施行的新版《化妆品安全技术规范》（见表3）。

                               
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共谋产业发展新篇
随着化妆品相关配套法规制度的陆续出台，化妆品监管工作将更加规范、科学。为实现化妆品监管事业的新发展：
一是倡导行业自律、发挥协会作用。化妆品的产品风险相对较低，相较于ZF监管而言，企业更应该承担更多的社会主体责任，确保产品质量安全。所以，应积极倡导企业自我监管。我国化妆品产业业态较为分散，对化妆品的监管是上市前许可结合上市后监督。上市前许可消耗ZF部门大量的行政资源，ZF承担了本应由企业承担的责任。我国现已成立的化妆品行业协会中，属于国家级的化妆品行业协会有6家，属于省、市级的化妆品行业协会有20多家，但目前行业协会在化妆品监管中发挥的作用极其有限。而国外化妆品协会的数量虽较少，却在化妆品监管中发挥着重要的作用，比如欧洲及美国的个人护理用品协会均在化妆品治理中起到重要作用。欧洲化妆品个人护理用品协会在欧盟范围内与化妆品科学家和ZF机构一起解决化妆品监管方面的问题。因此，我国应逐步培养化妆品行业组织，使其在引入国际监管经验、促进产业发展、推动监管改革中发挥积极作用。
二是提高检测水平和风险评估能力。随着化妆品行业技术日新月异的发展，我国的化妆品生产中引入了很多新的技术，如多相乳化技术、微乳化技术、脂质体包覆技术、纳米技术、液晶技术等，大大提高了化妆品的品质及使用效果。新技术在化妆品行业中的应用，为行业发展创造了机会，也给监管带来了新的挑战。因此，如何提高化妆品检测技术水平，研究新型检测技术和风险评估能力，尤其是对特殊类化妆品的安全性评估，需要引起监管部门的重视，并不断完善。
三是监管部门转变监管职能，加大对国产品牌扶持力度。目前，进口非特殊用途化妆品备案工作已经在全国范围内全面推开，缩短了审批时限，加快了产品上市速度，在一定程度上打击了化妆品侵权违法行为。然而，面对国际上化妆品行业的快速发展和国内市场需求的不断增加，本土企业无论从资金、产品研发管理还是从生产规模、市场份额等方面都与国际知名化妆品企业存在差距，使国内化妆品市场呈现出“跨国大型企业垄断中高端，众多本土企业拼杀低端”的竞格局，国产化妆品无法主导、满足国内市场需求。所以，在当前市场环境下，化妆品监管部门一方面应逐步推进进口产品备案工作，强化事中事后监管，督促企业履行主体责任，保障进口产品质量安全；另一方面应加大对国产化妆品企业研发创新能力的扶持力度，提升本土化妆品品牌知名度，打造国有品牌市场主导地位，拥有更多国内市场话语权，促进化妆品行业健康发展。
从现行的化妆品法规来看，其已难以满足国家的宏观发展和行业发展的要求，因此，国家层面应秉承保护消费者权益、促进产业健康发展的角度加速科学立法；监管部门应完善监管措施，提高日常监督和产品检测水平，落实企业主体责任；行业组织应发挥积极作用，督促企业自律，各方形成合力，逐步形成社会共同关注、共同治理的化妆品产业发展新局面。
来源：中国食品药品网
国外信息
2019年1月全球批准新药概况
2019年1月，全球首次新批药物主要集中在日本。日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）共批准3个新分子实体药物（NME），分别是治疗子宫肌瘤的Relugolix、治疗周围神经疼痛的Mirogabalin besilate和治疗高血压的Esaxerenone。PMDA首批1个生物制品，即治疗骨质疏松症的Romosozumab。此外，用于治疗真性红细胞增多后综合征的Ropeginterferon alfa-2b由中国TW食品药品管理局（TFDA）批准上市。
详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=38290
来源：药渡
2018年FDA和EMA批准的抗肿瘤药
2017年FDA共批准了45种新药，其中9种是抗肿瘤药物；2017年EMA建议批准上市的药物共计92个，其中24个为抗肿瘤药。2018年，FDA批准的抗癌药物相对2017年批准数目有所提高，共26个；但EMA在2018年批准新药的数量略低于2017年，其中23个抗肿瘤药物。
两个机构批准的抗肿瘤药物中有13个为新分子，16个通过孤儿药途径，17个通过加速批准，5个为仿制药/生物类似物。
详细信息请见：http://med.sina.com/article_detail_103_2_60848.html
来源：新浪医药新闻
FDA将开展药品质量共识标准的认可计划
美国 FDA 于 2 月 13 日发布《CDER 与药品质量相关的自愿共识标准的认可计划》指南草案。该计划将允许制药商证明向 FDA 提交的药品申请符合某些共识质量标准。FDA 表示该计划将提高药品质量，鼓励新兴技术的开发并确保更顺畅的药品审评。
该指南介绍了 FDA 药品审评与研究中心（CDER）一项拟议计划，该计划用来公布与药品质量相关的非正式认可的自愿共识标准的全面清单。FDA 局长Scott Gottlieb 在随指南发布的一份声明中表示，“该计划的整体目标是促进共识标准的开发和恰当使用，以帮助药品研发和简化对药品申请的审评。通过在我们的网站上提供经认可的标准清单，我们将提供有关我们对特定标准的思考，这将有助于企业在申请中汇编信息，简化 FDA 评估，并使我们能够集中精力制定有关其它质量话题的指南。”
FDA 对标准的认可还可以减少监管的不确定性，允许申请人和制造商在其研发计划中使用新的或创新方法。Gottlieb 表示，“一旦我们认可了标准，申请人通常不必验证标准中列出的方法，而是可以专注于方法和可接受标准的正确使用。”另外，该计划还将鼓励可以提高药品质量和降低制造成本的新兴技术的标准开发，包括连续制造。
但行业可能会对该计划的某些方面存在担忧，因为很多企业之前已经对 FDA 试图开展质量量度计划提出反对意见，导致质量量度指南草案迟迟未能推行。虽然 FDA 于去年启动两个质量量度新项目，以收集有关质量量度使用的反馈，为企业参与并指导 FDA 对质量量度的使用提供途径。
指南草案介绍了计划将如何运作并解释了如何认可标准。CDER 可以接收候选共识标准 , 然后在经过科学评估后确定是否非正式认可该共识标准。CDER 计划在可公开搜索的数据库中列出经非正式认可的共识标准。虽然这份仅 7 页的指南草案没有提供有关共识标准的例子，但介绍了经认可的标准的使用如何潜在地简化药品上市申请的编写和审评。
CDER 的药品质量标准工作组（PQSWG）将作为标准认可活动的协调和咨询小组。工作组还将评估所有自愿共识标准的非正式认可请求，并确认标准不与 FDA 的法律法规或政策相冲突。
另外 , Gottlieb 表示，该指南中的框架也为申请人提供了与 FDA 就 ICH Q12 中确保产品质量所必要的既定条件（EC）达成一致的一种机制 , 并且有助于以与申请人对于他们的产品和生产工艺知识相当的监管监督水平对这些既定条件进行批准后变更。FDA 于本指南草案发布的第二天宣布了将启动既定条件试点计划，我们将在未来的资讯中进一步介绍该试点计划。
来源：识林
FDA发布指南详细阐明与竞争性仿制药相关的重要问题
美国 FDA 于 2 月 15 日发布《竞争性仿制药》指南草案，介绍了 2017 年《FDA 重授权法案》（FDARA）第 506H 条的新法定要求。竞争性仿制药（CGT）的颁布是为了促进和激励研发，加快对某些仅有很少或没有竞争的已获批药品的仿制药的审批。此外，在某些情况下，这些法律条款的激励措施之一包括：对于在原始 ANDA 申报之时橙皮书上没有未过期专利或专营权的获得 CGT 认定且首个获批的药品给予 180 天专营权。该指南草案介绍了 CGT 的认定过程，FDA 可能提供的各种激励措施以及何时、如何实现这些激励措施。
到目前为止，FDA 已经许可了超过 100 多份 CGT 认定请求，并且在 2018 年 8 月至 12 月间批准了前五个被认定为CGT 的仿制药申请且这些批准有资格获得 180 天 CGT 专营权。
指南指出：FDA 在确定某药的仿制药竞争不充分后，可将该药认定为 CGT。术语“不充分仿制药竞争”被定义为，关于一个药，在橙皮书活跃部分中只有不超过一个已获批药品。这里的已获批药品可能是参照上市药品（RLD）也可能是与寻求 CGT 认定的药品具有相同 RLD 的已获批仿制药。
指南还指出，单个规格被认为是单独的上市药品，因此，具有多种规格的药品，其中之一不再上市销售而处于橙皮书的停产部分，该规格药品可能有资格被认定为 CGT。
认定请求可以在 ANDA 申报的同时或申报之前的任何时候提交。FDA 将不会认为在 ANDA 申报后上报的请求是及时的，且该 ANDA 的产品不具备作为 CGT 考虑的资格，除非 ANDA 被拒绝接收（RTR）而 CGT 请求包含在对 RTR 行动函的回复中。有关在 RTR 情况下提交 CGT 的一些注意事项，需要大家仔细阅读指南。另外指南对于在 ANDA 申报前提交 CGT 认定请求以及与 ANDA 同时提交认定请求的情况分别介绍了相关程序问题。
指南在加速研发的考虑因素部分讨论了 ANDA 前会议和研发会议的可能性，并概述了 FDA 对于是否以及何时准许此类会议的思考。为促进研发，FDA 可能考虑采取的行动有：产品研发会议和申报前会议。
有意思的是，FDA 表示将尽力加快对 ANDA 的审评，但 GDUFA 目标日期将不会缩短，除非该产品也有优先审评资格（即，如果申报前设施通信在 ANDA 申报前 60 天提交，则该 ANDA 有 8 个月的 GDUFA 目标日期。普通 ANDA 的目标日期为 10个月）。
指南列出了 FDA 可能采取的加快审评行动，包括中期审评会议、CGT 的协调审评以及 ANDA 评估质量管理规范的使用，以上这些内容在指南中都有进一步解释。
180 天 CGT 专营权
如果申请人是认定为 CGT 产品的“首个获批申请人”且“在 ANDA 获批后 75 个日历日内商业销售该药品”，则有资格获得 CGT 专营权。 请注意，对于相同 CGT 可能存在多个“首个获批申请人”，即，如果所有此类 ANDA 的申请人在同一天获得同一 CGT 的 ANDA 批准，则所有批准构成该 CGT 的首批 ANDA 批准。如果同一天对于同一 CGT 有多个企业获批，则任何一家企业的商业销售都可触发所有企业的 CGT 180 天专营权。
指南还明确指出，根据法律规定，一旦首个获批申请人开始商业销售，则 FDA 被限制批准与该 CGT 相同药品的ANDA。“因此，除非并且直到首个获批申请人开始商业销售并触发专营期，否则在首个获批申请人的 CGT ANDA 获批之前或之后，FDA 将不受限制批准涵盖与 CGT 相同产品的其它 ANDA。”让我们来看看这句话怎么理解：第一种情况，你获得 CGT 认定，且脱颖而出成为角逐 CGT 的首个获批者，但你一天不销售，FDA 就仍有可能继续批准与 CGT 相同的产品。第二种情况，你获得 CGT 认定，且成为该 CGT 的首个获批者，但这并不妨碍在你获批之前，FDA 批准另一个并未寻求 CGT 认定的申请人的相同产品。 指南继续指出“同样，首个获批申请人对专营期的触发也不会限制在该专营期触发之前获得批准的其他 ANDA 申请人商业销售其产品。”
关于 CGT 专营权的没收，FDA 指出，在存在多个首批获批申请人的时候，首个获批申请人如果未能在获批之日后 75 天内商业销售其 CGT 产品，则丧失其自己的 CGT 专营权资格，但并不影响其他首批获批申请人的专营权资格。并举了一个有意思的例子：假设申请 A 和申请 B 的申请人都是首批获批申请人。A 的申请人因在批准之日后 75 天内未能商业销售而丧失 CGT专营权资格，但 B 的申请人按要求商业销售了，从而保有其 CGT 专营权资格。 在这种情况下 , B 触发 180 天专营期。而由于 A 在 B 触发 CGT 专营期之前获得批准，因此 A 的申请人可以在 B 的 180 天 CGT 专营期期间销售其 CGT。所以，虽然 A 申请人自己的 CGT 专营权资格被没收但 A 事实上仍受益于 B 的专营权。
来源：识林
FDA启动有关药品质量的“既定条件”试点计划
美国 FDA 于 2 月 14 日宣布了一项新的试点计划，以测试在药品申请质量评估中的“既定条件（Established Conditi**，EC）”概念。该试点的目的是让 FDA 在评估拟议既定条件方面获得实践经验，并确保评估决策不会对使用者付费时间框架产生负面影响。EC 是“为保证获批产品的工艺性能和质量，而在申报资料中所明确的对产品、生产工艺、设施设备和相关控制策略要素的描述”。
参与试点的申办人可以在原始新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、生物制剂许可申请（BLA）或需事先批准的补充申请（PAS）中提出明确的既定条件。FDA 在宣布试点的联邦公报通告中表示，“FDA 将在 2019 年 5 月 30 日之前从意图提交含有拟议 EC 的 NDA、ANDA 或 BLA 申请人中接受 9 份参与申请。”并且 FDA 计划在 2019 年 7 月 1 日之前收到提交的申请。
FDA 提出了该试点的四个目标：获得评估明确 EC 的经验，在审评周期内与申请人合作以改进 EC，确保 EC 评估被计入使用者付费时间表，以及在批准时确定已达成一致的 EC。FDA 鼓励参与该试点的申请人与 FDA 开展申报前会议。
该试点的参与申请应包含以下内容：
联系人姓名、公司名称和联系信息；
拟议申请类型，例如申请为 NDA、ANDA、BLA 还是补充申请；
产品名称及其剂型和适应症；
在申请提交之前任何 NDA 申报前会议、BLA 申报前会议或 ANDA 申报前会议计划；
申请的预期提交时间。
背景
该试点建立于 2015 年发布的关于 EC 和可报告的化学、制造和控制（CMC）变更的指南草案以及 ICH 的 Q12 指南草案之上，FDA 希望该试点能够建立 FDA 对于拟议 EC 的接收、评估以及与申请人沟通方面的经验。
2015 年的指南草案旨在解决上市申请中的化学、制造和控制信息构成既定条件或“监管承诺”的不明确性。在指南草案中，EC 的定义为“为保证获批产品的工艺性能和质量，而在申报资料中所明确的对产品、生产工艺、设施设备和相关控制策略要素的描述”。对此类 EC 的变更必须向 FDA 报告。
ICH 进一步将既定条件概念纳入关于批准后变更的 Q12 指南草案。Q12 中对 EC 的定义与 FDA 指南指南草案类似，“EC是被认为确保产品质量所必需的 , 具有法律约束力的信息（或批准事项）。因此，对 EC 的任何变更都需要向监管机构提交。”此外，Q12 指出申请人可以专门识别并提出“明确的”既定条件。
联邦公报通告中指出 , “此类明确的 EC 应有适当的理由支持，并将申请人的研发方法和产品质量风险考虑在内。FDA 认识到这一过程对于申请人和 FDA 工作人员来说都是以前从未接触过的。因此 FDA 提出这一试点计划。”
来源：识林
FDA支持仿制药开发，公布新仿制药审查途径
美国食品药品管理局(FDA)在15日时公布了新的仿制药审查途径以加速相关产品的审核，该计划是 FDA 在增加药品竞争与降低价格努力的一部份。FDA局长 Scott Gottlieb 表示，FDA正在努力降低仿制药开发的障碍并降低他们进入市场的困难与成本，以提供患者更多不同的选择。
    在15日的声明中，Scott Gottlieb 表示，FDA一直致力于降低药价压力，也因此他们希望可以透过开放仿制药增加药品之间的竞争。市场上有许多的药品缺乏仿制药竞争，这可能导致这些药品的价格一直居高不下，最终伤害美国的消费者与病患。他也表示，FDA很清楚有些原厂药对于仿制药厂来说可能太过复杂，或缺乏吸引力。
在接下来的一年，FDA将会进一步推动促进仿制药竞争的政策，新计划称为竞争性仿制药治疗(Competitive Generic Therapies, CGT)。CGT途径将刺激仿制药的有效开发、审查，以及使之能够及时进入市场。此通道将向那些愿意申请市场上缺乏或无竞争者原厂药的仿制药开发厂商开放。符合CGT标准，并获得新药申请核准(ANDA)的药物将会获得180天的市场独占期。
CGT并非FDA在推动仿制药发展的唯一计划。去年(2018)10月，FDA宣布了药物竞争行动计划(Drug Competition Action Plan)，其中包括一项全球仿制药标准化(standardize generic drugs globally)的提案。根据该提案，Gottlieb 表示，仿制药制造商应该要能实施单一全球药物开发计划，并利用共通要素以在不同市场申请药物批准。
12月时，FDA 也取消了一项2013年的提案，该提案可能导致仿制药商面临潜在的药物副作用诉讼。该提案允许仿制药商独立更新与发布药物安全信息卷标，过去只有原厂药厂有权力这么做。
此外，Gottlieb 也表示，FDA 正在努力使仿制药的开发变得更有效率以及更具有可预测性，FDA 将会降低审核所需的时间以及增加仿制药申请过程的效率。他也提到 FDA 正在努力增加机构透明度，以提供更确切的仿制药审核通过时间。
来源：网络
国外医疗器械注册审评项目管理人制度研究及启示

                               
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2017年，**中央办公厅和国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，其中要求完善医疗器械注册审评项目管理人制度。比较了美国、欧盟审评机构对项目管理的组织结构设计，验证了不同组织结构对我国审评机构的适用性，认为以专业为导向、兼顾效率的组织结构更加适用于我国。
美国、欧盟模式
要讨论医疗器械注册审评项目管理人制度，首先要了解一个概念——组织结构。组织结构主要有三种，分别是直线职能制、事业部制和矩阵式组织。直线职能制是按专业划分审评部门，事业部制是把存在联系但专业不同的岗位放在一个业务部门，矩阵式组织则保留了专业化管理和事业部管理两条轴线。
美国食品药品管理局（FDA）采取的项目管理人制度是偏重直线职能制的弱矩阵式组织结构：项目管理人设在部门，常规的业务如510k（上市前通知）采取直线职能制；对PMA（上市前审批）等项目采取矩阵式，组成项目组的过程抽调统计学部门的人员。但在审评意见的决策过程中，每一个审评员的专业意见都是向上沟通，例如统计专员在给出最终统计学意见时经统计部门负责人审核。如图1所示，业务分配至审评部1，由部长指派到项目管理人1；项目管理人1立项，根据项目情况组建审评小组（项目管理人1、审评员2、审评员3、统计员4）。
相较于美国FDA，欧盟的通告机构采取的项目管理人制度是强矩阵式组织结构(见图2)：项目协调人设在客户服务部门，在接收任务后分配给具有资质及空档的项目管理人。之所以强调这种组织结构的项目协调人，在于项目管理人1和审评员2都是由项目协调人1遴选和组织的，因此这种组织结构的任务管理轴线是横向的，审评小组的组成也是横向的，强调资源的充分分配和调度而不是部门的专业性。欧盟通告机构的组织结构还有一个显著特点，就是审评意见的最终审核由独立的审核部门做出，而不是业务职能部门的部长或负责人完成，进一步体现了任务的横向管理轴线，并且将任务的分配（项目协调人）、管理（项目管理人）和审核（项目审核人）分开，体现了授权分治原则。总体来说，欧盟通告机构的组织结构强调的是效率为导向的强矩阵式结构。
国外经验分析
美国和欧盟的项目管理人制度孰优孰劣呢？答案是各有利弊。造成两者组织结构差异的一个重要原因，源于组织是专业导向还是效率导向。
美国FDA是ZF部门，其组织目标首先是社会责任，即保障上市产品的安全和有效，其组织的边界是审评时限，而不是成本收益。因此美国FDA可以招募更多专业人员完成审评工作，其导向必然是专业。与此相对，欧盟的通告机构是商业部门，组织目标首先是客户和发展，其组织的边界是成本收益，因此通告机构不会招募更多的人员，而是充分利用已有的资源完成预期工作，其导向就是效率。
上述假设，可以从不同组织的任务数、人数及人绩率来加以验证（见表1）。
如果我们采用欧盟的管理模式，最大的问题源于专业性的考虑：由于医疗器械涉及众多学科，如果项目管理人不是资深审评员，他难以带领团队完成专业的审评业务；如果项目管理人是资深审评员，抽调所有资深审评员到项目管理部，审评部门就会缺少骨干而发展缓慢，这一问题在大量新入职审评员迫切需要指导的情况下显得更为突出。
那么，能否直接采用美国的专业化项目管理人模式呢？回答这个问题要考虑我国医疗器械技术审评中心（CMDE）的人员现状。即使CMDE的人员可以扩增到300人，与美国FDA也存在非常大的差距（见表2），因此效率也是我们在组织设计上不得不考虑的目标。所以，在短期内不能直接采用美国的项目管理人模式。客观需要决定了中国必须走出自己的路，设计出自己的项目管理人制度。
寻找中国答案
组织结构设计，能不能兼顾专业和效率呢？从前文的组织结构理论和美国、欧盟的实践经验看，效率的实现在组织结构层面依靠的是事业部制，在实践层面依靠的是水平的任务管理轴线，但是这个方法应用的前提是任务的同质性。只有同质性较好的任务才能通过事业部制和水平管理轴线提高效率。在全部的医疗器械注册审评工作中，延续注册显然是这样的任务，部分简单的变更也可以考虑，但是首次注册和复杂的变更必须排除在外。
组织结构设计的第一步是建立一个效率型事业部，从而解决流量问题。例如，采取分流管理技术，设立部门负责同质化的注册申请，采用水平管理轴线。
实施项目任务管理的工作可以定义为“分流管理”。分流管理工作的任务就是根据不同类型的申请，按照分类原则进行分类，按照分类结果进行分流，走不同的审查流程和部门。遵循工作任务整合的原则，分流管理可以由受理部门接收资料后直接进行。从这个角度看，分流管理是对现有流程的再设计，其目的是产生最佳流程——能以最低的成本和最小的投入稳定地生产出最多样的服务。
可以建立负责简单项目的部门，如项目管理部。在组织结构的选择上可采取垂直管理轴线，对任务进行分类处理。
项目管理人的职责是调配项目管理部中的审评员资源，立项和安排任务给审评员，跟进任务进度，与申请人沟通，以及任务完成后的归档和数据汇报。
组织结构设计的第二步是各审评部的项目管理人，这时就要重点考虑任务的专业性，可以采取专业导向的弱矩阵结构。
这样我们就设计了一个专业导向、兼顾效率的两层弱矩阵组织结构。第一层组织结构采取事业部制的水平任务管理轴线；第二层采取弱矩阵结构的垂直管理轴线（见图3）。
需要提醒的是，组织结构是项目管理人的关键基础，但是每个项目管理人都是独立的个体，要在团队合作的关系下工作，也要与其他部门或项目团队产生协作，所以项目管理人制度的设计还包括向上汇报、向下指导以及平行合作，包括任职的基本要求和职业发展规划，也包括保障项目管理人可以获得必要的资源做好其工作等。
总之，管理绝非仅是被动适应，而是隐含了一种企图塑造环境的责任，在变动中主动规划、开创和突破难关的责任，以及不断铲除外部环境对组织活动限制的责任。医疗器械项目管理人制度是在医疗器械审评审批体制改革的背景下提出的，也是目前我们面临的最核心的紧急任务之一。
来源：中国医药报
日本批准世界首个iPS细胞治脊髓损伤临床试验
日本厚生劳动省专家组18**准世界上第一个利用诱导多能干细胞(iPS细胞)治疗脊髓损伤的临床试验。如果一切顺利，试验有望在年内展开。
综合多家日本媒体报道，由日本庆应义塾大学提出的这一试验，将很快获得日本厚生劳动大臣的正式批准。按计划，该校冈野荣之教授领导的研究小组今秋起将招募4名18岁以上、脊髓损伤2至4周的志愿者，具体做法是将iPS细胞培养得到的神经干细胞注入患者体内，以修复受损脊髓。
脊髓是人体中枢神经系统的重要组成部分，脊髓受损后，神经系统无法正常工作，患者通常会因此瘫痪，仅日本就有超过10万名脊髓受损者。修复受损脊髓一直是医学界难题，iPS细胞疗法一旦成功，将为运动或交通事故中脊髓受损伤的患者带来新希望。
iPS细胞是通过对成熟体细胞“重新编程”培育出的干细胞，拥有与胚胎干细胞相似的分化潜力，但获得方法相对简单，同时避开了胚胎干细胞研究中的伦理问题，因此在临床治疗中被认为具有巨大应用价值。
日本迄今已批准多项涉及iPS细胞的疾病治疗临床试验。比如，日本京都大学去年11月曾宣布，已向一名帕金森病患者脑部移植了由iPS细胞培养的神经祖细胞，患者恢复情况良好，但手术效果和安全性还需长期观察。
来源：新华网


作者: 静悄悄    时间: 2019-3-26 10:25 AM
审评认证参考信息[2019]第6期（总第120期）


发布时间： 2019-2-15 浏览量：


本   期   要   目
[监管动态]市场监管总局：将制定药品、保健食品广告审查办法国家药监局发布信息 一级召回两款医疗器械有严重缺陷[分析报告]1月CDE药品审评情况分析报告[国外信息]2019 美国仿制药年会简报用数据说话：美国仿制药行业现状与挑战FDA 发布组合产品上市前路径原则指南草案美国如何监管再生医学产品Advair 吸入器首款仿制产品获 FDA 批准欧盟关于定制医疗器械的监管思路及启示ICH 正式发文计划协调仿制药标准日本新药再审查制度研究及启示
监管动态
市场监管总局：将制定药品、保健食品广告审查办法
近日，市场监管总局印发《国家市场监督管理总局2019年立法工作计划》，计划明确，为加强消费者权益保护，市场监管总局将制定《药品、医疗器械、保健食品、特殊医学用途配方食品广告审查办法》。
计划指出，为有序推进食品审批制度改革，修订《食品生产许可管理办法》;推进《婴幼儿配方食品备案管理办法》《婴幼儿配方乳粉产品配方注册管理办法》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》等规章的制修订。
为加强食品安全监管，制定《冷藏冷冻食品安全监督管理办法》，修订《食盐质量安全监督管理办法》，《食品安全抽样检验管理办法》;推进《食品安全监督检查管理办法》、《食品标识监督管理办法》、《食用农产品市场销售质量安全监督管理办法》《展销会食品安全监督管理办法》的制修订。
为深化药品医疗器械审评审批制度改革，推进《药品注册管理办法》的修订。为加大药品、疫苗和化妆品监管力度，制定《药品网络销售监督管理办法》《药品标准管理办法》《医疗器械唯一标识系统规则》《进口医疗器械代理人监督管理办法》，修订《进口药材管理办法》《药物临床试验质量管理规范》《中药材生产质量管理规范》;推进《药品流通监督管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品医疗器械检查办法》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品标签管理办法》《化妆品生产监督管理办法》的制修订。
为强化反垄断执法，加强公平竞争审查，修订《关于禁止垄断协议行为的规定》《关于禁止滥用市场支配地位行为的规定》《关于制止滥用行政权力排除、限制竞争行为的规定》;积极推进《反垄断法》修订。
为加大价格监管和反不正当竞争执法力度，修订《关于禁止不正当有奖销售行为的若干规定》;推动《明码标价和禁止价格欺诈的规定》《关于禁止市场混淆行为的若干规定》《关于禁止商业贿赂行为的暂行规定》《关于禁止侵犯商业行为的若干规定》的制修订。
为加强产品质量安全监管，制定《缺陷消费品召回管理规定》(质量发展局起草)，修订《产品质量监督抽查管理办法》;推进《产品质量法》、《机动车排放召回管理规定》《产品伤害监测管理规定》、《食品相关产品质量安全监督管理办法》的制修订。
为强化重点领域市场监管，加强消费者权益保护，修订《网络交易管理办法》《市场监督管理投诉举报处理办法》，制定《药品、医疗器械、保健食品、特殊医学用途配方食品广告审查办法》;推进《医疗广告管理办法》《互联网广告管理暂行办法》的修订。
原文：http://samr.saic.gov.cn/xw/yw/wjfb/201902/t20190203_281403.html
来源：市场监管总局
国家药监局发布信息 一级召回两款医疗器械有严重缺陷
2月11日，国家药品监管局发布信息，MedtronicNavigationInc.（美敦力）、BeckmanCoulter,Inc.（贝克曼库尔特）两家医疗器械生产企业分别对去年主动召回的部分产品变更了召回级别，由三级召回变更为一级召回，后者还变更了召回数量。此次两家企业召回变更涉及的产品分别为135台和923台。
美敦力（上海）管理有限公司报告，生产商MedtronicNavigationInc.对脑外科手术导航系统CranialTreatmentGuidanceSystem（注册证编号：国械注进20173546129）进行主动召回。公告显示，相关产品召回信息已于2018年12月5日发布，召回级别为三级，涉及产品在中国的销售数量为135台。召回原因是企业收到软件异常相关投诉，称神经外科SynergyCranial应用软件（2.2.0版本及以上）深度计功能不精确。经调查发现，如果用户使用导航投影功能，且设置投影长度大于计划长度，图示活检深度计功能可能显示不精确信息，从而导致活检针可能插入过深，可能导致对健康脑组织进行活检或损坏关键结构。此次公告宣布该产品召回级别由三级变更为一级。
贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司报告，生产商BeckmanCoulter,Inc.对流式细胞仪FlowCytometer［注册证编号：国食药监械(进)字2014第2403463号］主动召回。在2018年5月23日，该企业已发布召回信息，原因是生产商发现在使用型号FC500和XL/XL-MCL流式细胞仪时，由于放大板的失效可能会出现信号丢失或信号漂移的现象，该现象可能会对患者的分析结果产生影响等问题。基于合规性和最大安全性考量，生产商主动召回该产品，召回级别为三级。此次企业发布的公告称，截至目前，未出现病人伤害的报告，但是继续使用受到影响的产品可能会导致严重的、危及生命的不良健康后果，如误诊、病人管理不当或某些血液疾病治疗不当。2019年1月，根据贝克曼库尔特总部要求，该产品召回级别变更为一级，并更新召回计划。涉及的产品在中国销售数量增加1台，为923台。
现行《医疗器械召回管理办法》规定，医疗器械召回级别是根据医疗器械缺陷的严重程度界定，“三级召回”表明使用该医疗器械引起危害的可能性较小但仍需要召回，而“一级召回”则意味着使用该医疗器械可能或者已经引起严重健康危害。
详细信息请见：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2059/
来源：国家药监局
分析报告
1月CDE药品审评情况分析报告
看点：
本月药审中心受理总量为905个（不计复审）。
本月20个品种化药1类新药已获CDE受理，其中1个品种化药1类新药申请上市。
本月新增207个按仿制药质量和疗效一致性评价品种申报的受理号。
根据药智数据最新统计，2019年1月份CDE共承办新的药品注册申请以受理号计有905个。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25557.html
来源：药智网
国外信息
2019 美国仿制药年会简报
2019 年美国普享药协会（AAM，原仿制药协会）年会于 2 月 5 日至 6 日在新奥尔良召开，此次的年会主题为“Access!”，聚焦仿制药可及性。下面我们从对会议内容的简报中看看有哪些热点讨论，以及这些讨论对于我国药业有着怎样的参考价值。
会议第一天的议程涉及仿制药和生物类似药行业各个方面的几个小组讨论，包括批准障碍、公平定价、供应链相关挑战、全球和美国与仿制药相关的趋势等等。讨论重点强调了生物类似药市场准入的障碍，包括似乎与负面宣传和错误信息相关的潜在临床问题以及经济和专利问题。因为虽然美国已有 17 个生物类似药获批，但目前仅有 5 个上市销售。
仿制药获批≠上市
另外一个备受关注的话题是 ANDA 批准与获批仿制药上市之间的不对等，以及这种不对等的驱动因素。IQVIA 数据显示，虽然有超过半数的已获批 ANDA 没有立即上市，但获批一年左右的时间后，这一比例下降至约 40%。近日 FDA 刚刚发布的“销售状态通知”指南中关于药品在获批后 180 天内无法销售则生产商需要向 FDA 提供书面通知的要求就是针对这一现状的第一步举措。国内有产品申报 FDA 的企业需密切关注这方面的动向，目前还仅仅是要求提供书面通知，但鉴于近期美国对于药价上涨以及仿制药获批与上市之间差距的热议，不排除美国监管机构会寻求进一步行动。
行业的声音
还有一些讨论涉及到美国仿制药价格持续下降的压力，这对仿制药行业产生了不利影响。与会者指出，无论是仿制药还是品牌药，无论涨价范围多么小、多么合理，任何类型的价格上涨都容易成为受批评的靶子。AAM 主席兼 CEO Chip Davis 强调，仿制药行业需要积极主动地发出自己的声音。在华盛顿有句谚语“If you are not at the table, you are on the menu（如果你不成为座上宾，就只能做盘中餐）”形象地说明了行业作为一个整体发声并努力让自己的声音被游说对象听到。
多年来中国就一直是美国的主要原料药供应商之一，但我国的行业代表在美国的声音却比较微弱。AAM 作为美国仿制药行业的代表一直有参与到对国会或 FDA 的谈判和游说，但似乎确实不如 PhRMA（品牌药商协会）和 BIO（生物药商协会）的游说力度大，AAM 已经在反思这一问题，这方面的工作或许也是国内行业未来应该思考的方向之一。
远程医疗
第二天的会议以“仿制药帮助患者，患者如何帮助仿制药”的话题开始。这一议题主要集中在数字虚拟处方、数字医生就诊以及数字医疗领域一些其它正在发生的事情。专家小组描述了数字医生就诊的影响以及在移动设备上对缺医少药的人群提供医疗保健服务的影响。通过这一方式能够将医生的就诊直接载入到支付系统，甚至能够以处方的形式让患者直接获得治疗。想象一下，通过利用这样的系统并能够直接接触缺医少药的患者人群，可以给制药行业带来的额外收入。远程医疗已经成为一项重要业务，并以比传统医疗低得多的成本扩展到缺医少药人群，这对患者和制药商都有利。远程医疗可被视为一项降低成本的措施，尤其是远程医疗具有较低的服务成本，没有诊所、没有路上交通时间、更低的开销，你所需要的就是数字访问。与会者表示，这也可以转化为患者的较低免赔额。
这一话题的讨论对于国内行业来说同样具有参考意义。去年 9 月份国家卫健委发布有关互联网诊疗、互联网医院以及远程医疗服务的试行管理办法，首次定义互联网诊疗，明确管理规范。 国内药业又能从中找到什么样的机会？
药品定价
第二个讨论话题是药品定价、阿片类药物危机以及一些州正在推动的阿片类药物税的概念。专家警告不要对阿片类药物危机反应过度，因为药物过量导致的死亡大多是非法药物，如芬太尼和海洛因。讨论达成的共识是需要对阿片类药物问题采取合理的方法，并关注饱受难治性疼痛折磨的患者。仿制药价格是另一讨论热点。专家小组指出，仿制药价格在过去几年一直处于通货紧缩中，而比起同样的品牌药产品，仿制药可以为消费者节约费用。品牌药产品才是真正造成问题的所在。
卫生部长的讲话
而美国卫生与人类服务部（HHS）部长 Alex Azar 的讲话更是没有让人失望，他对仿制药的益处和品牌药为维护其垄断市场所耍的“诡计”进行了评估。以下是 Azar 的演讲重点：
﹒仿制药带来了成功的成本降低和医疗保健系统的节约
﹒讨论了总统卫生政策蓝图以及仿制药在实施过程中发挥的作用
﹒需要在支付系统中采取适当的激励措施，以便在不提高价格的情况下增强和促进竞争（国内“4+7 带量采购”试点中同样应关注的问题，如何在不提高价格的前提下给予激励？）
﹒不仅仿制药的安全性和有效性重要，患者可及性同样重要
﹒FDA 2017 财年和 2018 财年创纪录的 ANDA 批准数量，这可以增加竞争
﹒指出需要强制执法以防止品牌药商通过使用 REMS 计划和限制分销系统来使仿制药商无法获得开展 ANDA 申报所必须的监管研究所需的样品
﹒改革橙皮书，以包含参照上市药品的更多最新信息，并更好地识别目前正在销售的药品以及已停止销售的药品
﹒增加制定复杂仿制药指南所需的资源
﹒生物制品占药品支出的 40%，开发 FDA 认定的可互换生物类似药至关重要
﹒向医疗界开展有关生物类似药益处的教育，并识别品牌药商所做损害生物类似药使用的虚假陈述
﹒考虑高成本或短缺药品的进口，以及美国和欧盟监管要求的协调
﹒在政府医疗保险 D 部分（Medicare Part D，又称“处方药保险计划”）中增加仿制药的使用 , 这可以为政府节约大约30 亿美元，并为政府医疗保险受益人节约大约 10 亿美元的现金支出
﹒改革药品回扣体系，目前的回扣体系通常会导致患者在有仿制药可用时不得不花钱购买品牌药产品 , 因为品牌药商的“后门回扣”会锁定与保险公司的药品合同并阻止保险公司支付仿制药费用
Azar 的演讲真实可信并充满无可争议的事实和统计数据，除进口国外药品这一问题外 , 他的每个主要观点都得到与会者的鼓掌欢呼。
会议上的讨论几乎涉及了目前所有的热点问题，对于仿制药行业来说今年将不是平顺的一年。
来源：识林
用数据说话：美国仿制药行业现状与挑战
“2019 美国仿制药年会简报”中概述了美国卫生与人类服务部（HHS）部长 Alex Azar在仿制药协会年会上的讲话重点。他的演讲内容当然非常精彩充实，但他作为首位在仿制药年会上演讲的卫生部长则具有极大的象征意义。再加上 Azar 在讲话中提到前几天在白宫圆桌会议上特朗普总统亲自解释药房级别仿制药替换的好处。显然，美国仿制药行业在此次年会上得到了前所未有的认可。
从 1989 年仿制药丑闻时期整个行业的低谷状态到今天这样的地位，其中有着各种各样的因素，但也与仿制药和生物类似药行业作为一个整体的不懈努力密不可分。普享药协会（AAM）作为这个行业的代表，连续十年来每年都会发布关于仿制药可及性与节约的报告 —“Generic Drug Access and Savings Report”，向立法者和公众汇报关于仿制药的一些关键性数据。报告中的数据基于独立的 IQVIA 的调查结果。现在我们把 2018 年报告中的一些重点内容概述如下：
93% 的仿制药处方仅需 20 美元或更少。保险覆盖的仿制药的平均共付额为 6.06 美元，而品牌药的平均共付额为 40.30美元。21.3% 的患者放弃了他们的品牌药处方（即，开了方但未取药），相比之下只有 8.1% 的患者放弃了他们的仿制药处方（请记住，代价最大的处方是那些患者需要但却没有去取药的处方！）。
90% 的处方发出的药是仿制药。但剩余 10% 的品牌药占所有药费支出的 77%。
2017 年仿制药带来的节约为 2651 亿美元。

                               
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2017 年按节约程度排名的前十大仿制药。

                               
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生物类似药方面，美国有 11 个获批，而欧盟有超过 40 个生物类似药获批。另外，并非所有的获批生物类似药在获批后都已经上市，这其中存在专利问题，并且对生物类似药的接受度远远低于小分子仿制药。
仿制药与生物类似药行业面临的风险
报告中指出尽管仿制药和生物类似药对患者和医疗系统具有公认的价值，但行业的可持续性仍然处于危险之中。价格下跌、利润萎缩以及投资者对行业的兴趣减弱导致工厂关闭，劳动力的减少以及上市产品的减少。
风险包括：
市场失衡。美国的仿制药采购方现在已合并为三个大型购买联盟 , 他们控制着 90% 的市场，对仿制药商施加超大定价能力。一边是买方市场的整合，一边是供应仿制药的生产商数量增加 , 每家公司的市场份额变得越来越小。仿制药价格下跌过快跌幅过大从而难以持续发展。
反竞争滥用。一些品牌药商正在钻法律的空子，通过阻止仿制药和生物类似药竞争对手开发和引进低成本药品来实现其市场垄断的不合理延长。
政策失误。美国首府和各州立法机构中的太多立法者不了解仿制药和品牌药商业模式之间的差异 , 也未能理解品牌垄断市场与仿制药多竞争市场之间的差异。从而制定了“一刀切”的法律法规，产生了意料外的不良后果。
来源：识林
FDA 发布组合产品上市前路径原则指南草案
美国 FDA 于 2 月 5 日发布《组合产品上市前路径原则》指南草案，提供了 FDA 关于组合产品上市前审评原则的当前考量，包括指导申请人针对自身产品应选择哪种上市前提交类型。指南提供了与组合产品相关的一般性、高层级的信息。
FDA 发布该指南草案是作为实施《21 世纪医药法案》的一部分。指南首先解释了什么是组合产品，FDA 各中心对于组合产品的任务分配确定方式以及批准路径决定的考虑因素。组合产品是由两种或更多种不同类型的医疗产品组成的产品（即，药品、器械和/或生物制品批次的组合）。组合产品中包含的药品、器械和生物制品被称为组合产品的“组成部分”。组合产品监管的牵头中心（lead center）是根据产品的哪一组成部分对其预期效果贡献最大来确定的 — 换而言之就是提供“首要作用模式（primary mode of action，PMOA）”。
为确保高效审评，对于组合产品通常来说单一申请是合适的，组合产品的 PMOA 决定应提交哪种类型的上市申请，例如，对于器械主导的组合产品提交上市前许可申请（PMA）、自动归为 III 类器械认定的评估（De Novo）或上市前通知（510(k)），对于药品主导的组合产品提交 NDA 或 ANDA，对于生物制品主导的组合产品提交 BLA。由于这些创新产品结合了药品、器械和/或生物制品，因此跨中心的协作是关键。FDA 将利用来自牵头中心和咨询中心的相关专业知识，采用一致的、基于风险的方法来解决监管问题，包括科学问题。该指南概述了 FDA 希望寻求的这种协作模式。
FDA 还指出，当组合产品的申办人获得合法授权依赖 FDA 对于已获批或许可的组成部分的安全性或有效性或实质等同性的先前发现，或者申办人有权参考另一申办人的数据时，可以“大大简化”组合产品的上市前审评。
FDA 局长 Scott Gottlieb 表示 , “我们正在澄清根据组合产品是药品主导的、生物制品主导的还是器械主导的，从而决定可以通过什么途径获得批准。我们正在寻求对这方面问题的反馈，我们还将发布关于组合产品的具体上市前考虑指南 , 以确保高效的产品开发。”
指南讨论了基于 PMOA，组合产品各种可行的审批路径 , 以及做出此类路径决定的考量。指南草案的附件还包括器械主导的组合产品的五个说明性示例，包括：
    例 1：首次对一个先前已获批的 II 类器械添加抗菌涂层；
    例 2：对例 1 中的组合产品增加新的药品适应症；
    例 3：对例 1 中的组合产品使用不同的药品涂布方法；
    例 4：对例 1 中的组合产品使用相同的药品部分但浓度较低；
    例 5：对例 1 中的组合产品使用不同的抗菌剂替换药品部分。
指南草案对于这 5 个示例分别给出了 FDA 在做实质性等同判断时通常会问的问题 , 并基于假设背景给出了上市前路径建议及背后的考量。同时还对该具有抗菌涂层的器械示例组合产品罗列了详细的风险识别、风险减轻以及可能的具体控制措施。
指南从比较高整体性层面给出了较为具体的指导意见和背后考量，建议有这方面产品申报需求的企业参照示例仔细阅读该指南。
来源：识林
美国如何监管再生医学产品
再生医学是研究促进组织再生或自我修复的学科，已经成为跨学科的融合科学。近年来，随着科技的进步，再生医学产品的研发和申报数量日益增多，给越来越多的国家和地区的监管工作带来新挑战。了解美国食品药品管理局(FDA)对再生医学产品是如何监管的，可以为我国相关监管工作提供参考。
监管模式  三大中心协作形成合力
再生医学产品的制造和产品特征通常极为复杂，在拥有广阔前景的同时，也让美国FDA认识到再生医学产品监管面临着诸多挑战。
美国FDA把再生医学产品作为组合产品来管理，涉及再生医学产品的主要有三大审评中心：药品评价研究中心（CDER）、生物制品评价研究中心（CBER）、医疗器械和放射健康中心（CDRH）。
考虑到再生医学产品的特殊性，美国FDA认为，不能简单地将再生医学产品归属到这三大中心中任何一个中心单独管理。美国FDA的目标是有效利用现有资源和专业知识，依赖现有的、具有相关专业知识的审评中心之间的协作，而不是采用足够数量和多学科的审评人员组成适用于再生医学的独立“审查库”。
为此，美国FDA组合产品办公室（OCP）根据再生医学产品的主要作用机制，确定了产品上市时的牵头审评中心和协作中心，同时也确定了产品从预申请到申请审批，再到上市后监督的整个法规监管流程。
广泛开展国际交流也是美国FDA对再生医学产品的监管经验之一。美国FDA与欧洲药品管理局、加拿大卫生部、国际药品监管机构论坛细胞治疗工作组和基因治疗工作组等监管机构和国际组织进行交流，广泛了解再生医学产品监管的规定和原则，并参与组织工程科学（MATES）联合工作组。同时，与包括美国国立卫生研究院、国家标准与技术研究院、国防部和国家科学基金会等在内的多个机构协作，以达到监管要求和科学方法相衔接的目的。
核心部门  指定机构负责审评和研究
美国FDA生物制品评价研究中心的细胞、组织和基因治疗办公室（OCTGT）是负责各种再生医学产品审评的核心部门。近年来OCTGT收到的再生医学产品申请数量逐年递增。OCTGT审评的产品范围包括干细胞和干细胞衍生产品、治疗性疫苗和免疫治疗产品、基因治疗产品，以及一些与医疗器械组合的产品，包括许多含细胞支架的组合产品。
美国FDA的官方网站可以查询到该办公室已批准上市的产品列表，已批准的产品主要有脐带血、自体成纤维细胞、自体培养的软骨细胞等。
除了审评产品外，OCTGT还负责制定相关的监管政策、产品指导原则，开展有关的研究工作，并组织研讨会、外部介绍会、网络研讨会和圆桌会议等。OCTGT除了审评部门，还有实验室研究部门。实验室研究人员和审评人员共同开展再生医学产品监管科学研究，例如CBER和CDRH合作设立了多中心再生医学基金，研究人员可在相关中心之间进行轮转，并与美国FDA资深科学家合作，将其专业知识应用到解决再生医学产品难题中。
审查过程  态度积极而谨慎
为了促进再生医学产品的发展，美国FDA希望在监管时既能确保该类产品的安全有效性，又避免不必要的监管负担。
产品申请人首先需确定其拟申报产品所适用的监管规则。在大多数情况下，申请人清楚了解产品的监管途径和牵头中心，可以与美国FDA相应产品的审评小组就技术要求提出具体问题进行沟通。
在产品监管途径或牵头中心不明确的情况下，申请人可向美国FDA组合产品办公室申请产品的属性界定，根据产品的主要作用方式确定牵头中心，或在产品主要作用方式难以判定的情况下，由组合产品办公室指派牵头中心。
对于再生医学产品来说，看似微不足道的制造变化，可能会对产品特性造成巨大且不可预测的影响；临床前研究中，可能无法建立合适的动物模型，即便建立了相应的动物模型，由于动物模型与人的种属差异（如免疫学上的差异等），也可能降低临床前动物研究对论证产品安全有效的可靠性；临床研究同样面临着挑战，如临床试验中如何区分产品本身、临床护理、手术技术等因素产生的临床效应。
美国FDA在确定再生医学产品生产的数量、质量和类型，以及产品开发途径所需的非临床和临床研究数据时，采用分层监管法。这种方法在评估与产品相关的潜在风险的早期研究，以及设计充分且控制良好的临床研究时，允许有一定的灵活性。监管机构审查过程中强调应有支持产品性能和安全性的科学依据和数据，支持产品使用的临床前研究，有临床前数据支持的临床试验设计。
美国FDA前任局长RobertCaliff等2017年在《新英格兰医学杂志》上撰文，从收益和风险的角度，评述美国FDA对干细胞治疗的积极而又谨慎的观点，强调任何没有科学依据的疗法都有潜在风险。2017年8月，美国FDA对非法和未经批准的干细胞治疗发出警告信，随后时任局长ScottGottlieb宣布FDA出台新政加强对干细胞治疗和再生医学的监管，建立再生医学产品监管框架，承诺实施再生医学先进疗法（RMAT）认定程序。
不可否认，将再生医学具有前景的研究成果转化为医疗产品，在产品的研发、生产、临床前研究和临床试验等诸多环节仍存在诸多挑战。为保障再生医学产品的安全性和有效性，监管部门对于该类产品的监管理念和技术审评要求亟须不断完善。
来源：中国食品药品网
Advair 吸入器首款仿制产品获 FDA 批准
美国 FDA 于 1 月 30 日批准了 Mylan 公司首个 Advair 仿制产品。Advair 是 GSK 公司研发的重磅哮喘治疗药械组合产品（丙酸氟替卡松和沙美特罗吸入粉剂）。Mylan 的仿制产品每日两次用于治疗 4 岁及以上患者的哮喘以及气流阻塞的维持治疗并减少慢性阻塞性肺病（COPD）患者的急性发作，共有三个规格获批上市：丙酸氟替卡松 100 mcg/沙美特罗 50 mcg，丙酸氟替卡松 250 mcg/沙美特罗 50 mcg 以及丙酸氟替卡松 500 mcg/沙美特罗 50 mcg。
FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 表示“今天批准的美国最常处方的哮喘与 COPD 吸入器之一的首个仿制产品，是我们推进低成本、高质量仿制替代产品的长期承诺的一部分。患有哮喘和 COPD 的人们非常清楚获得他们所需要的让他们能够感觉更好的治疗产品的重要性。今天的批准将为市场带来更多竞争，最终将使依赖该药的患者受益。”
根据美国国家心脏、肺和血液研究所的数据，哮喘影响所有年龄段的人，但最常发于儿童时期。在美国，已知有超过 2600 万人患有哮喘，其中约700 万是儿童。COPD 是一种进行性肺部疾病，会使患者难以呼吸，并可能随着时间的推移恶化。COPD 可导致产生大量痰液的咳嗽、喘息、呼吸急促、胸闷等症状。
Advair 吸入器包含两种药物以精确的混合物方式吸入。这种复杂性阻碍了对其仿制版本的开发。Mylan 的仿制产品去年曾遭拒绝。FDA 还曾经拒绝过来自其他制药商的 Advair 仿制药，包括诺华公司、Hikma 制药。
FDA 政策、规划、立法和分析副局长 Anna Abram 表示，“FDA 认识到企业在寻求开发难以仿制的复杂仿制药（例如药械组合产品，包括像这个药一样将药品装入吸入装置的产品）时面临的挑战。我们致力于为申办人提供新指南 , 以使复杂产品仿制药的开发更加高效，并且我们对于许多尚无仿制药获批的仿制复杂产品申请采取优先审评。”
2013 年 FDA 发布了针对参照 Advair 的仿制产品的具体产品指南，指南中提供了包括生物等效性以及处方和器械考虑因素在内的建议。FDA 表示将继续推进新政策、发布新指南 , 以促进更多复杂仿制产品的竞争。FDA 还计划发布一份总括性指南，帮助仿制药开发商解决复杂药品开发过程中可能遇到的一些最具挑战性的监管和科学问题。
根据 GSK 公司的报告 , 2017 年 Advair 的收入约为 41.9 亿美元。有分析师预计 Mylan 将于 2 月份上市销售其仿制药，2019 年将从该仿制药中获得约 1.7 亿美元的收入。
来源：识林
欧盟关于定制医疗器械的监管思路及启示
增材制造技术（3D打印）是近几年新兴的一种制造技术，其工艺流程是以逐层连续沉积材料制成三维实体。欧盟医疗器械法规（MDR）中没有针对3D打印医疗器械的规定，但有专门章节描述应用3D打印技术的产品，即个性化定制医疗器械。
欧盟之经验
欧盟对个性化定制医疗器械的定义有三个必要条件：专业人员的处方、用于特定患者、不能大规模生产。这三个前提条件限定了个性化定制医疗器械没有批次的概念，无法做上市前的临床研究，甚至也无法完成型式检测。对此，MDR中做出了如下具体规定。
对于定制医疗器械，制造商或其授权代表应起草声明，说明相关问题，包括制造商的名称和地址，以及其他生产场所；法定代表的名称和地址；在产品发生问题时数据能够被识别；声明产品用于特定患者或使用者；描述产品的具体特征；声明产品符合法规要求的通用安全与性能要求，以及不符合通用安全与性能要求（适用时）的事项及理由等。
制造商还应保证国家主管部门可随时查阅文档，充分了解产品的设计、生产和性能（包括预设性能），以便对产品是否符合法规要求进行评价。总之，制造商应采取一切必要措施，确保依据生产工艺生产出的产品在生产过程中遵守相关法规要求。
欧盟法规还规定，有关声明中所含信息应在产品上市后保存至少10年。对于植入性医疗器械，此期限应至少为15年。
制造商应承诺记录上市后情况，并采取适当手段落实全部纠正措施。该承诺应包括制造商在获悉任何严重事件和/或现场安全纠正措施之后，立即向主管机构发送通知。
从上述规定看，对于个性化定制医疗器械，欧盟将质量管理体系评价和上市后评价作为重要监管手段。对于定制医疗器械的分类，依照总体分类原则划分，将定制第三类植入医疗器械区别于其他定制产品管理。
展望及建议
具体到我国定制医疗器械的发展，首先应明确定义，厘清定制医疗器械与3D打印医疗器械、可规模化生产医疗器械之间的区别；划分产品生产企业和处方制定人的职责，明确该产品是在医疗机构完成定制制作，还是仅允许医疗机构和医疗人员参与产品设计、研发和制定处方，由建立了生产质量管理体系的医疗器械生产企业完成制作；其质量管理体系应怎样建立和评价；明确如何依据风险级别划分定制医疗器械的监管类别；建立适当的上市准入门槛；设定对于临床前研究（设计验证、台架试验、动物试验等）的要求和对于定制医疗器械开展临床评价的标准；建立完善的上市后监管体系（产品追溯、再评价和召回机制等），要求企业持续地对定制医疗器械开展全生命周期的风险管理。
在制定技术指导原则时，应考虑技术不断发展的需要，给企业留有更多的发展空间，避免程式化和固定化。尽早出台个性化定制医疗器械（或增材制造医疗器械）注册指导原则，在风险识别、设计制造、临床评价等方面制定指导性规范。
同时，参考国际标准化组织的既有研究成果，由全国增材制造标准化技术委员会、医疗器械标准管理中心、相关检测中心和企事业单位共同促进定制医疗器械的技术标准制修订工作，深入研究原材料、力学性能、疲劳性能等与传统工艺不同的技术指标和检测方法，积极转化和制定适用于定制医疗器械的产品标准。
更为重要的是，需要制定定制医疗器械的生产质量管理规范，如对参与设计和研发的医疗机构和医疗人员建立准入规范和质量管理规范，制定临床评价技术规范和相关技术标准。除了考量传统医疗器械的一般性能指标和检验方法外，还应考虑到定制医疗器械的特点，包括设计、生产工艺、结构单元、特殊风险等，考量其特殊要素指标及相应判断方法，以及对定制医疗器械开展临床评价可能需要采取的方法和手段。建立全生命周期的监管方式，包括制定重点监管目录，建立上市定制医疗器械的数据库和信息追溯体系（覆盖其研发、生产、流通、使用全过程），严格规范定制医疗器械的不良事件报告、再评价、缺陷召回、紧急停止应用、撤销注册证等制度。（摘自《医疗器械蓝皮书2018》）
来源：中国医药报
ICH 正式发文计划协调仿制药标准
ICH 于 2 月 6 日发布了一份思考性文件（reflection paper），概述了关于跨国协调仿制药技术和科学标准的思考。
该文件建议对非复杂制剂和复杂制剂制定一系列用于生物等效性证明标准的 ICH 指南。文件还介绍了将于 2019 年组建的非正式仿制药讨论组（Informal Generic drug Discussion Group，IGDG）的职权范围，该讨论组将作为技术讨论小组在现有区域监管框架内建议可协调的领域并评估可行性。
文件中指出，“虽然许多 ICH 指南适用于仿制药（例如，ICH 质量指南），但历史上 ICH 一直关注新药的标准。因此，仿制药监管机构和研发者对于缺乏国际协调指南的领域以及国际协调指南可能会改善对低成本仿制药获取的领域有着浓厚的兴趣。”协调一致标准的缺乏减少了仿制药上市申请中的数据和信息用来支持不同市场上市许可的可能性，“而针对不同市场的额外研发负担，则可能导致一些市场中的垄断或药品来源有限。”
相比之下，协调一致可能允许仿制药研发者使用他们的数据满足多个司法管辖区对上市许可的监管要求。协调一致还可能增加仿制药市场的规模并吸引更多竞争，这意味着在那些研发者在先前没有协调的情况下可能决定不去寻求上市许可的司法管辖区降低药品成本并扩大患者对药品的获取。此外，协调一致可以通过潜在地减少重复研究的数量，精简仿制药研发并使其更具成本效益。协调一致还可能通过建立全球一致的质量文化以及朝向共同的质量标准努力，提高仿制药质量。
对于非复杂药品，文件提出制定速释口服制剂的生物等效性研究指南，包括研究设计（例如，交叉与平行，受试者，样本量，空腹与进食，重复设计）和数据分析（例如，BE 评估的统计方法，处理异常数据，平均生物等效性与标度的生物等效性，母药与代谢物）。
对于较为复杂的制剂或产品，ICH 表示，“指南之一可能涉及缓释口服制剂的生物等效性研究，指南可能会解决一些科学问题，例如，缓释产品额外规格的‘豁免’，以及在什么情况下部分曲线下面积（pAUC）测量是重要的”。其它指南可能涉及具有复杂活性药物成分的产品（例如 , 肽、寡核苷酸）、复杂配方产品（例如，脂质体产品）、局部作用产品（例如，局部皮肤用药和口腔吸入产品）以及药械组合产品的药学等效和生物等效性标准。
作为近期的下一步工作 , 文件建议 ICH 成立非正式仿制药讨论组（IGDG），以进一步考虑需协调的指南的具体领域和可能性。讨论小组还会审查现有 ICH 指南 , 以评估现有仿制药指南是否存在差距，并在必要时提议修订指南。讨论组还会排出优先工作领域以确保资源的适当使用。文件附录 II 详细介绍了 IGDG 的职权范围。文件附录 I 中则列出了对仿制药企业有影响并可能需要修订的 ICH 有效性指南以及与仿制药企业无关不需要修订的有效性指南。
此前 FDA 曾向 ICH 提议协调仿制药的科学和技术标准。业内人士也探讨了 ICH 在协调仿制药标准方面的困难及不确定性。
来源：识林
日本新药再审查制度研究及启示
为确保上市药品的安全有效，日本经过十余年的探索，形成确立了新药再审查制度。他山之石，可以攻玉。本文重点介绍日本的新药再审查制度的实施对象、实施方式和实施结果等内容，希望对进一步完善我国的新药上市后再评价制度以参考和借鉴。
为收集、分析和评价已上市药品信息，掌握药品已知效益和风险，收集药品新的疗效、适应证和不良反应信息，解决药品上市前研究的局限性和上市后使用的复杂性问题，确保公众用药安全、有效，日本于1967年建立了全国药物监测体系，并于1979年以法律形式确立了药品上市后监测（Post-marketing Surveillance，PMS）制度。PMS制度由新药再审查制度、药品再评价制度和药品不良反应报告制度组成，其中，新药再审查制度是最重要的一个组成部分。
新药再审查制度体系的构成
新药上市前的临床试验由于受试者数量有限，在临床试验中难以发现全部效益和风险；另外，在新药临床试验中，虽然研究者能够对受试者的症状、年龄、用量和联合用药等进行选择和控制，但用药临床实际情况却非常复杂。为此，日本建立了新药再审查制度。
日本的新药再审查制度始于1967年厚生劳动省发布的《关于医药品制造许可标准基本规定》(厚生劳动省医药局文件第645号)，该规定要求已获批新药的生产企业在药品上市后的两年内收集其上市后的不良反应等信息；两年期限结束后，对该药品的安全性、有效性进行重新审查。经过一系列的修订和完善，1980年4月，新药再审查制度正式建立，并写入日本的《药事法》中。
在法规体系方面，分别由《药事法》《药品上市后研究质量管理规范》（GPSP）《药物警戒质量管理规范》（GVP）等来共同保障新药再审查制度的顺利实施。其中，GPSP对药品上市后采集数据和资料用于再审查与再评价而进行的调查、试验进行管理，确保已上市药品的上市许可持有人（MAH）为再审查或再评价所提交的数据
真实可靠。在组织体系方面，日本厚生劳动省统筹负责日本新药再审查制度的实施，药品和食品安全局(PFSB) 作为组成部门负责制定再审查相关政策；药政管理和食品卫生委员会（PAFSC）作为咨询顾问机构为日本厚生劳动省开展再审查工作提供相关建议；独立法人机构——药品医疗器械管理局（PMDA） 负责对接受再审查的药品进行技术审查。
新药再审查制度的具体内容
一是再审查制度对象的设立。日本《药事法》第14.4.1条要求，新药MAH必须在该药品的再审查期内开展使用情况调查，并在再审查期结束后3个月内，提交再审查申请。不同类型新药的再审查期不同，其中，罕见病药品的再审查期为10年；新有效成分药品的再审查期为8年；新给药途径药品的再审查期为6年；新适应证、新剂量药品的再审查期为4~6年。对于某些特殊药品，如含有儿科剂量的药品，日本厚生劳动省在听取PAFSC的意见后，可适当延长其再审查期，但最长不超过10年。
二是再审查制度的实施方式。根据GPSP规定，MAH须在该药品拟定上市之日前至少1个月，向PMDA提交药品上市后调查基本计划书，分别包括MAH对该药品研发、海外类似药品安全性问题的分析以及在再审查期内开展上市后调查的预方案。PMDA负责审核基本计划书，并确定最终的药品上市后调查方案。收到药品上市后最终的调查方案后，根据《药事法》第14.4.2.4条规定，MAH须在再审查期内调查收集新药上市后的使用情况等资料，并作为再审查申请资料的一部分提交给厚生劳动省。 对于上市后的临床试验，其目的是验证通过日常诊疗、使用情况调查、专项使用情况调查以及其他用药信息所得到的与该药品相关的推断和假设，或获取在日常诊疗中无法获取的、合理的用
药信息。MAH必须遵守GPSP以及《药物临床试验质量管理规范》（GCP），并在该药品已获批的用法用量、效果效能范围内开展新药上市后临床试验。
三是再审查申请资料的检查。日本《药事法》第14.4.2.5条规定，MAH提交的再审查申请资料须接受实地调查和文件调查，确保再审查申请资料的合规性。PMDA负责根据GPSP开展合规性调查，其中实地调查主要是对新药MAH是否设置上市后调查责任人，是否制定操作程序手册等相关事项进行检查；而文件调查则是检查申请资料是否符合GPSP规定，追溯原始资料和记录，调查MAH与医疗机构签订的调查合同是否合理等。PMDA在完成再审查申请资料的合规性调查后，发布合规性调查结果通知。其中，合格的再审查申请资料还须接受PMDA新药审评小组的科学性审查。新药审评小组针对申请资料中存在的科学性问题向MAH提出询问，并根据回复进行科学性审查，将科学性审查结果提交给日本厚生劳动省。
四是再审查后的处理。根据日本《药事法》第74.2条规定，日本厚生劳动省有权对接受再审查的新药做出撤销上市批准，删除或修改药品部分获批事项及药品通过再审查的决定，并发布最终的再审查结果通知。如果厚生劳动省做出删除或修改药品部分获批事项决定，新药MAH必须在收到再审查结果通知后的2周内，提交新药获批事项部分变更申请。当厚生劳动省认为接受再审查的药品已不具备获批的适应证、风险大于效益、不具有使用价值或厚生劳动省规定的其他情形时，会对该药品做出撤销上市批准的决定，新药MAH须在收到再审查结果通知后立即将该药品撤出市场。
新药再审查制度之启示
日本的新药再审查制度已积累了30余年的经验，从目的、实施对象到实施方式、实施结果，形成了完整的制度体系。对此，我国可以结合日本的新药再审查制度每个实施环节的特点，来进一步完善我国的新药上市后再评价制度。
一是新药监测范围应扩展。日本新药再审查申请资料主要包括使用情况调查资料、专项使用情况调查资料、上市后临床试验资料、药品不良反应报告、文献研究报告、国内外对该药品所采取的措施报告以及严重药害事件报告，监测范围广。而我国的再注册申请资料中，涉及新药监测的有药品临床使用情况及不良反应情况总结、Ⅳ期临床试验总结报告以及监测情况报告。所以，建议对我国新药监测范围进行扩展，开展新药上市后用药的有效性调查以及特殊人群的用药调查。
二是再注册申请资料的检查方式应灵活。日本对新药再审查申请资料采取的是申请资料的文件调查、程序操作手册等实地调查以及科学性调查等多种检查方式，保障再审查资料的真实性和完整性。所以，建议完善我国再注册申请资料的检查方式，形成文件调查、实地调查和科学性调查三种检查方式相结合的再注册申请资料检查体系，在保证申请资料符合法定要求且真实的同时，发现潜在的科学性问题，以准确评估新药的安全性和有效性。
三是新药监测期结束后与药品再注册的关联。我国新药监测期制度及再注册制度的制度目标兼顾了新药的鼓励创新与风险的持续监测，与日本新药再审查制度的制度目标一致，但部分监测期为3年或4年的新药，在监测期过后须再过1年或2年才接受再注册。因此,建议调整再注册期限，使其与监测期保持一致，监测期结束后立即开展对新药安全性、有效性重新评估的再注册，解决衔接问题。
来源：中国医药报


作者: 静悄悄    时间: 2019-3-26 10:26 AM
审评认证参考信息[2019]第5期（总第119期）


发布时间： 2019-2-2 浏览量：


本   期   要   目
[监管动态]国家药品监督管理局发布30批次药品不符合规定的通告国家药监局发布修订普济丸非处方药说明书范本的公告国家药监局批准发布YY1298—2016《医用内窥镜 胶囊式内窥镜》医疗器械行业标准第1号标准修改单国家药监局发布92批次化妆品不合格的通告国家药监局发布71批次化妆品不合格的通告国家药监局发布72批次化妆品不合格及1批次假冒产品的通告国家药监局发布12批次不合格化妆品的通告美敦力、施乐辉召回4个手术用器械 一髋关节手术器械术中有解体风险“聚焦AI医疗器械”系列报道[综合分析]2018年CDE药品审评情况分析报告2019年1月54品规1类新药获受理[FDA信息]2018年FDA医疗器械审批创记录FDA发布加速审批药品说明书的定稿指南
监管动态
国家药品监督管理局发布30批次药品不符合规定的通告
经湖南省药品检验研究院等8家药品检验机构检验，标示为山西新宝源制药有限公司等28家企业生产的30批次药品不符合规定。现将相关情况通告如下：
一、经江苏省食品药品监督检验研究院检验，标示为大理药业股份有限公司生产的2批次亮菌甲素注射液不符合规定，不符合规定项目为可见异物。
    经湖南省药品检验研究院检验，标示为山西新宝源制药有限公司生产的1批次维U颠茄铝胶囊不符合规定，不符合规定项目为含量测定。
    经武汉药品医疗器械检验所检验，标示为山西太原药业有限公司生产的1批次盐酸西替利嗪片不符合规定，不符合规定项目为含量测定。
    经北京市药品检验所检验，标示为汕头金石粉针剂有限公司生产的1批次注射用头孢呋辛钠不符合规定，不符合规定项目为溶液的颜色。
    经青海省食品药品检验所检验，标示为长春银诺克药业有限公司生产的1批次复方龙胆碳酸氢钠片不符合规定，不符合规定项目为崩解时限。
经上海市食品药品检验所检验，标示为山西华康药业股份有限公司生产的1批次人参养荣丸不符合规定，不符合规定项目为水分。
经山西省食品药品检验所检验，标示为安国市仁德兴药材有限公司、国药乐仁堂河北药业有限公司、山西维康堂中药饮片有限公司、亳州市永刚饮片厂有限公司、成都欣福源中药饮片有限公司、四川众仁药业有限公司、贵阳济仁堂中药饮片厂、昆明蓝海中药材饮片有限公司、甘肃省国草药业有限公司、新疆本草堂药业有限公司等13家企业生产的13批次薄荷不符合规定，不符合规定项目包括性状、含量测定、显微特征、薄层色谱。
经中国食品药品检定研究院检验，标示为安国市辉发中药饮片加工有限公司生产的1批次吴茱萸不符合规定，不符合规定项目包括性状、杂质。
经中国食品药品检定研究院检验，标示为禹州市厚生堂中药有限公司、安徽华鼎堂中药饮片科技有限公司、安徽药知源中药饮片有限公司、南宁市百济中药有限公司、南宁市宾阳县万润本草有限责任公司中药饮片厂等9家企业生产的9批次五加皮不符合规定，不符合规定项目包括性状、鉴别。（详见附件）
二、对上述不符合规定药品，相关药品监督管理部门已采取查封、扣押等控制措施，要求企业暂停销售使用、召回产品，并进行整改。
三、国家药品监督管理局要求相关省级药品监督管理部门对上述企业和单位依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售假劣药品的违法行为进行立案调查，自收到检验报告书之日起3个月内完成对相关企业或单位的调查处理并公开处理结果。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2108/334658.html
来源：国家药监局
国家药监局发布修订普济丸非处方药说明书范本的公告
根据监测评价结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对普济丸非处方药说明书范本进行修订。现将有关事项公告如下：
    一、普济丸生产企业应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照普济丸非处方药说明书范本（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2019年4月30日前报国家药品监管管理局备案。
    修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。
    普济丸生产企业应当采取有效措施做好普济丸药品使用和安全性问题的宣传和培训，指导医师、药师和患者合理用药。
    二、临床医师、药师应当仔细阅读普济丸药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
    三、普济丸为非处方药，患者用药前应当仔细阅读其药品说明书。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/334845.html
来源：国家药监局
国家药监局批准发布YY1298—2016《医用内窥镜 胶囊式内窥镜》医疗器械行业标准第1号标准修改单
YY1298—2016《医用内窥镜 胶囊式内窥镜》医疗器械行业标准第1号修改单已经审定通过，现予以公布，自发布之日起实施。标准修改单内容见附件。
    原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2120/334842.html
来源：国家药监局
国家药监局发布92批次化妆品不合格的通告
经广东省药品检验所等检验，标示为广州市汉邦化妆品有限公司等30家企业生产（代理）的92批次化妆品不合格（见附件）。现将有关情况通告如下：
一、涉及的标示生产（代理）企业、不合格产品为：广州市汉邦化妆品有限公司生产的昌羲生态®昌义汉邦染发膏（自然黑色）、昌义汉邦染发膏（自然黑色）、昌义汉邦染发膏（金黄色）、昌义汉邦护理染发膏（金棕色）、昌义汉邦护理染发膏（栗棕色）、昌义一梳黑染发膏（自然黑色）、汉邦染发膏（葡萄酒红色4.45）、和昌羲生态®莹彩锁水染发霜80°汉邦染发膏（葡萄酒红色4.45），浙江章华保健美发实业有限公司生产的章华一抹黑焗油N、章华一抹棕黑染油D、章华护染焗油（14号）、章华护染香波一洗黑、天峰染发焗油3.0石榴精华（月色朦胧棕黑色）、天峰染发焗油3.0、天峰染发焗油6.4、SAVOL章华天峰染发焗油3.0、SAVOL 章华护染香波（自然黑）和杰彩焗油染发霜（33），广州市邦妮精细化工有限公司生产的BONYHAIR染发霜（棕色）、BONYHAIR染发霜（金色）、BONYHAIR染发霜（亚麻色）、色王®.BONYHAIR染发霜（酒红色）、色王®.BONYHAIR染发霜（亚麻色）、色王®.BONYHAIR染发霜（自然黑）、色王®.BONYHAIR染发霜（金色）和色王®.BONYHAIR染发霜（黄色），广州市白云区激至精细化工厂生产的新丝源染发膏（酒红色）、新丝源染发膏（棕色）、新丝源染发膏（自然黑）和荻薇新丝源染发膏自然·黑，广州市白云区伊贝诗精细化妆品厂生产的千恋染发膏（红色）、千恋®巧克力丝滑染发膏（葡萄红色）、千恋®巧克力丝滑染发膏（栗棕色）、千恋®巧克力丝滑染发膏（自然黑）、千恋®五贝子防脱染发膏（自然黑）、千恋®五贝子防脱染发膏（板栗棕色）和五贝子防脱染发膏，广州市艾娜斯化妆品有限公司生产的苾美斯染发膏（自然黑色）、苾美斯染发膏（自然黑色）（五倍子彩色染发膏）、宝柔世家染发倒膜和植物精萃炫彩打蜡染发膏（自然黑），广州市嘉倩化妆品有限公司生产的维彩莉染发膏（自然黑）、维彩莉染发膏（咖啡色）、维彩莉染发膏（绚丽红）、怡姿彩维彩莉染发膏（自然黑）和维彩莉染发膏，广州市比倩日用化妆品有限公司生产的比倩染发焗油膏，比倩染发焗油膏（自然黑），比倩染发焗油膏（紫色）和比倩染发焗油膏（红色），广州楚颜化妆品有限公司生产的楚颜专业染发焗油膏和楚颜专业染发焗油膏（时尚亚麻），上海共新化妆品有限公司生产的舒尔发植物护理染发焗油1号（自然黑色/黑郁金香）、舒尔发御美天品染发膏10号（咖啡色）、舒尔髪®植物染发焗油（酒红色）和舒尔髪®植物染发焗油（葡萄紫），广州市澳伦化妆品有限公司生产的怡美姿染发膏（黑色）和怡美姿染发膏，广州市白云区圣迪雅化妆品厂生产的益容堂染发膏，北京日光旭升精细化工技术研究所（委托单位：北京九州益华化妆品有限公司）生产的珍草堂彩染焗油膏（葡萄紫色4/2）和珍草堂彩染焗油膏（自然黑色），广州市靓鑫精细化工有限公司生产的靓鑫染发膏（自然黑），广州市倩雅丝精细化工有限公司生产的发彩染发膏，广州市新霸化妆品有限公司生产的楚宜新派染发膏（自然黑色），广州市鑫锦化妆品有限公司生产的鑫锦®染发膏（黑色），广州市中媄精细化工有限公司生产的新欧芭·中媄染发霜（浅棕色），广州市兰姿化妆品有限公司生产的海维斯五贝子草本精华液染发焗油膏（8.3浅金麻色（亚麻色）），广东瑞虎精细化工有限公司生产的绿·中医师瑞虎一洗黑洗染香波（黑色），广州嘉瀛化妆品有限公司生产的嘉瀛染发膏，广州市白云区小四郎化妆品厂生产的艺丝·奢彩靓瓷染（3.55葡萄紫），广州市采奴化妆品有限公司生产的Cynos伊诺思莹彩，广州市发爵士精细化工有限公司生产的Fajaz®发爵士染膏（自然黑），广州市梵高精细化工有限公司生产的凡高染发膏（黑色），广州市韩妃化妆品有限公司生产的韩妃®五贝子水润滋养染发倒膜（浅亚麻），大连河原日用化学品有限公司（委托单位：北京顺捷彩悦化妆品有限公司）生产的彩蕴®彩蕴焗油染发膏，威海方正国际合作有限公司代理的丽彩娜泡泡染发剂亚麻色，殊眼国际贸易（上海）有限公司代理的花嫉温和染发膏 5CB铜褐色套装（花嫉温和染发膏 5CB铜褐色+辅酶炫彩发用精华素），上海章华保健化妆品有限公司生产的章华一抹黑焗油Ｎ（自然黑色）。
其中，经生产企业所在地药品监管部门现场核查，标示浙江章华保健美发实业有限公司生产的章华一抹黑焗油N、章华一抹棕黑染油D、章华护染焗油（14号）、章华护染香波一洗黑、天峰染发焗油3.0石榴精华（月色朦胧棕黑色）、天峰染发焗油3.0、天峰染发焗油6.4、SAVOL章华天峰染发焗油3.0、SAVOL 章华护染香波（自然黑）和杰彩焗油染发霜（33），上海共新化妆品有限公司生产的舒尔髪®植物染发焗油（酒红色）和舒尔髪®植物染发焗油（葡萄紫），广州市倩雅丝精细化工有限公司生产的发彩染发膏，广州市新霸化妆品有限公司生产的楚宜新派染发膏（自然黑色），广州市鑫锦化妆品有限公司生产的鑫锦®染发膏（黑色），广州市采奴化妆品有限公司生产的Cynos伊诺思莹彩，广州市发爵士精细化工有限公司生产的Fajaz®发爵士染膏（自然黑），上海章华保健化妆品有限公司生产的章华一抹黑焗油Ｎ（自然黑色）等相关批次产品，生产企业声称为假冒产品。
标示上海共新化妆品有限公司（委托单位：上海舒尔发化妆品有限公司）生产的舒尔发植物护理染发焗油1号（自然黑色/黑郁金香）和舒尔发御美天品染发膏10号（咖啡色），实际非上海共新化妆品有限公司生产，为上海舒尔发化妆品有限公司委托上海茜梦化妆品厂生产。
标示北京日光旭升精细化工技术研究所（委托单位：北京九州益华化妆品有限公司）生产的珍草堂彩染焗油膏（自然黑色），实际非北京日光旭升精细化工技术研究所生产，为北京九州益华化妆品有限公司自主生产。
二、上述不合格产品及相关企业违反了《化妆品卫生监督条例》《化妆品标识管理规定》等相关法规的规定。国家药品监督管理局要求广东、浙江、上海、北京、辽宁、山东省（市）药品监管部门核实后依法督促相关生产企业对已上市销售相关产品及时采取召回等措施，立案调查，依法严肃处理；要求安徽、北京、甘肃、广东、贵州、海南、河北、河南、湖北、湖南、江苏、江西、内蒙古、宁夏、山东、山西、陕西、天津、新疆、西藏、云南、浙江省（区、市）药品监管部门责令相关经营单位立即采取下架等措施控制风险，对涉嫌假冒的产品，要深查深究其进货渠道，对违法违规行为，依法予以查处，涉嫌犯罪的依法移交公安机关。上述省级药品监管部门自通告发布之日起3个月内公开对相关企业或单位的处理结果，相关情况及时在国家化妆品抽检信息系统中填报并报告国家药品监督管理局。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2123/334708.html
来源：国家药监局
国家药监局发布71批次化妆品不合格的通告
经青海省药品检验检测院等检验，标示为广州市白云区伊贝诗精细化妆品厂等35家企业生产的71批次化妆品不合格（见附件）。现将有关情况通告如下：
    一、涉及的标示生产企业、不合格产品为：广州市白云区伊贝诗精细化妆品厂生产的千恋染发膏（自然黑）和千恋一洗黑 千恋染发膏（自然黑），广东卡迪娜实业有限公司生产的卡迪娜染发膏、卡迪娜染发膏（金珊瑚色）（7/43）、JiaLina嘉丽娜®卡迪娜染发膏 梨木色 C 4/5纵享丝滑巧克力、JiaLina嘉丽娜®卡迪娜染发膏 4RB（红色）和JiaLina嘉丽娜®卡迪娜染发膏8/11（亚麻色），广州市彩运来化妆品有限公司生产的彩运来®盛彩源染发膏（自然黑）和盛彩源染发膏（自然黑），广州市发爵士精细化工有限公司生产的发爵士染膏（自然黑），广州市帅影化妆品有限公司生产的美源发の神染发膏（自然黑），帅影染发膏（自然黑）和帅影染发膏（5/75栗棕），广州市邦妮精细化工有限公司生产的黑友染发霜（自然黑）和欧美龙·BONYHAIR染发霜（亚麻色），广州市白云区爱梦丝美发用品用具厂生产的一支黑3合1洗发露 首邦炫彩染发膏（自然黑）、首邦炫彩染发膏（自然黑）和首邦生态首邦炫彩染发膏，广州市汉邦化妆品有限公司生产的昌羲生态®昌义汉邦染发膏（自然黑色）、昌羲生态®昌义润黑露染发膏（自然黑色）和汉邦染发膏（紫色），广州市浩鑫精细化工有限公司生产的浩鑫染发霜（灰色）、浩鑫染发霜（灰色）66/71和金果油柔亮染发膏（浩鑫染发膏），广州丽臣精细化工有限公司生产的丽臣染发膏、丽臣染发膏（紫色）和依莎美轩®淘米水·营养染发膏（葡萄紫色），广州市发歌精细化工有限公司生产的FARGER染发膏（红色）、FARGER染发膏（黑色）44/0和FARGER染发膏（紫色）5/66，广州市维珍妮化妆品有限公司生产的五贝子维珍妮染发膏和维珍妮染发膏（自然黑），广州威妮雅化妆品有限公司生产的金竹堂®染发膏（自然黑）和金竹堂染发膏·美丝悦系列，广州市白云区莱媚美容美发日用化妆品厂生产的炫彩护染霜（棕红色）和卡拿®炫彩护染霜（金黄色0/00），广州楚颜化妆品有限公司生产的楚颜专业染发焗油膏（黑色）和楚颜专业染发焗油膏（棕色），广东圣薇娜精细化工有限公司生产的圣薇娜彩色焗油（蝶变 5/77）（棕色），广州博倩精细化工有限公司生产的博倩®染发膏植物花黑发养发（自然黑），广州歌秀化妆品有限公司生产的愈美®染发膏7-10（银灰色），广州俪凝化妆品有限公司生产的俪缇®多效极致磁护染膏（琥珀铜褐6-45），广州赛丝化妆品有限公司生产的特朗美染发膏（自然黑），广州市白云区人和佳骏日用化妆品厂（委托单位：广州丝源化妆品有限公司）生产的新丝源®卓菲染发膏（自然·黑），广州市妆典美容用品发展有限公司生产的妆典染发膏（绿蓝色），广州市白云区维她丽精细化工厂生产的中药五贝子彩色染发倒模（自然黑），广州市柏乐丝化妆品有限公司（委托单位：广州宜合三口化妆品有限公司）生产的柏乐丝染发霜（栗棕色），广州市比倩日用化妆品有限公司生产的比倩染发焗油膏（亚麻色），广州市梵高精细化工有限公司生产的凡高染发膏（自然黑色），广州市高爵化妆品有限公司生产的高爵染发膏，广州市海露化妆品有限公司生产的海露染发膏 7/17 栗棕色，广州温达精细化学品有限公司生产的自然发则竹炭泡沫梳黑王，广州市发雅丝精细化工有限公司生产的发雅丝染发霜（自然黑），广州市金柏丽保健品有限公司生产的千恋一洗®中草药氨基酸精华千恋染发膏（自然黑），广州市金尊荣日用化妆品有限公司生产的尊荣®染发焗油膏—自然黑，广州市景红达精细化工有限公司生产的景红达染发膏（自然黑），广州市嘉倩化妆品有限公司生产的维彩莉染发膏（自然黑），浙江章华保健美发实业有限公司生产的章华生态焗油染发霜（3.4）。
其中，经生产企业所在地药品监管部门现场核查，标示广州市白云区伊贝诗精细化妆品厂生产的千恋染发膏（自然黑）（批号：2017/11/22）、千恋染发膏（自然黑）（批号：YBS 0 0 16）、千恋染发膏（自然黑）（批号：YBS 0 0 12）、千恋染发膏（自然黑）（批号：2017/03/06）、千恋染发膏（自然黑）（批号：UBS0030）、千恋染发膏（自然黑）（批号：2017/10/13）和千恋染发膏（自然黑）（批号：2017/02/19），广州市帅影化妆品有限公司生产的美源发の神染发膏（自然黑）、帅影染发膏（自然黑）和帅影染发膏（5/75栗棕），广州市白云区爱梦丝美发用品用具厂生产的首邦炫彩染发膏（自然黑），广州市汉邦化妆品有限公司生产的昌羲生态®昌义汉邦染发膏（自然黑色）、汉邦染发膏（紫色）和昌羲生态®昌义润黑露染发膏（自然黑色），广州市浩鑫精细化工有限公司生产的浩鑫染发霜（灰色）、浩鑫染发霜（灰色）66/71和金果油柔亮染发膏（浩鑫染发膏），广州市发歌精细化工有限公司生产的FARGER染发膏（红色）、FARGER染发膏（黑色）44/0和FARGER染发膏（紫色）5/66，广州市维珍妮化妆品有限公司生产的五贝子维珍妮染发膏和维珍妮染发膏（自然黑），广州博倩精细化工有限公司生产的博倩®染发膏植物花黑发养发（自然黑），广州俪凝化妆品有限公司生产的俪缇®多效极致磁护染膏（琥珀铜褐6-45），广州市白云区人和佳骏日用化妆品厂（委托单位：广州丝源化妆品有限公司）生产的新丝源®卓菲染发膏（自然·黑），广州市柏乐丝化妆品有限公司（委托单位：广州宜合三口化妆品有限公司）生产的柏乐丝染发霜（栗棕色），广州市比倩日用化妆品有限公司生产的比倩染发焗油膏（亚麻色），广州市海露化妆品有限公司生产的海露染发膏 7/17 栗棕色，广州温达精细化学品有限公司生产的自然发则竹炭泡沫梳黑王，广州市发雅丝精细化工有限公司生产的发雅丝染发霜（自然黑），广州市金栢丽保健品有限公司生产的千恋一洗®中草药氨基酸精华千恋染发膏（自然黑），广州市金尊荣日用化妆品有限公司生产的尊荣®染发焗油膏—自然黑，浙江章华保健美发实业有限公司生产的章华生态焗油染发霜（3.4）等相关批次产品，生产企业声称为假冒产品。
二、上述不合格产品及相关企业违反了《化妆品卫生监督条例》《化妆品标识管理规定》等相关法规的规定。国家药品监督管理局要求广东、浙江省药品监管部门核实后依法督促相关生产企业对已上市销售相关产品及时采取召回等措施，立案调查，依法严肃处理；要求安徽、北京、福建、甘肃、广东、广西、贵州、海南、河北、湖北、湖南、江苏、江西、辽宁、宁夏、青海、山西、天津、新疆、西藏、云南、浙江省（区、市）药品监管部门责令相关经营单位立即采取下架等措施控制风险，对涉嫌假冒的产品，要深查深究其进货渠道，对违法违规行为，依法予以查处，涉嫌犯罪的依法移交公安机关。上述省级药品监管部门自通告发布之日起3个月内公开对相关企业或单位的处理结果，相关情况及时在国家化妆品抽检信息系统中填报并报告国家药品监督管理局。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2123/334860.html
来源：国家药监局
国家药监局发布72批次化妆品不合格及1批次假冒产品的通告
经湖北省药品监督检验研究院等检验，标示为中山佳丽日用化妆品有限公司等38家企业生产的72批次化妆品不合格（见附件1）。现将有关情况通告如下：
    一、涉及的标示生产企业、不合格产品为：中山佳丽日用化妆品有限公司生产的利威丝染发霜（灰亚麻色）、利威丝染发霜（金亚麻色）、利威丝染发霜 （栗棕色）、利威丝染发霜 （栗子色）、利威丝染发霜（紫色0/66）、利威丝染发霜（自然黑）、利威丝染发霜（橙红金色）、利威丝染发霜（葡萄红）、韩金靓利威丝染发霜（栗棕色），广州御采堂化妆品有限公司生产的韩金靓清水黑发啫喱（黑色）、言宜®御草堂一梳黑染发膏（自然黑）、御草堂一梳黑染发膏（自然黑）、御采堂染发膏（自然黑色）、御采堂染发膏（咖啡色）、御采堂染发膏（绚丽紫色）、Subaru 御采堂染发膏（咖啡色），广州威妮雅化妆品有限公司生产的金竹堂染发膏（自然黑）、金竹堂染发膏（葡萄红）、金竹堂染发膏（栗棕色）、金竹堂染发膏（酒红色），广州市美度化妆品有限公司生产的美度®彩盖白极色镀膜染发霜（水晶葡萄紫）、美度染发膏（咖啡色）、中薬五贝子彩色染发倒膜美度染发膏（自然黑色），广州市汉邦化妆品有限公司生产的昌義生态汉邦染发膏（咖啡色）、昌义润黑露染发膏（自然黑色），广东瑞虎精细化工有限公司生产的瑞虎染得快染发膏（自然黑）、瑞虎一洗黑洗染香波（黑色），广州赛丝化妆品有限公司生产的特朗美®染发膏、凤风®染发膏，广州温达精细化工有限公司生产的温达美源润黑露、金竹堂染发膏（葡萄紫色），中山茜丽化妆品有限公司生产的中山茜丽系列染膏6/77、中山茜丽系列染膏6/11，广州市白云区石井歌丽丝化妆品厂生产的奥典染发膏（酒红色）、奥典染发膏（栗棕色），广州市发爵士精细化工有限公司生产的发爵士染膏（紫色）、发爵士染膏（铜色），广州市凯维斯化妆品有限公司生产的凯维斯染发膏（自然黑色）、凯维斯染发膏（栗棕色），江苏美爱斯化妆品股份有限公司（委托单位：汉高股份有限公司）生产的光明染发膏4-0（自然棕色）、光明一焗棕染发膏4-0（自然棕色），北京市贵佳美工贸有限公司生产的氧发堂营养彩染焗油膏（栗红色），浙江章华保健美发实业有限公司生产的章华海深植藻焗染霜（56）自然黑色，广州俪凝化妆品有限公司生产的俪缇®多效极致磁护染膏（琥珀铜褐），广州市白云区激至精细化工厂生产的新丝源染发膏（棕黑色），广州市梵高精细化工有限公司生产的凡高染发膏（黑色），漳州市格莱雅化妆品有限公司生产的格莱雅染发焗油膏（葡萄红），广州市兰姿化妆品有限公司生产的海维斯·橄榄魔彩炫亮染发焗油膏（咖啡色），广州市丽臣精细化工有限公司生产的丽臣染发膏，广州市美倩日用化妆品厂生产的绿宸染发膏·巧克力，广州市新海岸精细化工有限公司生产的新海岸染发膏，广州市鑫姿化妆品有限公司（委托单位：广州包氏化妆品有限公司）生产的鑫资染发膏（自然黑），广州市白云区爱梦丝美发用品用具厂（出品方：广州首邦化妆品有限公司）生产的首邦炫彩染发膏，广州真知丽化妆品有限公司生产的真知丽染发膏（橙色），肇庆迪彩日化科技有限公司（委托单位：广州市迪彩化妆品有限公司）生产的迪彩染发膏（紫红色），广州市白云区人和荻薇日用化妆品厂（委托单位：广州丝源化妆品有限公司）生产的新丝源®荻薇染发膏（栗·棕色），广州市汉邦化妆品有限公司（委托单位：山东纪美莱健康管理有限公司）生产的昌义汉邦护理染发膏（金棕色），广州汉典化妆品有限公司生产的汉典染发膏（酒红），上海茜梦化妆品厂（委托单位：上海五贝子化妆品有限公司）生产的御美天品染发膏，广州市哈肯精细化工有限公司（委托单位：广州玛斯朵国际贸易有限公司）生产的水亮泽烫发1剂_霜剂，广州市金翔化妆品有限公司（委托单位：广州卡凡网络科技有限公司）生产的金翔烫发液，广州市三荣精细化工有限公司生产的三荣烫发膏、威品·生物细胞激活烫（三荣烫发膏），广州歌倩精细化工有限公司（委托单位：广州汉柔化妆品有限公司）生产的芳香力量烫，广州市白云区莱媚美容美发日用化妆品厂生产的卡拿冷烫液，上海章华保健化妆品有限公司生产的章华·迪诗柔助卷隔热霜（恒丽烫发液），杭州奥莉维娅化妆品有限公司生产的黑头发秘制乌发茶粉植物养发粉。
    其中，经生产企业所在地药品监管部门现场核查，标示广州市汉邦化妆品有限公司生产的昌义润黑露染发膏（自然黑色），广州市白云区爱梦丝美发用品用具厂（出品方：广州首邦化妆品有限公司）生产的首邦炫彩染发膏，广州市金翔化妆品有限公司（委托单位：广州卡凡网络科技有限公司）生产的金翔烫发液，广州市白云区莱媚美容美发日用化妆品厂生产的卡拿冷烫液，杭州奥莉维娅化妆品有限公司生产的黑头发秘制乌发茶粉植物养发粉等相关批次产品，生产企业声称为假冒产品。
    二、上述不合格产品及相关企业违反了《化妆品卫生监督条例》《化妆品标识管理规定》等相关法规的规定。国家药品监督管理局要求广东、上海、福建、北京、江苏、浙江省（市）药品监管部门核实后依法督促相关生产企业对已上市销售相关产品及时采取召回等措施，立案调查，依法严肃处理；要求安徽、北京、福建、甘肃、广东、西藏、海南、河北、河南、湖北、湖南、江苏、江西、宁夏、青海、山东、山西、天津、新疆、云南、浙江省（区、市）药品监管部门责令相关经营单位立即采取下架等措施控制风险，对涉嫌假冒的产品，要深查深究其进货渠道，对违法违规行为，依法予以查处，涉嫌犯罪的依法移交公安机关。上述省级药品监管部门自通告发布之日起3个月内公开对相关企业或单位的处理结果，相关情况及时在国家化妆品抽检信息系统中填报并报告国家药品监督管理局。
三、《关于26批次化妆品不合格的通告》（2018年第88号）中所列的不合格产品“怡思丁多维光护清透无感防晒喷雾SPF50+”（见附件2），经核实，为假冒产品。各地药品监管部门在检查中发现，产品标识进口代理商为广东美协文化发展有限公司，进口国为韩国的“怡思丁多维光护清透无感防晒喷雾SPF50+”，直接按照假冒产品进行查处，不予抽样。各地化妆品经营使用单位、经销商、网络销售平台提供者等经营主体，发现该产品的，应立即停止销售，并主动报告当地药品监管部门。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2123/334906.html
来源：国家药监局
国家药监局发布12批次不合格化妆品的通告
经山西省食品药品检验所等检验，标示为广州澳鑫化妆品有限公司等8家企业生产的12批次化妆品不合格（见附件）。现将有关情况通告如下：
    一、涉及的标示生产企业、不合格产品为：广州澳鑫化妆品有限公司生产的BARUXUE 精品白如雪 嫩颜净纯滋养霜、BARUXUE精品白如雪 嫩颜净纯修护霜、白如雪 BAIRUXUE 金纯净颜醒肤霜、养颜玉肤调肤霜、养颜玉肤滋养霜，中国（深圳）柔盈化妆品有限公司生产的大长今美白亮肤祛斑套装，广州柔美伊美容化妆品有限公司生产的馥兰诗晶透沁白淡斑霜，广州市纤雅化妆品有限公司（委托单位：纤雅国际（韩国）株式会社）生产的娇伶美白祛斑霜，广州双拾意化妆品有限公司生产的雪飞婷双拾意·双重美白祛斑霜，辽宁省丹东市华特化妆品有限公司生产的宝莲堂祛斑祛皱膏，广州市金栢丽保健品有限公司生产的柏诗春天牛奶瞬透精华仙液（瞬间美白型），浙江欧诗漫特种化妆品有限公司生产的欧诗漫珍珠白精萃美白原液。
    其中，经生产企业所在地药品监管部门现场核查，标示广州柔美伊美容化妆品有限公司生产的馥兰诗晶透沁白淡斑霜，广州市纤雅化妆品有限公司〔委托单位：纤雅国际（韩国）株式会社〕生产的娇伶美白祛斑霜，广州双拾意化妆品有限公司生产的雪飞婷双拾意·双重美白祛斑霜，辽宁省丹东市华特化妆品有限公司生产的宝莲堂祛斑祛皱膏，广州市金栢丽保健品有限公司生产的柏诗春天牛奶瞬透精华仙液（瞬间美白型），浙江欧诗漫特种化妆品有限公司生产的欧诗漫珍珠白精萃美白原液等相关批次产品，生产企业声称为假冒产品。
    二、上述不合格产品及相关企业违反了《化妆品卫生监督条例》《化妆品标识管理规定》等相关法规的规定。国家药品监督管理局要求广东、辽宁、浙江省药品监管部门核实后依法督促相关生产企业对已上市销售相关产品及时采取召回等措施，立案调查，依法严肃处理；要求甘肃、黑龙江、辽宁、山东、山西、西藏、四川省（区）药品监管部门责令相关经营单位立即采取下架等措施控制风险，对涉嫌假冒的产品，要深查深究其进货渠道，对违法违规行为，依法予以查处，涉嫌犯罪的依法移交公安机关。上述省级药品监管局自通告发布之日起3个月内公开对相关企业或单位的处理结果，相关情况及时在国家化妆品抽检信息系统中填报并报告国家药品监督管理局。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2123/334929.html
来源：国家药监局
美敦力、施乐辉召回4个手术用器械 一髋关节手术器械术中有解体风险
1月30日，国家药品监督管理局发布信息：因产品分类错误、产品灭菌场所变更未登记等原因，美国美敦力施美德股份有限公司（以下简称：美敦力公司）主动召回3个手术用医疗器械产品；因生产过程存在缺陷，施乐辉医用产品国际贸易（上海）有限公司（以下简称：施乐辉公司）主动召回1个手术用医疗器械产品。召回级别均为三级。
信息称，美敦力公司部分型号的一次性使用神经刺激探头[注册证编号：国食药监械(进)字2014第3212938号]存在产品分类错误。依据欧洲医疗器械指令相关要求，该部分一次性使用神经刺激探头应按三类医疗器械管理，但是在欧洲市场该产品被错误分类为2a类。由于分类错误可能影响产品安全，企业主动召回产品。召回范围主要涉及法国、意大利等欧洲国家。
此外，美敦力公司的部分一次性使用神经刺激探头[注册证编号：国食药监械(进)字2014第3212938号]还存在变更灭菌场所后未进行登记问题。因灭菌场所变更未登记这一问题召回的还有美敦力公司的术中脑电/肌电/诱发电位测量系统[注册证编号：国食药监械(进)字2014第3212936号]、一次性使用手术电极[注册证编号：国食药监械(进)字2014第3212937号]。召回范围主要为日本。
据悉，一次性使用神经刺激探头与脑电/肌电/诱发电位测量系统配合使用，预期用于手术定位，识别和测量颅运动神经、周围神经和脊神经根。
施乐辉公司召回的产品为髋关节手术器械（备案号：国械备20161805号），该产品用于髋关节手术。召回报告显示，“由于生产过程错误，锁住弹簧机制的Pin针安装不牢，可能会解体。”该产品召回范围在中国。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2059/
来源：国家药监局
“聚焦AI医疗器械”系列报道
应用场景完善迭代速度加快 AI医疗器械未来已来
医学人工智能（AI）对整个医疗产业产生的影响无疑是革命性的。各应用场景下AI公司开发的产品和服务，不仅使传统医疗生产活动成本降低、效果增强，而且为医疗相关产业链带来新变化乃至革命性变化。近年来，作为AI的重要应用方向之一，AI医疗器械领域产业化步伐加速推进，企业数量、投融资规模快速增长，行业巨头持续深化布局。可以断定，未来AI医疗器械产业整体发展趋势是大步向前的，算法模式将不断成熟，应用场景不断丰富，应用产品迭代速度不断加快，产业投融资和人才进一步聚集，创新创业进一步活跃。
应用场景不断丰富
AI医疗领域最核心的要素是应用场景。场景大于数据，数据大于算法。目前，医疗AI公司提供的应用场景主要包括虚拟助理、医学影像、辅助诊疗等，其中疾病风险管理和医学影像最为热门。多数公司并不仅仅开发应用场景，其提供的服务往往具有多元性。
虚拟助理  医疗领域中的虚拟助理属于专用（医用）型，基于特定领域的知识系统，通过智能语音技术和自然语言处理技术，实现人机交互，目的是解决使用者某一特定的需求。目前国内有10多家公司提供虚拟助理服务，主要解决语音电子病历、智能导诊、智能问诊、推荐用药等需求。
医学影像  目前国内有40多家公司提供医学影像服务。医学影像应用场景主要运用计算机视觉技术解决病灶识别与标注、靶区自动勾画与自适应放疗、影像三维重建等问题。例如影像三维重建产品，可在3D可视化的环境下，帮助医生进行术前规划，确保手术的顺利进行，推进数字化医疗个性化、精准化。
辅助诊疗  辅助诊疗主要应用在医疗大数据辅助诊疗和医用机器人两个方面。在目前开发的医疗大数据辅助诊疗应用中，IBM Watson最为成熟，可在17秒内读取近4000本医学专著、近70种治疗方案、近25万篇论文、10万余份临床报告、6万余次试验数据，可为多种癌症提供辅助诊疗。
健康管理  健康管理应用场景主要包含智能体检、营养学、精神健康管理等子应用场景。智能体检场景主要表现为结合智能穿戴设备等硬件设备提供的健康类数据，利用AI技术分析用户健康水平，并通过行为干预，帮助用户养成良好的生活习惯。
医院管理  医院管理主要指针对医院内、医院之间各项工作的管理，包括病历结构化、分级诊疗、DRGs（诊断相关分类）智能系统、医院决策支持的专家系统等。目前国内20多家提供医院管理服务的公司业务大多集中于病历结构化服务。
辅助医学研究平台  该平台是利用AI技术辅助生物医学相关研究进行医学研究的技术平台，是公司深化与产业链相关机构合作、实现产品转换的重要手段。
随着算法和数据的进一步发展，以及相关监管机制和配套法律的进一步完善，AI医疗器械的应用场景将不断丰富和完善，产品落地迭代速度将进一步加快。以辅助诊疗应用场景为例，有关基因数据、代谢数据、表型数据将会整合到同一平台，从而实现更高级别的分析诊疗，而医疗机器人将在手术机器人、康复机器人、辅助机器人、服务机器人四方面大范围落地。
市场发展前景无限
技术的突破成为推动产业升级的核心驱动力，随着深度学习算法逐步实现视觉识别和语音识别，AI技术正式启动商业化和产品化。互联网和物联网特别是移动互联网的飞速发展，使线上产生的数据呈现爆炸增长。我国“互联网+医疗”从信息服务阶段发展到咨询服务阶段，再到诊疗服务阶段，保留了大量电子病例数据和电子健康数据，为我国快速发展AI医疗器械奠定了良好的数据基础。
AI在医疗领域的应用，创造了医疗产业链的新模式，也形成了市场需求和相关企业新的增长突破点。医疗AI公司因其技术与服务的刚性需求，也为解决方案提供商带来了新的服务方案和商业机会。国内AI公司将从战略层面进一步与掌握成熟算法模式的国外公司合作，共同开展基于中国市场环境的模型训练和产品开发，不断加速产品化和产品落地速度。资金雄厚的行业巨头也将通过战略投资、资产并购等方式，直接获得整个技术与产品研发部门。
需要提出的是，只有使研究成果尽快进入临床，并获得大范围应用，给医疗带来切实改进，才能撑起医疗AI公司的估值。但产品真正落地到大规模市场推广的周期有多长，目前仍是未知数，这个周期内会有一大批公司创业失败或业务转型。
创新企业快速增长
据不完全统计，截至2017年7月，我国共有医疗AI企业约139家，主要分布于北京、上海、深圳、杭州、武汉等科技创新高地城市（约占75%），特别是北京达到58家，约4成医疗AI企业集中落地在北京。目前，国内以阿里、百度、腾讯等为代表的互联网行业巨头，以科大讯飞等为代表的科技企业和研发机构争相利用各自在领域积累的行业经验，介入AI医疗器械领域，拓展行业布局。例如：阿里云ET医疗大脑，采用深度学习技术，通过海量的数据作为示例来训练机器完成特定任务，由计算机通过学习病例数据来提升医术；2017年8月，腾讯发布了一款AI 医学影像产品——腾讯觅影，辅助医生对早期食道癌进行筛查，未来也将支持早期肺癌、糖尿病性视网膜病变、乳腺癌等病种；作为中国智能语音与AI产业的领导者，科大讯飞主要围绕智能语音、医学影像、辅助诊疗系统三大领域发展业务。
创新企业的快速增长亟须大量专业人才。目前国内已有37个高校设立了智能科学专业，7个高校成立了机器人学院，60余个高校在建机器人专业，海归AI人才补充了全行业人才的5%左右，医疗AI产业人才数量将在未来几年呈现爆发式增长。这些人才极有可能进入AI创业浪潮，AI创业公司的数量也将不断增长。
虽然与发达国家相比，我国在AI医疗领域仍有一定差距，但我国在基础研究、人才、政策、市场方面有独特优势，并有望快速催生和发展出一大批AI应用行业。具体到AI医疗器械产业，该领域已经有了一定产业基础，未来发展趋势向好。促进产业发展需要政府、行业、企业各方面的努力，政府要加强市场监管、行业管理和配套法律法规建设，帮助打破产业壁垒，加强产业协同，提高产业发展水平，切实服务技术创新和产品落地；企业要勇于创新，开创合理的商业模式，积极调动医生深入参与，提升应用黏附性与持续性，切实提升产品可靠度，积极培育受众市场，以此共同促进医疗AI产业平稳健康发展。
来源：中国医药报
综合分析
2018年CDE药品审评情况分析报告
据药智数据最新统计，2018年CDE共承办新的药品注册申请以受理号计共有7395个（复审除外，下同）。受临床核查、一致性评价及相关药品注册相关新政策影响，2016、2017年药品数量大幅度跳水，受理总量明显减少。2018年受理总量基本恢复正常，其中化药5918个，中药426个，生物制品900个。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25498.html
来源：药智网
2019年1月54品规1类新药获受理
看点：
1.2019年1月54品规1类新药获受理；
2.贝达、海正1类新药报生产获受理；
3.艾尔建、杨森、BMS等企业在研1类新药国内临床申报获受理；
4.重磅首仿药他达拉非片显示“在审批”，2017年该药销售额达39.32亿美元；
5.塞来昔布胶囊首仿之争再添1企业。
2019年1月（截止2019年1月25日），CDE共计受理54品规1类新药的注册申报，其中48品规报临床，涉及34个品种；6品规报生产，涉及4个品种。本周（1月18日-1月24日）7品规药品显示“在审批”，26品规药品获得CDE受理。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25478.html
来源：药智网
FDA信息
2018年FDA医疗器械审批创记录
美国FDA在2018年创造了新的医疗器械批准记录，共批准了106款新设备，打破了此前这些年来99款的批准记录。此外，FDA还授予了9项突破性设备指定，自该认定项目于2015年启动以来，总共有112款器械获得突破性设备认定。
2018年批准的新医疗器械包括：美敦力的MiniMedG自动胰岛素输送系统被扩大批准，将低至7岁的儿童患者纳入使用范围；世界上最小的新生儿心脏瓣膜；世界上首个评估轻度颅脑损伤（脑震荡）的血液测试——Banyan Biomarkers的脑创伤指示器；应用人工智能技术检测成人糖尿病视网膜病变——IDx的IDxDR软件；Imagen Technologies的骨折检测系统OsteoDetect。
FDA还批准了美国首款人工虹膜——HumanOptics的CustomFlex，以及一种测量眼球运动帮助诊断脑震荡的新处方医疗设备。
FDA局长Scott Gottlieb和医疗器械和放射健康中心主任Jeff Shuren表示：“我们在为病人提供新的治疗和诊断方法以及更多有效的医疗保健方案时，不能牺牲掉作出监管决策所依赖的强大非临床和临床科学。部分新器械的批准是由于我们努力加强临床试验经验和使用现实世界数据，我们正在更快和更有效地接收临床证据，并解决过去我们不容易解决的产品上市后的问题”。

                               
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美国FDA在2018年接受了公众严格的审视。7月，Netflix公司的纪录片《The Bleeding Edge》讲了医疗器械内幕。而由国际调查记者同盟（International Consortium of Investigative Journalists，ICIJ）牵头，多家知名媒体和《英国医学期刊（BMJ）》参与的一项调查发现，FDA在十年间收到医疗机构报告显示，超过170万例伤害和近83,000例死亡事件怀疑与医疗器械有关。这项调查还发现，被其他国家视为医疗器械监管黄金标准的“FDA简化审批流程”，让使用者处于危险之中，而在迫使公司纠正有危及生命的问题时，却反应缓慢。即便发生重大问题时，医疗器械也鲜有撤市。这两项努力都引起了FDA的强烈反应，也引起了业界的广泛关注。
FDA将在2019年继续前进，并计划实施国家卫生技术评价系统（National Evaluation System for health Technology，NEST）项目。该机构表示，它还计划推动竞争，以开发更安全的设备。该机构最近初步敲定了510(K)替代路径指南——“基于安全和效能的路径”。通过该指南，医疗器械公司将需证明它们的产品符合FDA根据等价设备安全有效性制定的标准。FDA还表示，还将考虑让“至少一些”旧设备排除在等价设备之外。
最后，在2019年，FDA为医疗器械厂商开辟了一条新的途径——更安全技术计划（Safer Technologies Program，STeP），来鼓励那些在安全性方面取得重大进展的、首次进行安全创新的设备尽早进入市场。
Gottlieb和Schuren表示：“我们在管理更安全和更多创新方面的成功在一定程度上取决于我们的创新能力。我们需要能够不断地调整框架，尝试新方法，并在必要时寻求新的权威，因为科学不会停滞不前。”
文章参考来源：FDA sets approval record, lays out 2019 strategy
来源：新浪医药新闻
FDA发布加速审批药品说明书的定稿指南
美国 FDA 于 1 月 22 日发布《加速审批监管路径下批准的人用处方药和生物制品说明书》定稿指南，指南对于替代终点被广泛认可的治疗领域（例如，肿瘤学领域）以及那些替代终点没有被很好地了解的治疗领域分别给出了具体的说明书建议。
指南指出，对于像抗癌药等一些药的“适应症与用途”部分，仅说明加速审批是基于特定的替代终点或中间临床终点，并且继续批准可能取决于在确证性试验中临床获益的证实和描述就够了。而“在另一些情况下，应在适应症中包括关于批准的附加背景，指出临床结果是预期的（基于在替代或中间临床终点之上表现出的效果）尚未确立。”指南还包括临床获益已在确证性试验中得以证明时的说明书建议，以及未能证实临床获益而使得适应症被撤销时的说明书建议。
据了解，FDA 并不打算要求现有加速审批产品的申办人按照定稿指南中的建议修订说明书。定稿指南应该可以使药品和生物制品中心在加速审批产品的适应症声明方面更具一致性，但并没有解决工业界对于 2014 年 3 月发布的指南草案的一些主要反对意见。
指南草案提出，“适应症与用途”部分包括一份明确的声明，反映出药品的加速审批状态是基于特定替代或临床终点之上的，并且继续批准可能取决于在上市后研究中临床获益的确证。行业组织反对强调加速审批的前提条件，声称这样的陈述对于处方决定来说是不必要的，会增加产品获益的不确定性，并且会威胁到报销。他们还反对在适应症声明中加入关于加速审批的语言，认为这种与监管程序相关的信息是不必要的，如果要加的话也更适合添加到说明书的“临床研究”部分。
尽管行业存在异议，但定稿指南仍保留了草案中在“适应症与用途”部分关于加速审批状态以及继续批准条件的文字内容。指南指出，“包含加速审批这一术语能够提供大量信息，为以这种方式批准的药品所特有的其它适应症提供了框架和理由。”
效用的局限性（Limitations of Usefulness）
FDA 在指南中建议，“适应症与用途”部分应说明支持加速审批的临床试验终点以及该终点的局限性。指南指出，“简单地报告所使用的终点可以传达关于药品效用局限性以及预期临床获益（基于用于支持加速审批的替代或中间临床终点的预期获益）的不确定性的充分信息”。
指南用一个肿瘤药的示例来做说明：“该适应症基于肿瘤缓解率（tumor response rate）通过加速审批获得批准[见临床研究(14.1)]。”
值得注意的是，与指南草案中所包括的示例不同，定稿指南中的声明不再包括有关缺少已证实的临床获益的描述：“该适应症基于肿瘤缓解率通过加速审批获得批准[见临床研究(14.1)]。尚未确立存活率或疾病相关症状的改善。”
但在定稿指南中列举了一个通过说明尚未确立的临床结果提供关于批准的附加背景的陈述示例：“该适应症基于碱性磷酸酶减少而通过加速审批获得批准[见临床研究(14.1)]。尚未确立存活率或疾病相关症状的改善。”
FDA 表示，自加速审批路径开启以来，医疗界已经更加了解某些替代终点如何为临床实践提供指导信息 , 尤其是在肿瘤学领域。“在某些情况下，仅在说明书的适应症部分包含用于支持批准的临床终点，然后在临床研究部分包含有关证据的其它信息, 对于申办人来说这就够了。”
癌症药在 FDA 加速审批行动中占有很大份额。近期的几个批准反映了 FDA 在定稿指南中的这一观点：即肿瘤药中的替代终点几乎无需附加解释，而在非肿瘤药中需要对替代终点做附加背景陈述。

                               
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来源：识林


作者: 静悄悄    时间: 2019-3-26 10:28 AM
审评认证参考信息[2019]第4期（总第118期）


发布时间： 2019-1-25 浏览量：


本   期   要   目
[新闻聚焦]四部门联合印发《关于加强中医医疗器械科技创新的指导意见》全国医疗器械监督管理工作会议在京召开全国药品注册管理和上市后监管工作会议在京召开[监管动态]国家局批准注册101个医疗器械产品“全面提升医疗器械质量”系列报道“聚焦AI医疗器械”系列报道[综合分析]2018年国家局飞检，实验室数据可靠性缺陷汇总又有3款创新药或加速上市[国外信息]2019年国际制药行业的七大趋势美国发布2019年医疗器械指南制修订计划2019年这20款新药有望获批上市欧盟行业协会发布生物制品原辅料风险管理指南
新闻聚焦
四部门联合印发《关于加强中医医疗器械科技创新的指导意见》
日前， 科技部、工业和信息化部、国家卫生健康委员会、国家中医药管理局联合印发《关于加强中医医疗器械科技创新的指导意见》（以下《意见》）。
《意见》指出，要本着坚持中医理论指导、坚持服务临床需要、坚持发挥企业的主体作用、坚持ZF引导等基本原则，到2030年，中医医疗器械共性关键技术和核心部件的研发取得突破，研发并转化应用一批适应临床需要与市场需求的精细化、集成化、数字化、智能化产品。
《意见》提出要加强中医医疗器械产品研发，以拓宽临床服务范围、满足临床需要为目标，集成应用微电子、高可靠性元器件技术、传感技术、云计算等新兴技术，研发中医预防、检测、诊断、治疗、康复与监护系列设备；加快中医医疗器械升级改造，引导中医医疗器械向精细化、数字化和智能化方向发展。
《意见》明确要健全中医医疗器械基础标准、技术标准、管理标准研究。推进中医医疗器械创新平台建设与国际化发展，加快学科交叉的产学研用平台建设，加强中医医疗器械的应用示范和推广，推进产业链融合发展等。
原文：http://kjs.satcm.gov.cn/zhengcewenjian/2019-01-15/8868.html
来源：国家中医药管理局
全国医疗器械监督管理工作会议在京召开
2019年1月21-22日，全国医疗器械监督管理工作会议在京召开。会议以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，贯彻落实2019年全国药品监督管理工作会议精神，总结2018年医疗器械监管工作，分析当前形势，部署2019年医疗器械监管重点工作。国家药品监督管理局党组成员、副局长徐景和出席会议并讲话。
徐景和在讲话中充分肯定2018年医疗器械监管工作取得的成绩。他指出，2018年是我国药品监管史上极不平凡的一年，全国各级药品监管部门认真贯彻党中央、国务院重大决策部署，全面落实习近平总书记关于药品安全的重要指示批示精神，一手抓机构改革，一手抓业务监管，凝心聚力，攻坚克难，圆满完成医疗器械监管各项任务：审评审批改革纵深推进，风险治理机制有效运行，监督检查力度持续加大，违法犯罪行为受到严惩，基础建设不断夯实，监管国际影响显著提升。医疗器械安全形势总体平稳、持续向好。
会议指出，医疗器械安全事关民生福祉、经济发展、社会和谐和国家形象。保护和促进公众健康，是新时代药品监管部门的崇高使命。站在新时代新起点上，广大医疗器械监管人员要从战略高度和全局视野，深刻把握当前我国医疗器械监管工作面临的新形势，深刻把握新时代、新体制、新战略、新业态带来的机遇和挑战，抓住机遇、迎接挑战、担当作为，进一步增强忧患意识、强化担当精神，深刻洞察时代潮流、深刻体悟人民期盼、深刻把握监管规律，以永不懈怠的精神状态和一往无前的奋斗姿态，开拓创新，真抓实干，全力以赴将医疗器械监管事业不断推向新阶段。
徐景和强调，2019年是新中国成立70周年，是全面建成小康社会的关键之年。全国药品监管系统要以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，全面贯彻“四个最严”要求，认真落实2019年全国药品监督管理工作会议精神，坚持一个导向、坚定两个目标、夯实三个支撑，以保护和促进公众用械安全为目标，以全面深化审评审批改革为主线，以强化全生命周期管理为重点，以推进监管科学发展为抓手，坚守风险治理、强化责任落实、推进智慧监管，进一步提升医疗器械监管科学化、法治化、国际化、现代化水平，切实维护公众用械安全。
会议部署2019年五项重点工作：一是强化创新引领，提升发展质量。要积极推进创新医疗器械发展，扎实推进临床试验管理创新，稳步推进注册人制度试点。二是强化风险治理，筑牢安全底线。要突出检查的突击性、抽检的靶向性、监测的系统性、治理的实效性和惩治的威慑力。三是强化体系建设，提升监管能力。要完善法规制度体系、技术标准体系、技术支撑体系，推进信息化监管。四是强化责任落实，增强监管合力。要压实企业主体责任，落实属地管理责任，夯实部门监管责任。五是强化科学监管，提升监管水平。要推进监管科学研究，创新监管运行机制，加强国际交流合作。
为切实做好2019年的医疗器械监管工作，会议提出四点要求：一是提高政治站位，强化责任担当，以务实的作风和出色的业绩，切实保障公众用械安全。二是加强作风建设，打造过硬队伍，积极打造一支信念坚定、素质优良、业务精湛、作风过硬的医疗器械监管队伍。三是创新监管方法，提升监管效能，进一步增强监管工作的创新性、整体性和协同性。四是强化责任落实、提升监管水平，奋力谱写新时代医疗器械监管工作新篇章，以优异的成绩向伟大祖国70华诞献礼！
来源：国家药监局
全国药品注册管理和上市后监管工作会议在京召开
1月17日至18日，全国药品注册管理和上市后监管工作会议在京召开。会议以习近平新时代中国特色社会主义思想为指引，深入贯彻党中央国务院关于药品监管工作决策部署，贯彻落实全国药品监督管理工作会议精神，总结2018年药品注册管理和上市后监管工作，部署2019年工作任务。国家药品监督管理局党组书记李利听取了会议情况汇报并提出要求，强调要深入研究当前药品监管工作面临的形势和任务，部署落实好2019年重点工作。国家药品监督管理局局长焦红出席会议并讲话，国家药品监督管理局副局长陈时飞主持并作会议总结。
焦红充分肯定2018年药品监管工作取得的成绩。2018年药品审评审批制度改革不断深化，特瑞普利单抗注射液等48个新药获批上市，仿制药质量和疗效一致性评价稳步推进，上市许可持有人制度试点取得成效；现场检查力度不断加大，有效发挥药品监督抽检和风险监测作用，药品安全风险防控关口进一步前移；妥善处理长春长生疫苗案件，对45家疫苗生产企业全面排查风险，推进完善疫苗监管长效机制；国家药监局成功当选国际人用药品注册技术协调会（ICH）管理委员会成员，药品监管国际话语权不断提升。
焦红强调，下一步，药品监管部门要认真落实“四个最严”要求，着力解决我国药品领域不平衡不充分发展的问题。持续推进“放管服”改革，通过政策引导，有效监管和优化服务，促进医药产业持续健康发展。要加快临床急需和罕见病治疗药品的审评审批，制定鼓励药物研发创新的政策。推动法律法规制修订，不断完善标准体系建设。强化高风险重点产品监管，用好检查、抽检、监测等多种监管手段，严防严管严控安全风险。始终坚持科学监管理念，完善监管体制机制，努力提高药品监管的科学化、法治化、国际化、现代化水平，持续提高人民群众满意度、获得感。
陈时飞在大会总结时指出，本次机构改革单独组建国家药品监督管理局，突出了药品监管的重要性、特殊性和专业性。药品监管工作要进一步增强使命意识、责任意识，围绕全国药品监督管理工作会议提出的“坚持一个导向，坚定两个目标，夯实三个支撑”的中心任务，树立“大安全”与“大监管”的治理理念，一方面要增强科学决策能力、风险防控能力和专业支撑能力，强化基层执法监督能力，形成监管合力；另一方面，要在地方党委、ZF的统一领导下，消除部门系统界限，充分调动各方积极性，实现药品安全社会共治。
会议就2019年药品注册管理重点工作进行了部署：完善药品注册法规标准体系，加快推进《药品注册管理办法》等一系列规章制度的制修订，继续推进《中国药典》（2020年版）编制工作；深化药品审评审批制度改革，完善药品临床试验默示许可，进一步提高药物临床试验管理能力和药物临床研究水平；全力推进仿制药一致性评价，坚持标准不降低，进一步完善相关评价要求和指导原则，在保障药品可及性的基础上，分类推进；加强药物研制环节监管，完善药品注册现场检查管理，强化审评与检查检验工作的有机衔接，严厉打击数据造假，确保药物研究的真实性。
会议同时明确了2019年药品上市后监管的重点任务：结合《药品管理法》修正案的颁布实施，推进药品生产、流通、抽查检验、不良反应监测等一系列监督管理办法的制修订；明确监管事权、细化监管流程、突出监管协作，探索建立药品全生命周期监管工作机制；强化疫苗监管，推动职业化药品检查员队伍建设，强化疫苗批签发管理，加大对疫苗生产企业检查力度，挂牌督办疫苗违法案件；强化药品抽检和不良反应监测，强化网络售药监管，强化对高风险品种监管；推进信息化追溯体系建设，提升监管效率；融合检查和稽查工作，建立协调联动机制，用好行刑衔接，严惩重处违法行为。
会议还特别强调，药品注册管理和上市后监管工作中，必须对党风廉政和工作作风常抓不懈，要构建一支业务过硬、作风扎实、清正廉洁的药品监管队伍。
来源：国家药监局
监管动态
国家局批准注册101个医疗器械产品
2018年12月，国家药品监督管理局共批准注册医疗器械产品101个。其中，境内第三类医疗器械产品66个，进口第三类医疗器械产品17个，进口第二类医疗器械产品18个（具体产品见附件）。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2121/334597.html
来源：国家药监局
“全面提升医疗器械质量”系列报道
**临床试验资源紧缺难题
国家药品监督管理局医疗器械注册管理司注册二处副处长边旭指出，截至2018年底，我国已备案的医疗器械临床试验机构达676家，覆盖29个省（区、市）。应该说经过一年的努力，我国医疗器械临床试验机构备案数量不断增加，机构专业划分详细准确，切实扩大了医疗器械临床试验资源，解决了临床试验机构不足问题。
临床试验机构不足在一定程度上束缚了医疗器械研发创新。2017年10月，中办、国办印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简称《意见》）要求改革临床试验管理，明确提出：“临床试验机构资格认定实行备案管理。具备临床试验条件的机构在食品药品监管部门指定网站登记备案后，可接受药品医疗器械注册申请人委托开展临床试验。”
此前《国务院关于修改〈医疗器械监督管理条例〉的决定》（中华人民共和国国务院令第680号）也要求，取消医疗器械临床试验机构资质认定，改为备案管理。
边旭介绍说，为贯彻实施《意见》，同时落实“放管服”改革要求，2017年11月，国家药监部门联合原国家卫生计生部门发布了《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》。而在此前，2017年7月，原国家食品药品监管总局医疗器械注册管理司组织食品药品审核查验中心建立了医疗器械临床试验机构备案管理信息系统。2018年1月1日，备案管理办法和备案系统同时实施、启用。
“备案管理办法的实施加快了医疗器械与药物临床试验的分离，有利于医疗器械临床试验机构向更有针对性的方向发展。同时，鼓励更多符合条件的医疗机构参与医疗器械临床试验，有利于增加临床试验机构数量，更好地满足不同风险级别医疗器械临床试验需求，对鼓励医疗器械产品创新、加快医疗器械上市进程具有积极推动作用。”边旭表示。
数据显示，截至2018年12月31日，备案系统**有837个机构完成注册，676个机构完成医疗器械临床试验机构备案工作，共备案1409个临床专业。
备案数据显示，广东、江苏、北京、上海和浙江的备案数量排名全国前五，其中广东省备案68家，江苏省备案51家，北京市和上海市均50家，浙江省备案41家。五省市共备案260家，占全国医疗器械临床试验机构备案总数的38.46%。
按机构等级数量统计，全国676个备案医疗机构中，3J甲等备案数最多，达到469家。此外，3J医疗机构备案130家，3J特等备案26家，3J乙等备案18家，二级甲等备案18家，非医疗机构备案1家，其他机构备案14家。
按临床专业进行统计，在备案的1409个临床专业中，排名前十的为：内科-心血管内科专业备案409家，外科-骨科专业备案359家，内科-呼吸内科专业备案358家，医学检验科-临床免疫、血清学专业备案356家，医学检验科-临床体液、血液专业备案350家，医学检验科-临床化学检验专业备案348家、内科-神经内科专业备案342家，医学检验科-临床微生物学专业备案330家，内科-消化内科专业备案326家和妇产科-妇科专业备案315家。
2018年，月备案数逐步递增，2018年1月，医疗器械临床试验机构首次备案数仅为14家，到2018年10月该数字递增到74家。2018年11月、12月，该数字分别猛增到126家、182家。“2018年全年共676家机构完成了医疗器械临床试验机构备案工作。”边旭说。
来源：中国医药报
“聚焦AI医疗器械”系列报道
AI医疗器械 发展路径渐明
近期，由医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）和中国健康传媒集团联合主办的“人工智能类医疗器械注册申报公益培训”在北京举行。该培训旨在从政策方面给相关生产企业以引导，帮助有关企业从源头确保人工智能（AI）医疗器械产品设计开发和研制生产的合规性，为申报注册提供指导，促进我国AI医疗器械产业健康发展。本次培训班上，业内专家围绕AI医疗器械领域共同关注的数据质量控制要求、深度学习辅助决策软件审评要点等进行了专题讲解。
设计开发环节格外重要
在火热的“AI+医疗”浪潮中，AI医疗器械成为医疗器械企业、AI创业公司、互联网巨头等纷纷布局的领域。由于AI医疗器械属于新兴技术领域，企业在发展中遇到许多新问题。尤其是部分AI技术公司，之前并没有医疗器械的相关生产和从业经验，缺乏对医疗器械行业的专业知识和规范标准的储备，这很有可能导致技术和产品脱离行业法规、标准，无法满足临床实际需求，从而远离用户和市场。
培训会上，器审中心审评二部副部长郭兆君强调，在明确相关法规、医疗器械技术审评的前提下进行产品设计开发十分重要。
郭兆君介绍，医疗器械产品的生命周期是指从产品概念产生到产品退市的整个时间段。其中，设计开发是非常关键的一个环节，包含用户需求、设计输入、设计输出、设计验证、设计确认、设计评审等几项重要节点。“就好比盖房子。”郭兆君举例说，“首先要考虑用户需求，如果一家三代同堂，用户需求就是满足每个人的生活需要；用户需求转化成设计输入就如设计房子的结构、布局、原材料等；然后开始研发、设计输出，此时呈现出的可能是一些图纸、样板间、材料的订购信息等，这时就要考虑输出和输入是否一致，这个过程就叫设计验证；此后再投入生产，看最终产品是否符合用户需求，这个过程就是设计确认；最后，设计评审是项很重要的工作，评审用户需求有没有充分采集，设计输入是否充分、适宜、可被验证确认，有没有正确反映用户需求等。”
郭兆君强调，企业在开发一款AI医疗器械时，在设计开发的输入环节就要明确一些关键因素，比如：用户需求以及产品预期用途所涉及的功能、性能、可用性、安全要求、法规和标准等。另外，企业在做进口产品、为医生提供定制化服务的市场决策时，要格外注意用户需求问题。因为国外开发的产品是基于国外的用户需求，要考虑产品与中国用户需求的契合度，不符合中国用户需求的产品不适合进口。
审评审批制度不断完善
针对企业普遍关注的AI医疗器械审批问题，器审中心审评一部副部长彭亮在培训会上细致解读了《深度学习辅助决策医疗器械软件审评要点》（草案），系统全面讲解了AI医疗器械在审批过程中所面临的风险考量、设计开发（含需求分析、数据收集、算法设计、软件确认）、软件更新、适用范围扩展、第三方数据库、网络安全与数据安全、云计算与移动计算、注册申报资料等问题。
据介绍，AI医疗器械是指采用AI技术的医疗器械，其中AI是基于数据/知识和算力的算法。而深度学习作为新一代AI技术的代表，是基于海量数据和高算力的黑盒算法。按照医疗器械软件类型，AI医疗器械可分为AI独立软件（本身即为医疗器械的AI软件）和AI软件组件（医疗器械内含的AI软件）。目前，对AI医疗器械质量评价主要依据《医疗器械软件注册技术审查指导原则》《移动医疗器械注册技术审查指导原则》《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》三个指导原则，技术审评重点关注AI医疗器械产品的数据质量控制、算法泛化能力以及临床使用风险。
近几年，为加快创新医疗器械审批进程，器审中心做了大量工作。器审中心综合业务处副处长贾健雄介绍，2014年2月《创新医疗器械特别审批程序（试行）》发布，开通了创新型医疗器械产品审评审批绿色通道，器审中心按照早期介入、专人负责、科学审批的原则，对创新医疗器械予以优先办理；同时，加强与申请人的沟通交流，从而加快其上市进程。2018年11月，新修订的《创新医疗器械特别审查程序》发布，旨在进一步鼓励医疗器械研发创新，推动医疗器械产业高质量发展。截至2018年11月底，国家药监局收到创新特别审查申请1054项，192项同意按照特别审查程序审批，46项创新医疗器械（51个注册单元产品）已通过特别程序获准上市。“但很遗憾，目前还没有AI相关产品过审。”贾健雄说。
贾健雄建议企业应规范医疗器械产品名称；要有明确的软件预期用途、使用场景、核心功能和运行环境；使用的数据应来自临床机构，且说明来源机构及采集要求；提供算法设计的相关资料，包括算法选择及训练；提供真实临床数据的软件验证资料；具有能够支持产品有显著临床应用价值的数据资料。
郭兆君表示，企业还应该正确看待注册监管。注册监管和医疗器械制造商的目的是一致的，都是为公众提供安全有效、有价值的产品。注册监管是帮助企业设计开发出满足医疗健康需求的AI产品，帮助企业降低风险、提高产品的质量、节约成本、形成企业乃至行业的良性循环。监管机构只是监督责任人将预计的事情充分完成，最终的责任人是企业。
临床应用须满足实际需求
AI医疗器械应该与临床应用紧密结合，满足临床一线的实际需求，解决临床诊断难题和医生短缺问题，应用于三甲医院和基层医院等诸多不同场景，只有这样才能促进AI医疗器械从实验室转向生产应用。
目前，我国AI医疗器械领域主要集中于肺结节等肺部疾病和糖尿病视网膜病变（以下简称糖网）影像诊断领域。
四川大学华西医院胸外科主任刘伦旭介绍，目前肺癌的治疗以外科手术为主，但诊断过程中仍然存在很多难题，包括基于术前胸部CT的手术指征判定、手术方式选择、肺癌预后精准预测等。刘伦旭表示，将AI对医学影像的图像识别和神经网络技术运用于肺癌外科诊治，可以解决目前存在的上述临床难题。他介绍，从2011年开始，华西医院胸外科建立了胸外科肺癌数据库，涵盖从2005年至今的外科治疗肺癌病例，数据超过一万例，包含完整的结构化的标准临床信息、随访信息和高质量影像数据。基于胸外科领域目前存在的若干实际临床问题，研究人员从手术指征判断、手术方式选择和术后预后预测模型三方面构建了胸外科肺癌诊治智能化系统。经过数据整理，该模型的动态识别模型效能为88%，识别率为81.2%，查全率为73.2%，查准率为87.14%。“这是现阶段AI产品在临床中实现的理想数据。”刘伦旭说。
中国医学科学院北京协和医院眼科副主任医师于伟泓以糖网为例介绍了AI对中国眼科公共卫生的重大意义。于伟泓介绍，我国约有3000多万糖网患者，但我国糖网筛查率小于5%，眼科医生缺乏是主要原因。尤其在基层医院几乎没有眼底病专科，缺乏专业人才，因此AI对于基层医院来说具有更大的临床价值。2018年4月，美国食品药品管理局已批准了世界上第一台AI检测糖网的设备IDx-DR用于基层眼科医疗。“相信我国也可以很快上市同类产品。”
“以临床问题为导向研发AI，可以提高临床诊治能力和服务质量。”刘伦旭认为，医疗AI的研究方向应该基于实际临床问题的解决。此外，大量高质量的优质标记数据是开发优秀模型的保障。AI研究基于大数据的机器学习和模型验证，必须有大量拥有临床信息和影像数据的临床病例作为支撑，统一的标准是优质的数据保障，优质的数据才能训练出优秀的模型。
于伟泓认为，标注数据质量控制也很重要。标注医生的平均水平对测试集的质量至关重要，比如一张图像由3位医生分别标注，采用多数一致的结果，这样可以降低由于个人疏忽导致的随机性错误；若再引入专家组进行抽查式质量检查，并裁决标注完全不一致的情况，还可以降低由于团队知识技能水平导致的系统性错误。
于伟泓表示，在建立AI产品评价体系时既要鼓励和推动创新，又要保证产品使用的安全性和有效性，注重评价流程和指标的规范性、合理性和可实施性。临床评价需要考虑诸多不同的场景，如考虑辅助筛查、辅助诊断、随诊分析的流程差异，三甲医院、基层医院、体检中心等场景差异，不同场景和机型下的图片质量差异等。她预计，未来对于医疗AI产品的研发及评价分级会更加精细。
来源：中国食品药品网
综合分析
2018年国家局飞检，实验室数据可靠性缺陷汇总
数据可靠性作为GMP规范实施的基石之一，越来越受到监管部门和企业重视，它并不是新产物，而是随着监管和行业发展成为了新的监管趋势。数据可靠性涉及企业生产、质量、物料等等各部门，其中实验室数据可靠性是历来的重点之一。以下是2018年国家药监局GMP飞行检查和跟踪检查公布的实验室数据可靠性缺陷：
一、实验室管理不符合要求，部分数据不真实
（一）西咪替丁原料药红外鉴别图谱201706048批、201706055批和201704003批雷同；201706017批、201706015批雷同；201704024批、201704025批和201706037批雷同。
（二）部分检验设备不能满足现有产品检验需要，红外主机、HPLC主机硬盘损坏，数据无备份；GC配置偏低，未配置工作站，相应图谱记录时间不真实，显示为“1909年”。
（三）实验室发现空白但已签名的原始检验记录。
二、企业上次跟踪检查严重缺陷部分内容整改不到位
1.高效液相色谱仪工作站未实行3J权限管理，试验人员均使用管理员账号登录进行操作；跟踪审查日志未开启；检验数据未进行备份；RH-FD-15平方真空冷冻干燥机参数控制系统未进行权限设置，进入机房人员均可随意更改系统参数。
　　2.针对“成品检验和稳定性考察检验的电脑系统时间多次修改”，企业采取的整改措施为不准修改、加强培训管理。企业对该缺陷发生的原因分析不到位，未对修改系统时间后检查的稳定性考察数据进行对比分析风险评估，根据风险评估结果，采取相应的纠正预防措施进行纠正。
三、计算机化分析仪器未建立人员登录、使用、授权、取消、变更的程序。未规定质量受权人（质量负责人）、QC室主任和操作人员权限。缺少手动积分、删除数据、修改时间的控制措施。
四、数据管理不规范。计算机化系统人员不明确自己的职责和权限，无相应的使用和管理的培训，没有建立数据备份与恢复的操作规程，未定期对数据进行备份。原子吸收光谱仪计算机系统无审计追踪功能，未使用密码来控制系统登录；Agilent 1200 高效液相色谱仪，原药材含量测定的图谱手动积分或者数据废弃后操作人员没有记录过程，未经主管批准。
五、企业存在记录不真实、选择性使用电子数据等数据可靠性问题。
（一）企业擅自将枸橼酸铁铵维B1糖浆Ⅱ中防腐剂对羟基苯甲酸乙酯的投料量增加为批准处方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生产的24批次产品，相关批次批生产记录及物料发放领用等记录不真实。如：批号为20170201的对羟基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取样90克，但在货位卡无相应记录；对羟基苯甲酸乙酯物料进出台账（2017年3月21日至4月24日）与乙醇货位卡（2018年3月4日至29日）中两位记录人的签名前后不一致。
（二）高效液相色谱仪（设备编号：C60015）系统使用日志显示，该公司于2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23进行了七次进针操作，用于测定对羟基苯甲酸乙酯的有关物质项目。因10:38:13、11:43:18两针的结果与预期不符，检验员直接将该两次结果遗弃而未进行调查。
（三）红外分光光度计（设备编号：C60055）操作员具有清除数据的权限；原子吸收分光光度计（设备编号：C60046）实验员具有删除样品的权限；Agilent高效液相色谱仪（编号：C60064）检验员具有包括数据删除和系统配置的修改在内的“所有权限”。
六、数据可靠性不符合要求，关键记录及数据未保存，生产及质量控制无法溯源，文件记录不规范。
（一）20151001批解郁安神颗粒无批生产记录及检验记录，20160601批解郁安神颗粒缺少对应批次中药饮片、浸膏、中间体及成品检验的HPLC色谱图电子数据。
（二）部分辅助记录（如中药材留样登记台账）未进行归档；20160601、20171201批解郁安神颗粒生产记录中均存在遮盖原始数据修改记录的情况。
（三）未建立计算机化系统管理程序，未对计算机化系统验证、关键数据管理、系统安全管理及清单管理等制定相关的管理规程。
（四）两份相同版本号的《解郁安神颗粒中间体质量标准》（TS-QC-j001-02）规定的解郁安神浸膏检测项目不同。
七、数据可靠性不符合要求，关键记录存在信息不一致、未保存、无法溯源等情况。
（一）企业不保存《物料货位卡》，在物料发放结束后销毁，仅使用未受控的word电子文档记录；不保存生产车间设备使用日志。
（二）保胎灵（批号20150701）批生产记录显示批量为90万片，但财务《记账凭证》成本核算显示该批次的批量为48万片。
（三）采购自A公司的3批阿胶无供货商随货同行单，且A公司自2015年以来对该企业开具的**明细中无阿胶，企业相关批次阿胶采购情况不能溯源。
（四）实验室高效液相色谱仪的《仪器使用日志》每天使用一张记录页，且每张记录页仅记录1-2条仪器使用信息，剩余部分留空，记录不连续，存在潜在修改的可能性。
（五）除批生产记录、检验记录外，其它的辅助记录未受控发放；已作废的文件无作废标识。
八、数据可靠性问题。
（一）未能提供检验原始记录。未能提供160201批女宝胶囊部分原药材检验原始记录；未能提供150601批白芍（用于保胎灵生产）和140401批白芍（用于保胎灵、女宝胶囊生产）的检验原始记录；未能提供140401批和150701批阿胶（用于保胎灵、女宝胶囊生产）的检验原始记录；未能提供131101批穿山龙（用于接骨续筋片生产）和150901批焦槟榔委托检验报告和委托检验合同。
（二）检验原始记录中多次出现计算错误。续断（批号：151001、150601、180401），计算公式中未代入稀释倍数，含量测定结果比实际结果减少了10倍。菟丝子（批号：151001），计算公式中稀释倍数代错，含量测定结果比实际结果减少了10倍。桃仁（批号：150701），计算公式中稀释倍数代错，含量测定结果比实际结果增加了2.5倍，标准规定不得少于2.0%，原始记录中错误计算结果为4.3%，代入正确稀释倍数计算结果为1.7%，实际检验结果不合格。检验人员、复核人员、化学实验室负责人均未能发现以上错误。
（三）计算机化系统人员权限设置不合理。化学实验室电脑设立二级权限（管理员、分析员），用分析员帐号进入电脑，电脑中所有文件（包括检验原始数据文件）均可删除，管理员可修改电脑系统时间。液相色谱仪软件设立3J权限（管理员、分析员、操作员），分析员帐号未设立密码，用分析员帐号进入色谱软件系统不能修改检验方法和积分参数，用管理员（化验室主任）帐号进入系统，可修改检验方法和积分参数，但现场发现管理员不熟悉修改积分参数相关要求。调查发现自2017年起，液相色谱仪软件管理员为该化验室主任，但该化验室主任于2018年4月21日才由仓库主任调任现化验室主任。现场查阅170601批酸枣仁电子图谱，调阅的电子图谱未能复原原始检验记录中的积分结果，积分参数经反复覆盖并且未保存。
九、实验室数据管理不规范。
（一）实验室未按照企业制定的《实验室原始数据的管理规定》对薄层色谱照片进行电子数据管理，仅由实验员手机拍照后打印，原始电子照片未进行统一存储和备份。
（二）实验室大型精密仪器未达到3J权限管理要求：HPLC、GC、IR和AAS等仪器的计算机windows系统登录均未设置分级权限，实验室QC主管xxx为HPLC、GC、AAS计算机管理员，采购部人员xxx为IR计算机管理员，且windows的删除权限未被禁止，仅禁止了时间修改功能。实验室检验员均使用计算机管理员帐户进行仪器操作。
（三）HPLC（编号：JY-014）计算机中存在部分难以溯源文件，如存储通道为G盘新建文件夹201文件夹中记录有2016.3.4的进样数据（包括氨基比林对照1、2，咖啡因，溶剂，样1-2），提示为酚氨咖敏颗粒，但电子数据无样品名称、批号等信息，且追溯仪器使用记录未见登记、未出报告；如存储通道为G盘成品半成品酚氨咖敏颗粒1600302成品马来酸氯苯那敏的文件夹中包含“新建文件夹”，其中有文件名为“样1-1,样1-2,样1-3,样1-4”的数据，且追溯仪器使用记录未见登记、未出报告。
十、计算机化系统不符合要求。
（一）紫外分光光度计、高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收分光光度计等均为单机版，均未配备审计追踪功能。
（二）高效液相色谱仪色谱工作站是N2000，版本号是4.0，无账户登录和分级权限控制，电脑系统未禁止剪切、删除、重命名等功能，系统时间亦未锁定。
（三）电脑系统无QA人员登录账号。
十一、数据管理和文件记录。
（一）液相色谱仪（SH-10-03）工作电脑的回收站中发现有2018年5月25日删除的2014年3月的栀子检验系统适用性试验数据。企业整改未针对防止删除数据问题再次发生采取预防措施。
（二）QC实验室检验台账、取样台账，QA变更台账、偏差台账均为Word格式的电子版本，储存上述台账的电脑无权限管理设置。经现场核对，中药材检验台账中部分批次检验结果项目为空白，检验台账中部分中药材批次信息与原辅料台账中的相应信息不一致。
十二、QC实验室管理不符合要求
1.查看6批五维他口服溶液含量测定高效液相图谱，检测前未进行色谱条件与系统适用性实验，检测时对照品和样品配制1份、进2针。
2.物料部分检测项目委托鄂州市食品药品检验检测中心检验，但现场不能提供相关检测报告。
3.高效液相色谱仪和红外光谱仪电脑时间未锁定，高效液相仪未进行计算机化系统验证，红外光谱仪电脑使用日志存在修改电脑时间现象。
来源：网络
又有3款创新药或加速上市
日前，CDE发布新一批拟优先审评产品信息，有6个受理号(涉及3个品种，3家企业)拟纳入优先审评，有望加速上市。据悉，3个品种均以“具有明显治疗优势”为由拟纳入优先审评。
表1：拟纳入优先审评品种

                               
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(来源：CDE官网)
深圳微芯生物科技的西达本胺片，以新药2.4的注册类型申报上市，受理号为CXHS1800033，推测适应症为乳腺癌。2014年12月，深圳微芯生物科技的西达本胺片以新药1.1申报上市并获得国家药监局批准，获批的适应症是T细胞淋巴瘤。
图1：2015-2017年中国公立医疗机构终端西达本胺片销售情况(单位：万元)

                               
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（来源：米内网中国公立医疗机构终端竞争格局）
据米内网数据，目前国内市场上市销售西达本胺片的企业仅深圳微芯生物科技一家，该公司产品自上市销售以来，销售额呈现逐年递增的态势，2018年有望突破1亿元大关。
再鼎医药的对甲苯磺酸尼拉帕利及对甲苯磺酸尼拉帕利胶囊，以新药1类申报上市并获得CDE受理承办，受理号为CXHS1800042、CXHS1800043，该产品于2017年3月在国内提交临床申请，同年7月获批临床。
对甲苯磺酸尼拉帕利是一种高效、选择性的每日一次口服小分子聚(ADP-核糖)PARP 1/2抑制剂，基于在美国和欧洲的获批，再鼎医药在香港提交Niraparib的市场注册申请，2018年10月22日，再鼎医药宣布，公司研发的1类新药对甲苯磺酸尼拉帕利胶囊(英文名Niraparib，代号ZL-2306)在香港获批上市，用于对含铂化疗完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的铂敏感复发性高级别浆液性的上皮卵巢癌患者的治疗。
Niraparib已于2017年3月在美国获批，成为FDA批准上市的第三个PARP抑制剂，此前阿斯利康的Olaparib和Clovis的Rucaparib已经上市，用于BRCA变异复发卵巢癌的治疗。Niraparib是第一个用于维持治疗的PARP抑制剂，即用于维持处于缓解阶段的患者，且Niraparib没有BRCA变异限制，所以适用人群大于前两个PARP抑制剂;同年11月，Niraparib在欧洲获批，用于维持治疗对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。
阿斯利康的布地奈德格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂，以进口2.3的注册类型提交上市申请，已获得CDE受理承办，受理号为JXHS1800033、JXHS1800034、JXHS1800035。布地奈德格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂由一个吸入性糖皮质激素、一个长效M受体拮抗剂以及一个长效β2受体激动剂组成，支气管扩张作用会更强。目前该三方制剂尚未在全球上市，中国有望首次批准。
来源：米内网
国外信息
2019年国际制药行业的七大趋势
2018年FDA共批准59款新药上市，创下历史新高，那么2019年医药界将会是怎样的趋势呢？BMS大额收购Celgene再次使肿瘤疗法成为焦点，药价上涨给2019年添加了ZF压力、药价、生物类似药等关键词，FDA局长Scott Gottlieb有意推动细胞疗法和基因疗法的发展，有望使更多的创新疗法获得批准。
ZF部门加大对药企的监查
2019年1月14日，新任美国众议院监督委员会主席，Elijah Cummings向12家药企索要了18种上市药物的药价相关信息与文件，这18种药物的价格在5年间涨幅最大，涉及的药企有Pfizer、Novartis、Johnson & Johnson、AbbVie等。在接任监督委员会主席时，Cummings就宣布将制药企业及药价定为其主要监管目标。

                               
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Cummings要求出示药物定价细节的药物
过去的几年里，美国国会通常会周期性的对药企定价方式进行审查，自特朗普出任美国总统以来，药企面临着更大的压力。2018年和2019年，特朗普先后两次在tweet中公开指责药企涨价为"不道德"的。2019年1月近百种药物涨价后，特朗普ZF更是提出3项相关提案，并表示民主党和共和党将共同合作，以降低药价。
2019年1月29日，Cummings将会主持一场关于药价的听证会，关于上述18种药物的定价细节将会在听证会上讨论，并邀请相关专家及患者出席。目前还不确定，药企执行官是否出席听证会并回答相关问题，可以确定的是，2019年药企将面临更大的ZF压力。
药物涨价依旧，但更具有选择性
紧接上面的药价主题，正如2018年Pfizer预测到的，2019年1月药企照常对其几十种主要药物进行了涨价。在对前两个月涨价药物统计后，投资家Raymond James认为，与往年相比，药企在提高哪种药物的价格上更加具有选择性。
以Merck为例，2018年11月，Merck提高了其销售最好的癌症药物Keytruda和疫苗Gardasil的售价，即对未来最具发展潜力的药物涨价，Eli Lilly、Biogen以及Pfizer也是这样的情形。采取这样的涨价策略有两个好处，一是适当缓解与ZF的紧张关系，二是也可以通过涨价而获得更高的销售额。
肿瘤疗法将成为药企重心
近年来，药企的投资重心逐渐转为肿瘤药物的研发，而不再是多疾病领域的研发管线的布置。2018年12月GSK收购Tesaro，2019年1月BMS收购Celgene以及Eli Lilly收购Loxo均是明显的信号，大型药企正在强化其肿瘤疗法研发管线，希望抢先占据这炙手可热的市场。
科学技术和临床研究的进步也催化着肿瘤药物的研发，2018年FDA共批准17款肿瘤药物，占总数的28.8%（17/59），并且首款RNA疗法面世。虽然竞争愈加激烈，研发管线也变得拥挤，药企还是倾向于向肿瘤药物研发投入资金，药企如AstraZeneca、Gilead、Regeneron等也相继更加关注其肿瘤药物的研发。
FDA继续保持新药的快速批准
2018年FDA共批准59款新药上市，远高于近10年的年平均批准数量（33个）。短时间内这么多新药获批上市，主要归功于FDA各种各样的"加速"政策，2018年41%的获批新药通过快速通道上市，73%的新药具有优先审评资格（包括通过购买途径获得）。
2018年获批新药的另一个特点，就是孤儿药胜出，34种治疗罕见病的孤儿药获批，占比58%，这与FDA给予孤儿药的优惠是离不开的。FDA的四大加速政策：突破性疗法、优先审评、快速通道和加速批准，以及孤儿药认定，对于加快新药开发和审批具有显著的促进作用。
2019年，FDA还会保持与2018年相似的新药上市速度，前提是ZF停摆可以尽早的结束。受ZF停摆的影响，FDA已经不能接受新药上市申请以及相关费用，只能处理2018年年末收到的上市申请，无疑会影响到2019年新药获批的数量。
首席数码执行官兴起
2019年1月，Pfizer任命Lidia F**eca为公司的第一任首席数码与科技执行官，负责建立可提高Pfizer"数码能力"的策略。此前，Merck、GSK、Novartis和Eli Lilly已经将类似的职位添加到其执行委员会中，代表药企对其数字基础设施的重视正在加强。药企期望通过数字信息技术（AI）的运用，提高新药研发的效率，以及把控复杂临床试验的设计与正常开展。
Novartis的CEO Vas Narasimhan在今年的JP摩根会议上讲到，"在药企的任一阶段，从新药发现到临床应用，从对新药生产和供应链的思考，到销售人员是如何完成日常工作的，我们正通过对主要阶段的研究，以扩大Novartis的数字能力。
美国生物类似药开始反击
由于美国与欧盟政策的不同，生物类似药在欧盟可谓是如鱼得水，而在美国却是举步维艰，生物类似药在美国的困境可能会发生转变。
2018年FDA共批准7款生物类似药上市，占历史总获批数的43.8%（7/16），表明FDA对生物类似药的倾斜。最近，FDA局长Scott Gottlieb也在Tweet中提到，目前正在研发的生物类似药大约有70款。
另外，进入市场的生物类似药的数量也在增加，2018年来自Pfizer（Nivestym）、Mylan（Fulphila）和Coherus BioSciences（Udenyca）的生物类似药相继上市销售；而自2015年FDA开始批准生物类似药上市到2017年，三年间也仅有3款（Zarxio、Infectra和Renflexis）上市销售。不仅是获批速度，生物类似药的上市速度也在提高。
同时，部分原研药专利期过期也给予相应生物类似药机会，Roche肿瘤药物Herceptin的主要专利保护将于今年过期，Pfizer便有一款Herceptin的类似药将在2019年接受审评。出于节省医疗费用的目的，FDA也希望更多的可替代原研的生物类似药进入市场，数据显示，自从生物类似药进入市场后，购买其原研药的返款开始增加。
细胞疗法和基因疗法迎来增长
2017年，FDA批准两款细胞疗法（Kymriah、Yescarta）上市，首款基因疗**uxturna上市；2018年，FDA批准两款RNA疗法（Onpattro、Tegsedi）上市。如果20世纪是单克隆抗体的转折点，21世纪便是细胞和基因疗法的转折点。
2019年1月16日，FDA局长Scott Gottlieb和CBER主任Peter Marks联合发布声明，介绍了FDA推动细胞和基因疗法开发的新举措。声明中还提到，目前FDA已经累积接收了超过800份关于细胞或基因疗法的IND申请，Scott Gottlieb预计，到2020年每年将会收到超过200份相关IND申请；同时预计到2025年，FDA每年将会批准10-20个细胞或基因疗法产品。
细胞或基因疗法相关科学技术的进步发挥着功不可没的作用，腺相关病毒等递送载体平台可将病变基因替换掉，CRISPR/cas9等工具赋予学者基因编辑的能力，这些创新疗法将带来细胞或基因疗法产品数量的激增。
近日FDA推出的新举措中，一方面，FDA将与基因或细胞疗法开发公司进行合作，并会通过加速通道对基因或细胞疗法进行审评；另一方面，FDA还将颁布一系列基因或细胞疗法的临床指导文件，以及CAR-T疗法的生产和使用指导文件，这都将促进基因或细胞疗法的研发。
参考来源：
1. Congressional investigation targets Pfizer, Novartis and J&J, among others
2. 7 biopharma trends to watch in 2019
来源：CPhI制药在线
美国发布2019年医疗器械指南制修订计划
美国食品药品管理局（FDA）医疗器械和放射健康中心（CDRH）近期提出了2019年医疗器械指南的制修订计划，包括制定新指南和对已发布指南进行回顾性审查。
据了解，为促进安全有效的医疗器械更快推向市场， FDA承诺完成以下各项计划：每年发布一份优先制定的指南清单（A清单），并在清单公布之日起的12个月内制定并发布指南文件；每年发布一份在资源条件允许下制定的指南清单（B清单）；对已发布指南文件进行回顾性审查，撤回无法继续代表其监管政策的指南文件；为利益相关方提供反馈机会，包括对指南草案用语的意见；条件允许时，在征求意见结束后的3年内，对其中80%的指南草案进行发布、撤回或重新开放征求意见，5年内100%发布指南草案。
对于既往指南文件的回顾性审查，CDRH计划在2025年之前分批完成。具体来说，2019年将审查2009年、1999年、**和1979年发布的指南文件；2020年将审查2010年、2000年、1990年和1980年发布的指南文件，依此类推。
FDA认为，发布指南清单是公众及时了解FDA工作计划、参与并反馈意见、最大化满足利益相关方需求的重要途径。同时，也将对CDRH指南的制修订工作起到推动作用。
对于A、B清单的指南文件，公众反馈意见的内容包括指南的相对优先级、指南草案用语等。如果提出清单外的新指南建议，需说明指南题目、内容及立意等信息供FDA考虑，协助FDA优化资源分配。
对于回顾性审查的指南文件，虽然每个指南的起草之初都反映了当时的立场和观点，但许多指南都历经了十年甚至几十年的时间，有必要对其进行重新审视和思考，并通过采用撤回或修订的方式，使其更适合当今医疗器械的发展需求和监管要求。公众若建议撤回已发布指南，需说明原因；若建议修订已发布指南，则要在说明原因的同时提出修订建议。据了解，该项工作将进一步改进FDA的指南制修订工作，并提升CDRH指南文件的质量。
来源：中国医药报
2019年这20款新药有望获批上市
2018年，美国FDA批准的新药数达到了59款，这是一个历史新纪录。今年，FDA的获批新药数能否延续这一辉煌成绩？哪些新药有望在今年获批上市？
新药名称：ALKS 5461
研发公司：Alkermes
治疗疾病：严重抑郁症的辅助疗法
ALKS 5461是由固定配方的丁丙诺啡（部分μ阿片受体激动剂和κ-阿片受体拮抗剂）与samidorphan（μ阿片受体激动剂）组成的口服阿片系统调节剂。它代表了一种治疗严重抑郁症（MDD）的新机制。ALKS 5461已经在包括1500名严重抑郁症患者的30多个临床试验中接受过检验，作为辅助疗法显示出持续的抗抑郁活性、安全性和耐受性。ALKS 5461的NDA在去年4月16日被FDA接受，预计将在今年1月30日之前给出审评答复。
新药名称：iclaprim
研发公司：Motif Bio
治疗疾病：急性细菌性皮肤感染
Iclaprim是一款针对革兰氏阳性菌的创新抗生素，并且能够对耐甲氧西林金**葡萄球菌（MSRA）产生活性。它是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，在体外试验中可以迅速达到杀菌效果，并且不容易引发细菌抗性的产生。它获得了FDA授予的合格传染病产品（QIDP）资格，已经在两项3期临床试验中表现出积极效果。该药物的NDA在去年8月14日被FDA接受并且授予优先审评资格，预计在今年2月13日前获得回复。
新药名称：brexanolone IV
研发公司：Sage Therapeutics
治疗疾病：产后抑郁症
Brexanolone IV是一种注射类型的GABAA受体的正向变构调节剂。它能够调节位于神经突触内和突触外的GABAA受体的功能。它曾获得FDA授予的突破性疗法认定。在两项3期临床试验中，能够显著缓解产后抑郁症状。该疗法的NDA在去年5月30日被FDA接受并且授予优先审评资格。预计在今年3月19日之前给出回复。值得注意的是brexanolone的口服剂型近日也在3期临床试验中获得了积极结果。如果获批，它将成为第一款治疗产后抑郁症（PPD）的获批疗法。
新药名称：solriamfetol
研发公司：Jazz Pharmaceuticals
治疗疾病：过度嗜睡
Solriamfetol是一种多巴胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂，具有高度选择性。对于嗜睡症、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、以及帕金森病患者来说，他们会出现嗜睡现象，而solriamfetol有望对其进行治疗。该药物的NDA在去年3月被FDA接受。
新药名称：sotagliflozin
研发公司：赛诺菲，Lexicon Pharmaceuticals
治疗疾病：1型糖尿病的辅助疗法
Sotagliflozin是一款口服“first-in-class”钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)双重抑制剂，能够抑制SGLT1和SGLT2的活性。SGLT1主要负责胃肠道中葡萄糖的吸收，而SGLT2负责肾脏的葡萄糖重吸收。于是，发展SGLT1/SGLT2双靶点抑制剂这一类新型糖尿病药物，有望为糖尿病的治疗提供一个非胰岛素依赖的途径。Sotagliflozin已经在包括接近3000名1型糖尿病患者的3项3期临床试验中接受检验，它有望成为首款治疗1型糖尿病的口服新药。该药物的NDA在去年5月被FDA接受。上周，顾问委员会对这款新药的投票结果为8-8，主要的顾虑是潜在的“糖尿病酮症酸中毒”风险。
新药名称：bremelanotide
研发公司：Palatin Technologies
治疗疾病：绝经前妇女的XY减退症（HSDD）
Bremelanotide是一种α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）的类似物，它可以通过激活黑皮质素（MC）受体媒介的信号通路来提高XY和性反应。在名为RECONNECT的3期临床试验中，总计超过1200名HSDD患者接受了bremelanotide或安慰剂的治疗。Bremelanotide达到了试验的共同主要终点，不但提高患者的XY，而且降低了与XY减退相关的精神压力。这一疗法的NDA在去年6月被FDA接受。
新药名称：selinexor
研发公司：Karyopharm Therapeutics
治疗疾病：多发性骨髓瘤（MM）
Selinexor是一种“first-in-class”口服特异性核输出抑制剂。它通过与核输出蛋白XPO1相结合并抑制其功能，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中**。这会重新启动并且增强这些蛋白的肿瘤抑制功能，从而导致在肿瘤细胞中的特异性细胞凋亡。它曾获得FDA授予的快速通道资格。在名为STORM的2b期临床试验中，已经对5种疗法产生抗性的MM患者（penta-refractory MM）接受了selinexor的治疗。试验结果表明，selinexor能够在这些对多种疗法产生抗性的患者群中达到25.4%的总缓解率。该药物的NDA在去年10月被FDA接受，并且授予优先审评资格。FDA有望在今年4月6日之前对其作出批复。
新药名称：risankizumab
研发公司：艾伯维
治疗疾病：中度至重度斑块型牛皮癣
Risankizumab是一种抗IL-23单克隆抗体。它通过与IL-23的p19亚基相结合阻断IL-23的功能。IL-23是在炎症过程中起到关键性作用的细胞因子。Risankizumab已经在包含超过2000名中度至重度斑块型牛皮癣患者的4项关键性3期临床试验中接受检验。超过一半患者在接受治疗一年后能够达到皮肤症状完全消失。该疗法的BLA在去年4月被FDA接受。
新药名称：quizartinib
研发公司：第一三共
治疗疾病：复发/难治性FLT3-ITD急性骨髓性白血病
Quizartinib是一种口服特异性FLT3抑制剂。它曾经获得FDA授予的突破性疗法认定和快速通道资格，用于治疗携带FLT-ITD基因变异的复发/难治性急性骨髓性白血病（AML）患者。在名为QuANTUM-R的3期临床试验中，quizartinib能够显著提高患者的总生存期，将患者死亡风险降低24%。该药物的NDA在去年11月被FDA接受，并且被授予了优先审评资格。
新药名称：NKTR-181
研发公司：Nektar Therapeutics
治疗疾病：未接受过阿片类疗法的慢性腰痛
NKTR-181是一种长效，特异性μ阿片受体激动剂，它能够在提供强效镇痛效应的同时，不产生促使患者上瘾和滥用的欣快感。NKTR-181的创新分子结构让它渗透血脑屏障的速度减缓，从而降低导致欣快感的多巴胺分泌。而且，它有着长达14个小时的半衰期。NKTR-181已经在包含2234名患者的15个临床试验中接受检验。在包含600名慢性腰痛患者的3期临床试验中，NKTR-181与安慰剂相比，达到了显著改善腰痛的主要终点（p=0.0019）。这一药物的NDA在去年7月被FDA接受。
新药名称：eske**ine
研发公司：杨森
治疗疾病：治疗抵抗性抑郁症
Eske**ine是一款鼻喷雾剂，它通过调节谷氨酸受体功能，恢复治疗抵抗性抑郁症患者大脑细胞之间的连接。它曾经获得FDA授予的突破性疗法认定。Eske**ine已经在5个关键性3期临床试验中接受检验。试验结果表明，eske**ine鼻喷雾剂与口服抗抑郁药物相结合，可以导致抑郁症状的快速消退，并且延迟抑郁症状复发的时间。这一疗法的NDA在去年9月被FDA接受。
新药名称：romosozumab
研发公司：安进和优时比
治疗疾病：具有高骨折风险的骨质疏松症
Romosozumab是一款单抗药物，可抑制骨硬化蛋白（sclerostin）的活性，从而在加速骨形成的同时减少骨吸收。它已经在多项3期临床试验中接受检验。在名为FRAME的3期临床试验中，romosozumab与安慰剂相比，在接受治疗12个月后能够将绝经后骨质疏松症患者的新椎体骨折风险降低73%（p<0.001）。这款在研新药已经在日本获得批准上市，并且获得美国FDA的骨、生殖和泌尿外科药物咨询委员会18-1的一边倒支持。
新药名称：AVXS-101
研发公司：诺华
治疗疾病：1型脊髓性肌萎缩症
AVXS-101，又名Zolgensma，是一种治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA1）的基因替换疗法。它使用AAV9病毒载体将正常工作的SMN基因导入患者细胞中，提高患者SMN蛋白的表达水平，从而防止运动神经元的死亡。在名为START的临床试验中，所有接受Zolgensma的婴儿在24个月时仍然存活并且不需要永久的呼吸协助。他们都达到了在不接受治疗的SMA1患者中无法达到的发育里程碑。Zolgensma的BLA在去年12月被FDA接受，并且授予其优先审评资格，预计在今年8月2日前获得回复。
新药名称：lasmiditan
研发公司：礼来
治疗疾病：偏头痛
Lasmiditan是一款“first-in-class”口服，特异性血清素5-HT1F受体激动剂。它在结构和作用方式上与其它偏头痛获批疗法不同，而且不会导致血管收缩。在名为SAMURAI和SPARTAN的3期临床试验中，偏头痛发作的患者接受了lasmiditan或安慰剂的治疗。与安慰剂相比，接受lasmiditan治疗的患者在接受第一剂lasmiditan两小时之后，偏头痛消失的患者比例显著升高。这款疗法的NDA在去年11月被FDA接受。
新药名称：lumateperone
研发公司：Intra-Cellular Therapies
治疗疾病：精神分裂症
Lumateperone是一种“first-in-class”强力血清素5-HT2A受体拮抗剂，同时它是多巴胺受体磷蛋白调节剂（DPPM）。它是突触前多巴胺D2受体的部分激动剂，突触后多巴胺D2受体的拮抗剂。基于多巴胺D1受体的活性它还可以间接调节谷氨酸受体活性。而且它还是血清素再摄取抑制剂。这款药物能够对血清素、多巴胺和谷氨酸神经递质通路同时进行调节。它曾经获得FDA授予的快速通道资格，用于治疗精神分裂症。Lumateperone已经在包含超过1900名患者的20个临床试验中接受过检验。该疗法的NDA在去年12月被FDA接受，预计在今年9月27日前获得回复。
新药名称：Feraccru
研发公司：Shield Therapeutics
治疗疾病：铁缺乏症
Feraccru的活性成分是麦芽酚铁（ferric maltol），这是一种口服含铁的化合物，其中的铁元素可以被肠道细胞吸收并且储存在身体中，帮助铁缺乏症患者恢复铁元素的正常水平，改善血红蛋白水平降低和贫血症等症状。Feraccru已经在欧盟获得批准上市，它的NDA在去年12月被FDA接受。
新药名称：siponimod
研发公司：诺华
治疗疾病：继发进展型多发性硬化症
Siponimod是一款口服，特异性S1P受体调节剂。它能够与在淋巴细胞表面的S1P1受体亚型结合，防止它们进入多发性硬化症患者的中枢神经系统（CNS），从而起到抗炎症作用。Siponimod还能够与CNS中的少突胶质细胞和星形胶质细胞表面的S1P5受体亚型结合，临床前研究表明这可能防止神经突触退化和促进髓鞘再生。在名为EXPAND的随机双盲，含安慰剂对照的3期临床试验中，siponimod与安慰剂相比，显著降低了患者在接受治疗后3个月内残疾程度进展的风险（与安慰剂相比降低了21%，p=0.013）。该疗法的NDA在去年10月被FDA接受。
新药名称：diroximel fumarate
研发公司：Alkermes和渤健
治疗疾病：多发性硬化症
Diroximel fumarate是一种口服富马酸盐（fumarate）的前体。它在体内能够被迅速转化为富马酸单甲酯。富马酸单甲酯能够通过激活名为Nrf2的转录因子减少氧化应激产生的损伤。同时diroximel fumarate由于其独特的结构，与已经获批的富马酸二甲酯相比可能有更好的胃肠道耐受性。在名为EVOLVE-1的关键性3期临床试验中，大约700名复发缓解型多发性硬化症患者接受了diroximel fumarate的治疗。试验结果表明，diroximel fumarate的疗效与已获批的富马酸二甲酯疗法Tecfidera相当，并且与Tecfidera相比，患者胃肠道不适的副作用更少。该药物的NDA在去年12月被FDA接受，有望在今年年底获批。
新药名称：golodirsen
研发公司：Sarepta Therapeutics
治疗疾病：杜氏肌营养不良症
Golodirsen是一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸。它通过与编码DMD蛋白的mRNA前体结合，修改mRNA的剪接过程，让mRNA进行剪接时跳过53号外显子。这一疗法可以用于治疗在DMD基因的53号外显子上携带基因突变的杜氏肌营养不良症患者。Golodirsen在名为4053-101的临床研究中表现出积极结果。该疗法的NDA在去年12月被FDA接受。
新药名称：AR101
研发公司：Aimmune Therapeutics
治疗疾病：花生过敏
AR101是依据目前GMP标准从花生中提取的花生蛋白，作为口服生物制剂，它可以帮助花生过敏患者提高对花生的耐受能力，从而帮助花生过敏患者降低对花生过敏的严重程度和过敏反应的次数。它的疗效已经在名为PALISADE的3期临床试验中得到证明。这款疗法的BLA在去年12月被FDA接受，有望在今年获批。
来源：药明康德
欧盟行业协会发布生物制品原辅料风险管理指南
欧盟一家代表生物制药商的行业协会（European Biopharmaceutical Enterprises，EBE）于去年 12 月 17 日发布了一份题为“生物医药产品和先进治疗医药产品（ATMP）生产中使用的原辅料的管理与控制”的概念文件（文件内容请登录识林或 EBE 网站下载阅览），旨在帮助生物药和 ATMP 制造商为在这些产品中使用的原辅料制定风险评估计划。该文件还旨在提高供应商对这些物料的关键性质的认识。
概念文件对 2017 年 11 月 30 日发布的文件版本做了更新。修订版将 ATMP 添加到文件涉及的产品范围，并添加了第二个附件，提供了展示如何使用失效模式和影响分析（FMEA）评估原辅料风险的案例研究。
文件讨论了与原辅料监管要求和行业挑战相关的背景信息，重点介绍了在构建基于风险的原辅料管理方法和控制策略时要考虑的关键原则。文件还提供了一个示例，说明如何将这些关键原则转化为详细的原辅料风险评估方法，以及如何将此方法应用于具体原辅料。为更好地说明在应用相关原辅料控制策略方面的多样性和细微差别，文件提供了许多通常在生物制品（包括ATMP）制造中使用的原辅料的案例研究以及有关基于生产阶段的风险减轻的讨论。
文件概述了建立风险管理计划的四个步骤。第一步是构建有关风险管理的知识，并了解物料在制造过程中的影响和功用。第二步是评估制造过程中可能出现的风险类型，包括有毒杂质风险或者病毒或微生物污染风险。第三步是对存在重大风险的物料进行风险评估。第四步是实施风险减轻计划。风险减轻计划的一些要素包括实施供应商资质认证计划，并监测和检验进厂物料。
文件还包括监管机构询问制造商有关其原辅料和起始物料的常见问题类型举例。这些问题与原辅料和起始物料的杂质清除；原辅料的质量；产品接触物料的溶出物和析出物；公司制定的内部质量标准；以及对动物源材料的传染性海绵状脑病/牛海绵状脑病（TSE/BSE）合规**的要求。
EBE 在其公告上表示，概念文件的目的是“为生物制药和先进治疗医药产品制造商提供框架，以指导和提高对这些产品生命周期中的原辅料管理的关键方面的认识，这些关键方面必须从质量、监管和商业视角来加以理解。”EBE 表示，目前尚无详细讨论如何构建基于风险的原辅料评估方法的书面指南。
该文件涵盖的原辅料包括细胞培养基、缓冲液、树脂以及用于生产蛋白质和多肽的起始物料。
来源：识林


作者: 静悄悄    时间: 2019-3-26 10:31 AM
审评认证参考信息[2019]第3期（总第117期）


发布时间： 2019-1-18 浏览量：


本   期   要   目
[监管动态]2019药监6项重点工作出炉国家药监局修订养血清脑颗粒（丸）非处方药说明书范本的公告国家药监局修订静注人免疫球蛋白和冻干静注人免疫球蛋白说明书的公告“全面提升医疗器械质量”系列报道[综合分析]盘点2018年药监局批准上市48新药已出台261项指导原则 国家药监局持续推进医疗器械注册技术审查指导原则制修订工作2018年12月中国1类新药临床动态年度盘点！2018 年 CDE 生物制品审评报告2018国内临床试验登记年终报告，一致性评价BE试验占比30%[行业动态]2019～2023年中国医疗器械行业预测分析[国外信息]《美国药典》USP42_NF37上线，这些化药/药材/通则标准发生了变化FDA 2018药品安全工作重点与哨兵系统五年计划FDA启动新计划加强与药品生产场地的沟通每年批准10-20个细胞和基因疗法，FDA将推出那些新举措2018年12月全球批准新药概况
监管动态
2019药监6项重点工作出炉
1月10-11日，全国药品监督管理工作会议在京召开。会议以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，认真贯彻党的十九大和十九届二中、三中全会精神，落实中央经济工作会议部署，总结2018年工作，部署2019年任务。
与会代表一致认为，王勇国务委员的重要批示充分肯定了药品监管工作取得的成绩，是对全国药品监管系统广大干部职工的极大鼓励，对做好新时代药品监管工作具有重要指导意义。全系统要认真学习深刻领会，把王勇国务委员的指示落实到位，切实保障人民群众用药安全有效，奋力开创新时代药品监管工作新局面。
张茅在讲话中充分肯定了2018年药品监管工作取得的成绩。他指出，一年来，全国药品监管系统深入学习贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想、党的十九大和十九届二中、三中全会精神，认真落实党中央、国务院决策部署，深化改革创新、强化日常监管，机构改革平稳有序，问题疫苗等突发事件妥善应对，药品监管不断完善，监管能力稳步提升，党建工作扎实推进，各项工作取得显著成绩。他强调，药品安全事关人民群众健康福祉、事关社会稳定、事关经济发展大局，药监系统肩负的使命光荣而艰巨。要在以习近平同志为核心的党中央坚强领导下，不断提升政治站位，科学准确判断工作形势要求，主动把药品监管工作放到经济社会全局、放到市场监管工作大局中思考谋划，健全完善监管体制机制，落实地方各级特别是市县两级市场监管部门药品监管职责。要在落实“四个最严”上下功夫，在防范安全风险上下功夫，在形成监管合力上下功夫，在加快审评审批上下功夫，在制度机制建设上下功夫，在加强党的建设上下功夫，更好地落实中央的部署，满足群众的期盼，顺应发展的需求，应对形势的挑战，以更强烈的责任担当和更扎实的工作作风，把药品监管工作做得更精、更细、更专、更优、更强，全力保障人民群众用药安全有效。
会议指出，2019年是新中国成立70周年，是全面建成小康社会的关键之年，也是机构改革后药监系统全面开展工作的起步之年。全国药品监管系统要以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，深入贯彻党的十九大和十九届二中、三中全会精神，按照中央经济工作会议部署，认真落实“四个最严”要求，坚持稳中求进工作总基调，坚持新发展理念，以强化药品全生命周期管理为重点，以推进监管科学发展为抓手，抓改革、保安全、提质量、强基础，不断完善监管体制机制，创新监管方式方法，强化风险治理，深化责任落实，提高药品监管的科学化、法治化、国际化、现代化水平，切实保障人民群众用药安全有效，奋力谱写新时代药品监管事业新篇章。
李利指出，要深刻认识保障药品安全是严肃的政治问题、重大的经济问题、基本的民生问题和严谨的技术问题，从维护以习近平同志为核心的党中央权威、巩固党的执政根基的高度来认识药品安全问题，切实在药品监管这条战线上守土有责、守土负责、守土尽责。当前，我国药品监管工作处在新药品监管体制机制的构筑期、历史遗留问题的化解期、药品高质量发展的提升期、药监系统士气和形象的重塑期。药监系统干部职工要进一步坚定信心，齐心协力推动药品监管事业不断前进。
李利强调，做好今年的药品监管工作，要坚持一个导向，把习近平总书记提出的“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”贯穿于药品监管全过程。要坚定两个目标，加强风险隐患排查整治，强化疫苗等高风险产品监管，落实各方药品安全责任，牢牢守住药品安全底线；深化审评审批制度改革，优化政务服务，支持研发创新，追求药品高质量发展高线。要夯实三个支撑，完善法律法规制度，建立健全药品监管体系，加强监管保障能力建设。要坚持和全面加强党对药品监管各项工作的领导，推动全面从严治党向纵深发展。
焦红部署了2019年六项重点工作：
一是完善法规标准体系，落实“四个最严”要求。积极推动法律法规制修订和实施，加快标准体系建设。
二是深化审评审批制度改革，推动医药产业高质量发展。加快新药上市，全力推进仿制药质量和疗效一致性评价，深入推进医疗器械审评审批制度改革，完善化妆品注册备案管理。
三是推进完善疫苗监管体系，坚决守住安全底线。严格落实疫苗监管事权，加强监督检查，加大疫苗批签发检验检查力度，实行案件挂牌督办。
四是坚持风险管理理念，严防严控风险。强化高风险重点产品监管和抽检监测工作，严厉打击违法违规行为。
五是推进监管科学研究，提升监管现代化水平。
六是大力推进智慧监管，持续创新监管方式方法。
焦红提出三点要求：
一是充实监管力量，落实监管责任，压实企业主体责任，强化属地管理责任。
二是加强能力建设，夯实监管基础，完善监管部门质量管理体系，建立健全药品应急管理机制，促进监管业务能力提升。
三是增强服务意识，提升监管效能，以行动践行服务意识，以廉洁监管树立药监新形象。
来源：国家药监局
国家药监局修订养血清脑颗粒（丸）非处方药说明书范本的公告
根据监测评价结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对养血清脑颗粒（丸）非处方药说明书范本进行修订。现将有关事项公告如下：
    一、养血清脑颗粒（丸）生产企业应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照养血清脑颗粒（丸）非处方药说明书范本（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2019年3月20日前报省级药品监管部门备案。
    修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。
上述药品生产企业应当采取有效措施及时做好该品种使用和安全性问题的宣传和培训，指导医师、药师和患者合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择或指导用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析或指导用药。
三、患者用药前应当仔细阅读养血清脑颗粒（丸）非处方药说明书。
四、各省级药品监管部门应当督促行政区域内的相关药品生产企业按要求做好上述药品说明书修订和标签、说明书更换工作。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/334462.html
来源：国家药监局
国家药监局修订静注人免疫球蛋白和冻干静注人免疫球蛋白说明书的公告
为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对静注人免疫球蛋白（pH4）和冻干静注人免疫球蛋白（pH4）说明书增加警示语，并对【不良反应】、【注意事项】、【老年用药】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
    一、所有静注人免疫球蛋白（pH4）和冻干静注人免疫球蛋白（pH4）生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照静注人免疫球蛋白（pH4）和冻干静注人免疫球蛋白（pH4）说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2019年3月15日前报所在地省级药品监管部门备案。
    修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各静注人免疫球蛋白（pH4）和冻干静注人免疫球蛋白（pH4）生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读静注人免疫球蛋白（pH4）和冻干静注人免疫球蛋白（pH4）说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药。
四、请省级药品监管部门在日常监管中督促企业做好有关产品说明书修订和标签说明书更换工作。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/334461.html
来源：国家药监局
“全面提升医疗器械质量”系列报道
我国医疗器械标准加快与国际接轨步伐
“2018年，国家药品监管部门共遴选确定99项医疗器械行业标准制修订项目，审核发布医疗器械行业标准104项，涉及高频喷射呼吸机、超声多普勒胎儿监护仪、清洗消毒器等。截至2018年底，我国共发布医疗器械标准1618项，其中国家标准219项、行业标准1399项。我国医疗器械标准与国际标准一致性程度达90%以上。”近日，国家药品监督管理局医疗器械注册管理司注册研究处处长李军说。
医疗器械标准是医疗器械研制、生产、经营、使用以及监督管理共同遵循的技术规范，是医疗器械监管和产业发展的重要技术支撑。一直以来，国家药品监管部门高度重视医疗器械标准工作，结合我国医疗器械产业发展和监管工作实际，不断健全医疗器械标准管理制度体系，持续开展医疗器械标准制修订工作，我国医疗器械标准体系不断完善，医疗器械标准对监管和产业发展的技术支撑能力持续提升。
俗话说，没有规矩，不成方圆。为健全医疗器械标准制度建设，2017年4月，国家药监部门印发修订的《医疗器械标准管理办法》（以下简称《办法》）。该办法对《医疗器械标准管理办法（试行）》进行了修改，理顺了医疗器械标准体系，明确医疗器械标准制修订程序，细化立项、起草、征求意见、审查、批准发布、复审和废止等各环节要求，建立标准复审制度，强化标准的实施和监督，同时鼓励行业协会、社会团体和个人等社会各方参与标准化工作。
“《办法》的出台对指导我国医疗器械标准管理、规范标准制修订、促进标准实施、提升医疗器械质量起到了积极作用。”李军表示。据介绍，为贯彻落实《办法》，国家药监部门还先后印发《医疗器械标准制修订工作管理规范》《医疗器械标准报批发布工作细则》等文件，进一步规范了医疗器械标准工作程序，并强化了标准精细化过程管理，为提升医疗器械标准质量奠定了坚实的制度基础。
与此同时，国家药监部门还持续开展医疗器械标准制修订工作。根据《“十三五”国家药品安全规划》要求，“十三五”期间，我国应制修订医疗器械标准500项，包括诊断试剂类标准80项、有源医疗器械标准200项、无源医疗器械和其他标准220项等。
据悉，从“十二五”起，国家药监部门每年组织制修订100项左右医疗器械标准，对重大基础性标准、通用性标准、高风险产品标准、战略新兴产业相关领域标准优先立项。“目前，我国医疗器械标准与国际标准一致性程度达90%以上。标准体系不断完善，其覆盖面、系统性不断提升，进一步加强了医疗器械标准对监管的支撑作用。”李军说。
为更好服务于监管实际和指导产业发展，国家药监部门还主动建立医疗器械标准公开信息平台，强制性医疗器械行业标准文本和推荐性医疗器械行业标准目录信息实现100%对外公开。
随着新技术、新治疗手段的出现，医疗器械发展日新月异。在不断完善医疗器械标准的同时，国家药监局积极推动战略性新兴医疗器械相关标委会筹建，在现有的24个医疗器械标准化（分）技术委员会基础上，2018年积极筹建全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会有源植入物分技术委员会、全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会纳米医疗器械生物学评价分技术委员会，以及医用电声设备、医用增材制造技术、人工智能医疗器械3个医疗器械标准化技术归口单位，进一步完善医疗器械标准组织体系。
春种一粒粟，秋收万颗子。国家药监部门的工作得到了国际认可。2017年9月，在国际标准化组织外科植入物标准化技术委员会（ISO/TC150）年会上，我国提出的《心血管植入物 心脏封堵器》国际标准提案获得立项通过。这是我国首个医疗器械行业标准转化为ISO国际标准，对推动我国医疗器械标准的国际化进程具有重要的开创性意义，有力提升了我国在医疗器械领域的国际话语权，促进了我国标准与国际接轨。
更令人欣喜的是，2018年3月，在国际医疗器械监管者论坛（IMDRF）第13次管理委员会会议上，我国提出的“更新IMDRF成员认可国际标准清单”新工作项目获得一致赞成通过，实现了我国从参与到主导医疗器械国际标准认可规则制定的历史性突破。
来源：中国医药报
综合分析
盘点2018年药监局批准上市48新药
2018年是新药上市的大年，也是药品获批回归临床疗效的一年，除了进口新药批量获批，国产新药也表现显眼。
注：本次收录的产品中，旧注册分类属于新药的，如旧注册分类3.1类和3.2类这类且首次在国内上市的产品也被列入分析。
1、化学药篇
新化合物
2018年共24个新化学药产品获批，肿瘤依然是获批产品最多的治疗领域，其中靶向药依然是最热的。
国产新药2018年共6个产品获批，获批的产品3个为抗肿瘤药，2个为抗病毒类药，1个治疗肾性贫血药。抗肿瘤国产新药有治疗转移性结直肠癌的和记黄埔医药的呋喹替尼胶囊，治疗复发或转移性乳腺癌的江苏恒瑞马来酸吡咯替尼片和治疗非小细胞肺癌的正大天晴的盐酸安罗替尼胶囊。抗丙型肝炎病毒的国产新药达诺瑞韦钠片来自歌礼药业(浙江)，抗艾滋病药新获批的有前沿生物的注射用艾博卫泰。治疗肾性贫血的罗沙司他胶囊来自珐博进(中国)。
2018年刚获批就通过医保谈判进入医保的抗肿瘤药有治疗非小细胞肺癌的安罗替尼和塞瑞替尼，治疗多发性骨髓瘤的伊沙佐米。
有着“史上最强乙肝药物”之称的吉列德的富马酸丙酚替诺福韦片经国家药监局快速审批后终于在2018年上市。“4+7”后恩替卡韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯价格非常低，富马酸丙酚替诺福韦片作为富马酸替诺福韦二吡呋酯的升级产品，指南地位高于富马酸替诺福韦二吡呋酯，市场可期。
仑伐替尼是一种多靶点激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子。2015年2月13日以优先审评和孤儿药身份获得FDA批准上市，用于治疗放射性碘难治的高风险分化型甲状腺癌。2016年5月13日被FDA批准联合Afinitor治疗既往接受过anti-VEGF疗法的晚期肾细胞癌。甲磺酸仑伐替尼胶囊目前国内上市的适应症为治疗肝细胞癌，指南治疗地位和一线标准用药索拉非尼相当。
哌柏西利胶囊是全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，适用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗，也是一线治疗用药。
注射用醋酸地加瑞克是促性腺激素释放激素（GnRH）受体抑制剂类药物，可逆性抑制垂体GnRH受体来减少促性腺激素释放继而抑制睾酮的释放，常被指南推荐用于治疗特定类型的晚期激素依赖性前列腺癌。
奥拉帕利片是我国国内上市的首款 PARP 抑制剂，是中国卵巢癌30年来首个靶向药，主要用于铂类敏感复发性卵巢癌维持治疗，无论BRCA突变与否。
罗替高汀贴片是全球第一个治疗帕金森病的贴剂，适用于早期特发性帕金森病症状及体征的单药治疗（不与左旋多巴联用），或与左旋多巴联合于病程中的各个阶段，直至疾病晚期左旋多巴的疗效减退、不稳定或出现波动时（剂末现象或“开关 ”现象）。
第二代口服小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)获批2个，分别为塞瑞替尼和阿来替尼。
综上所述，2018年获批的新化合物以国外指南一线用药为主，这意味着我国的药物治疗方案将逐步与世界接轨。

                               
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通用名已上市剂型首次上市
2018年共12个产品有新剂型上市，但无一是缓控释口服药。
注射剂上市了3个产品，分别是布洛芬注射液、注射用盐酸美法仑和棕榈帕利哌酮酯注射液(3M)。布洛芬注射液是目前唯一一个上市的非甾体抗炎注射剂，成都苑东首仿上市。注射用盐酸美法仑是罕见病药，主要治疗多发性骨髓瘤。棕榈帕利哌酮酯注射液（3个月剂型）），用于接受过棕榈酸帕利哌酮注射液（1个月剂型）至少4个月充分治疗的精神分裂症患者，提升用药依从性。
贴膏剂上市两个产品，分别是用于预防中度和/或高度致吐性化疗引起的恶心和呕吐的格拉司琼透皮贴片和缓解带状疱疹后遗神经痛的利多卡因凝胶贴膏。

                               
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复方制剂
2018年多个复方制剂上市，主要是抗病毒类特别是抗丙肝和HIV药，抗高血压药和吸入剂。
丙肝新药有默沙东的艾尔巴韦格拉瑞韦片和吉列德的来迪派韦索磷布韦片和索磷布韦维帕他韦片。HIV新药有吉利德的艾考恩丙替片、恩曲他滨丙酚替诺福韦片(Ⅰ)和(Ⅱ)，上海迪赛诺奈韦拉平齐多拉米双夫定片，西安杨森的达芦那韦考比司他片，其中艾考恩丙替片是首个在国内上市的四合一HIV新药。
2018年新上市的复方抗高血压药都是氨氯地平相关的，包括第一三共的奥美沙坦酯氨氯地平片，施维雅培哚普利氨氯地平片(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)，以及国产深圳奥萨的氨氯地平叶酸片(Ⅰ)和(Ⅱ)。“4+7”带量采购之后，氨氯地平的价格已经跌到历史最低点。
吸入剂方面，2018年获批的新药主要来自葛兰素史克。2017年至今，多个吸入剂上市，适应症主要是治疗哮喘和COPD，吸入剂将会2019年面临同适应症但产品是独家通用名的竞争态势。
辉凌的复方匹可硫酸钠颗粒作为肠镜检查前使用的清肠剂，将竞争聚乙二醇电解质的市场，潜在规模过亿元。
2、生物制剂篇
2018年我国获批的生物制剂新药主要以单抗为主，若算上信达生物公告但是截止在2019年1月8日NMPA数据库仍未查到批文的PD-1/PD-L1信迪利单抗注射液，2018年NMPA共批了10个首次在国内上市的单抗注射液。其中PD-1/PD-L1进口批了2个，国产批了2个。
2018年获批的生物制剂都是临床必需用药，例如安进的依洛尤单抗注射液(靶点PCSK9)是首个在中国获批用于治疗成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)的PCSK9抑制剂；世界最贵的单抗依库珠单抗注射液主要用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）；注射用拉布立海用于儿童白血病、淋巴瘤患者的尿酸水平控制。
进口药企以默沙东的表现最为显眼，共获批了3个产品，包括2个疫苗和1个PD-1注射液。其中九价人乳头瘤病毒疫苗(酿酒酵母)的上市速度创下历史，从受理申请到有条件上市只用了9天。可用于预防血清型G1、G2、G3、G4、G9导致的婴幼儿轮状病毒胃肠炎的口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗（Vero细胞）由智飞生物代理销售。

                               
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国产生物制剂新药方面，1类新药为杰华生物的重组细胞因子基因衍生蛋白注射液和国产PD-1/PD-L1注射剂。旧生物制剂5类（由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品）和6类（由已上市销售生物制品组成新的复方制品）产品全是疫苗产品。
旧生物制剂9类（与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品，即包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）的产品有恒瑞的硫培非格司亭注射液(聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子注射液,19K)、和北京凯因的聚乙二醇重构的培集成干扰素α-2注射液，其中硫培非格司亭注射液作为长效粒细胞集落刺激因子(G-CSF)产品，有望取代短效产品，争夺40亿元规模的市场。
3、中药篇
2018年NMPA批了3个中成药，都是口服药，其中2个是口服液，1个是颗粒剂。葛兰香口服液抗感冒的市场潜力最大，但是要挑战蓝芩口服液、蒲地蓝口服液和抗病毒口服液等已上市中成药口服液，竞争难度也较大。

                               
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4、总结
2018年NMPA获批的首次上市的产品主要还是国外一线指南用药为主，国内新药在2018年也有了新的突破。
预计2018年获批的新药重磅炸弹主要发生在肿瘤领域，例如盐酸安罗替尼在2018年6月1日上市,截至7月25日销售业绩超过3.5亿元，平均每月业绩过亿元。传闻首个上市的PD-1纳武利尤单抗注射液上市第一天销售业绩过亿元。个别领域突破性新药如乙肝领域富马酸丙酚替诺福韦片也有望成为重磅炸弹。
来源：新浪医药新闻
已出台261项指导原则国家药监局持续推进医疗器械注册技术审查指导原则制修订工作
“目前，软性接触镜产品的有效性、安全性的评估均应采用临床上通用的评价标准，每个评价病例应该是完整的双眼数据，临床试验最终完成总样本量不少于120例，非劣效界值不大于10%，试验组不少于60例。”
“不同产品的临床试验随访时间不完全一致，随访时间的确定应该具有医学文献资料支持，要有医学共识。目前，软性接触镜的临床试验至少应分别于戴镜当天和戴镜1周、1个月、3个月进行随访观察（可结合试验产品的临床观察具体情况设定更为频繁的观察时间）。”
这是2018年7月份国家药监局公布的《软性接触镜临床试验指导原则》部分内容。这份指导原则详细规定了软性接触镜临床试验适用范围、基本原则以及临床试验方案中临床试验样本量、随访时间、入选标准、临床观察指标、确定护理系统、临床随访观察内容等，指导企业注册申报工作。“自2007年首次发布医疗器械注册技术审查指导原则（以下简称‘指导原则’）以来，截至2018年底，国家药监部门共制修订了300余项指导原则，现行有效的指导原则有261项，涵盖了有源医疗器械、无源医疗器械、体外诊断试剂多类产品，涉及医疗器械临床评价、注册单元划分、网络安全、接受境外临床试验数据等方面。仅2018年，国家药监局共发布62项指导原则，除软性接触镜外，还涉及角膜塑形用硬性透气接触镜、冠状动脉药物洗脱支架、人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因检测试剂（PCR法）等产品，以及医疗器械临床试验设计、接受医疗器械境外临床试验数据、用于罕见病防治医疗器械等方面。”国家药监局医疗器械注册管理司有关人员介绍。
据了解，指导原则旨在指导注册申请人对医疗器械注册申报的准备工作，同时也为技术审评部门审评提供参考。指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行。医疗器械注册管理司有关人员指出，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。
但指导原则并非一成不变。指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，指导原则相关内容也将适时进行调整，应在遵循相关法规的前提下使用指导原则。
为加强对医疗器械注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理部门从2007年起就持续推进医疗器械注册技术审查指导原则的制修订工作。2017年2月国务院印发的《“十三五”国家药品安全规划》专栏2标准提高行动计划中包含“医疗器械标准提高行动计划”，明确要求：“制修订医疗器械技术审查和临床试验指导原则200项。”
国家药监局医疗器械注册管理司有关人员表示，多年的工作实践表明，指导原则对医疗器械注册工作起到了积极的促进作用。通过指导原则的制修订过程，吸纳专家智慧，听取企业界和监管人员的意见和建议，调动社会资源广泛参与，形成良好的沟通和互动。指导原则以现阶段共识为基点建立审查规范，为申请人提供了有效指导，为医疗器械注册工作提供了有力技术保障，提升了医疗器械注册工作的效率和透明度，国家药监局将持续推进指导原则的制修订工作。
附：现行有效的医疗器械注册技术审查指导原则261项
附：现行有效的医疗器械注册技术审查指导原则261项.jpg
来源：中国食品药品网
2018年12月中国1类新药临床动态
1类化药临床审批概况
2018年12月，CDE官网公布的临床试验默示许可药品，共有2个1类化药，其中1个为特殊审批品种，具体信息如下：

                               
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*特殊审批/数据来源：药渡数据库
1、WXWH0131片
WXWH0131是一种潜在的用于治疗耐药性肺结核的药物，2017年12月，常州寅盛药业有限公司联合四川大学向国家药品监督管理局（NMPA，原CFDA）提交WXWH0131的临床试验申请（化药1类），于2018年12月被CDE默认许可临床试验。
2、APG-2449胶囊
APG-2449是由亚盛医药研发的具有高效口服生物利用度的强效黏着斑激酶(FAK)、ROS1 及间变性淋巴瘤激酶(ALK)的第三代抑制剂，拟用于治疗晚期非小细胞肺癌、食道癌和卵巢癌等恶性实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤。APG-2449在多个异种移植肿瘤模型中显现抗肿瘤活性。临床前肿瘤模型研究表明，APG-2449可克服第一代ALK抑制剂产生的耐药性，并且在EGFRT790M突变NSCLC异种移植肿瘤模型中展示出与EGFR抑制剂的协同作用。2018年10月31日，国家药品监督管理局（NMPA，原CFDA）受理本品的临床试验申请（化药1类），2018年12月被CDE默认许可临床试验，在同期递交的品种中该品种审评最快，从受理到最终公示只用了40天。
1类生物药临床审批概况
2018年12月，CDE官网公布的临床试验默示许可药品，共有6个1类生物制品获得默许，其中3个为抗肿瘤药物，具体信息如下：

                               
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数据来源：药渡数据库
1、轮状病毒灭活疫苗（Vero细胞）
中国医学科学院医学生物学研究所已向国家药品监督管理局（NMPA，原CFDA）药品审评中心递交了轮状病毒灭活疫苗的新药临床试验（IND）申请（预防用生物制品一类），该疫苗用于预防轮状病毒感染引起的腹泻，2017年2月获得受理。2018年12月被默认许可临床试验。目前轮状病毒疫苗中国1类生物药有4个，具体情况如下：

                               
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数据来源：药渡数据库
2、抗人BCMA T细胞注射液
上海恒润达生生物科技开发的抗人BCMA T细胞是一种嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，主要用于治疗BCMA阳性的复发/难治性多发性骨髓瘤。
该产品已向国家药品监督管理局（NMPA，原CFDA）药品审评中心递交新药临床试验（IND）申请（治疗用生物制品1类），并于2018年5月获得受理，2018年12月被CDE默认许可临床试验。
靶向BCMA（B-cell maturation protein，B细胞成熟蛋白）的中国1类CAR T疗法有4个，具体情况如下：

                               
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数据来源：药渡数据库
3、SHR-1222注射液
SHR-1222由江苏恒瑞及其子公司苏州盛迪亚医药有限公司和上海恒瑞医药有限公司联合研发，本品是一种靶向硬骨素的人源化单克隆抗体，拟用于治疗骨质疏松症。2018年9月，国家药品监督管理局（NMPA，原CFDA）受理本品的临床试验申请（治疗用生物制品1类）。2018年12月被默认许可临床试验。
目前用于治疗骨质疏松症的中国1类药物有5个，具体情况如下：

                               
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数据来源：药渡数据库
4、重组HER2人源化单克隆抗体单甲基奥瑞他汀F偶联剂注射液
重组HER2人源化单克隆抗体单甲基奥瑞他汀F偶联剂是由LegoChem Biosciences受让，并由上海复星医药自主研发的Her2抗体偶联药物，是曲妥珠单抗形成的抗体偶联药物，主要用于乳腺癌、胃癌等实体瘤的治疗。
研发里程碑
2018年10月，上海复星医药产业发展有限公司向国家药品监督管理局（NMPA，原CFDA）提交本品的临床试验申请（治疗用生物制品1类），并于2018年12月获得批准。
融资及交易
2015年8月，复星医药与韩国公司Legochem Bioscience达成商业化协议，复星医药获得后者的下一代抗体偶联药物技术及产品在中国（包括香港、澳门和台湾地区）的商业化权力以及产品持续开发权力。
靶向HER2（受体蛋白酪氨酸激酶erbB-2k）的中国1类药物有25个，具体情况如下：

                               
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5、肠道病毒71型灭活疫苗
北京绿竹生物（成都智飞生物的子公司）已向国家药品监督管理局（NMPA，原CFDA）药品审评中心递交了用于预防肠道病毒71型感染的肠道病毒71型灭活疫苗的临床试验（IND）申请（预防用生物制品1类），并于2012年4月获得受理，2018年12月被CDE默认许可临床试验。
目前中国1类的肠道病毒71型疫苗有5个，具体情况如下：

                               
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数据来源：药渡数据库
6、注射用重组抗人表皮生长因子受体人源化单克隆抗体偶联海兔毒素衍生物DUO5
重组抗人表皮生长因子受体人源化单克隆抗体偶联海兔毒素衍生物DUO5是浙江昭华生物和浙江海正药联合申报的一种抗肿瘤药，拟用于治疗以乳腺癌为主的HER2阳性晚期实体瘤。该产品已向国家药品监督管理局（NMPA，原CFDA）药品审评中心递交了新药临床试验（IND）申请（治疗用生物制品1类），并于2018年3月获得受理。2018年12月被CDE默认许可临床试验。
靶向EGFR（表皮生长因子受体）的中国1类生物药有10个，具体情况如下：

                               
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数据来源：药渡数据库
来源：药渡
年度盘点！2018 年 CDE 生物制品审评报告
Insight 数据库梳理了 2018 年生物制品申报和批准上市的数据情况，让大数据来为你指路。
CDE 承办情况
2018 年 CDE 承办的生物制品受理号 923 个，涉及品种 257 个，企业 296 家。

                               
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恒瑞医药 1 类生物制品申报最多
从注册分类来看，生物制品申报较多的分类集中在 1 类和 15 类，即创新药和已由国家标准的生物制品。
1 类生物制品申报品种数量排在前列的是恒瑞、信达、百奥泰和复宏汉霖等。

                               
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抗体类药物申报「火热」，多数为 1 类申报
从分类来看：以抗体申报最多，其次是激素和疫苗。2018 年，抗体类申报受理号数量 166 个，包含 80 个品种，按照 1 类新药申报的比例约为24%。对于企业来说，都希望在抗体药物市场分一杯羹。

                               
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2018 年的申报据中，抗体类药物报临床和上市的数量排在前列的是龙头企业恒瑞医药，以及创新药企信达生物。
审评审批情况
2018 年，CDE 审评审批生物制品受理号 1368 个，涉及品种 365 个，企业 378 家。

                               
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在 2018 年 CDE 审评审批的 1368 个受理号中，申请内容为申报临床和申报上市的有 647 个。其中完成审评审批的是 373 个。 审批通过 267个，比例大概为申报临床和上市整体数量的 41%（其中批准生产和进口占 7.5%，批准临床占 34%）
获批上市情况
2018 年 NMPA（原 CFDA）批准的生物制品受理号 319 个，涉及品种 174 个，企业 153 家。

                               
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从每个月审评完成的的情况来看，除 2 月份以外，2018 年其他各月审评完成的受理号数量均在 10 个以上。

                               
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2018 年，智飞生物获批上市的生物制品批准数最多。

                               
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重点品种获批情况
4 个获批上市的 PD-1 单抗
PD-1 抗体，是近年来肿瘤免疫治疗的最大热点，2018 年，随着国内国外 4 家企业 PD-1 品种的上市，竞争也日趋激烈。下面我们来回顾一下四个药品上市历程：
欧狄沃®-纳武单抗
6 月 15 日，BMS 申报上市的 纳武单抗 (Opdivo，O 药) 获得中国国家药品监督管理局的正式批准，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。至此，O药正式成为国内上市的首个针对 PD-1 的免疫治疗药物。
可瑞达®-帕博利珠单抗
7 月 26 日默沙东公司的 PD-1 抑制剂药物 K 药（帕博利珠单抗，商品名可瑞达，Keytruda）获批上市，用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，也是目前国内唯一获批用于黑色素瘤的 PD-1 抑制剂。因其从提交申请到上市仅不到 6 个月的时间，这也创下中国进口抗肿瘤生物制剂最快的审批记录。
拓益®—特瑞普利单抗
12 月 17 日，NMPA 有条件批准首个国产 PD-1 单抗——特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）上市。这是我国首个国产 PD-1 单抗，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。CDE 于 3 月 20 日受理了君实药业提交的上市申请， 5 月 2 日，纳入优先审评，12 月 21 日有条件批准，审评时间 9 个月。
达博舒®-信迪利单抗
12 月 27 日，NMPA 批准信达生物信迪利单抗上市，适应症为复发/难治性霍奇金淋巴瘤。至此，国产第 2 款 PD-1 单抗正式上市！4 月 19 日，CDE 正式受理信达的上市申请，同样在 5 月 2 日，纳入优先审评，历时 8 个多月，于 12 月 27 日获批生产。
19K-硫培非格司亭
硫培非格司亭是恒瑞自主研发的聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子。粒细胞集落刺激因子是国内外临床指南首推的用于放化疗相关中性粒细胞减少症治疗药物。安进作为全球首个重组人粒细胞集落刺激因子 Neupogen（非格司亭）的公司，该产品近 20 年销售额一直稳定在 10 亿美元以上。
科跃奇 ®-重组人凝血因子Ⅷ
2018 年 7 月 18 日，注射用重组人凝血因子Ⅷ（科跃奇 ®）批准上市，用于成人和儿童 A 型血友病患者的治疗（常规预防、按需治疗、围手术期出血的管理）。科跃奇 ®是一种全长的重组人凝血因子Ⅷ 产品。
法舒克® -拉布立海
法舒克®（注射用拉布立海）用于儿童白血病、淋巴瘤患者的尿酸水平控制，降低肿瘤溶解综合征风险，确保治疗延续性。这是一款罕见病治疗药物，通过优先审评通道获批。
佳达修®-九价人乳头瘤病毒疫苗
今年备受关注的疫苗当属默沙东的九价人乳头瘤病毒疫苗，简称为「HPV 疫苗」。从提出申请到获批上市只用了八天时间，在中国药品审批史上是史无前例的「火箭速度」。
口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗
口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗 (Vero 细胞) 是默沙东的另一款重磅疫苗，于 2018 年 4 月 12 日获得 NMPA（原 CFDA）的上市批准。适用于6 至 32 周龄婴儿接种，可用于预防血清型 G1、G2、G3、G4、G9 导致的婴幼儿轮状病毒胃肠炎。在中国，G1、G2、G3、G4 和 G9 为常见的轮状病毒病毒株。而截至目前，中国大陆区域供应的该类疫苗为单价轮状病毒疫苗，尚无多价轮状病毒疫苗上市销售。因此该疫苗在中国获批填补了国内多价轮状病毒疫苗的空白。
四价流感病毒裂解疫苗
2018 年 6 月 8 日，华兰生物疫苗有限公司和长春长生生物科技股份有限公司同一天获批了四价流感病毒裂解疫苗的上市申请。在此之前，我国市场上的流感疫苗均为三价流感疫苗。此次获批上市的四价流感病毒裂解疫苗除包含普通三价流感疫苗的 A1、A3、BV 型病毒外，还包含 BY 型流感病毒，这也是 2017-2018 年我国流感季流行的主要病毒株。该疫苗用于预防 3 岁及以上人群流感病毒的感染。
来源：Insight 数据库
2018国内临床试验登记年终报告，一致性评价BE试验占比30%
随着“临床试验数据自查核查”和“仿制药质量和疗效一致性评价”等政策的出台，临床试验的关注度不断提高。药物临床试验登记平台的数据也逐年增加，截止2018年12月31日，平台公示获得CTR号的临床试验总数为7423项。

                               
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2018年已公开的临床试验分析
2013年28号公告要求，获得药物临床试验批件的，申请人须在获批件后1个月内完成试验预登记，以获取试验唯一登记号。但是，部分药企获得登记号后并未完善和公示临床试验信息，所以笔者接下来仅对2018年12月31日前公示的2570项临床试验进行全面分析。
1、2018年临床试验分期
2018年临床试验分期中“其他”的占比急速上升，达到59%。究其原因，主要是随着仿制药质量和疗效一致性评价的开展，生物等效性/生物利用度试验登记增加。对“其他”分期进行试验类型统计，生物等效性/生物利用度试验占比高达54%。

                               
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2、国内试验和国际多中心试验
目前药物临床试验平台中的临床试验多以国内试验为主，2018年总计86个国际多中心试验，其中3期试验78个，占比90%。从药品来看，基本均为新药临床试验。

                               
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国际多中心试验大多是外企开展的，国内仅百济神州开展了9个多中心试验。以下是百济神州2018年登记的多中心试验。
表1：百济神州2018年登记的多中心试验

                               
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3、2018年临床试验最受关注的药品
对药品的临床试验登记情况统计发现，2018年最受关注的药品为苯磺酸氨氯地平片，其次是盐酸二甲双胍片和阿莫西林胶囊。进一步分析计发现，最受关注的药品TOP10基本都是开展的生物等效性试验。仅3个药代动力学/药效动力学试验和1个安全性和有效性试验。
表2：最受关注的临床试验药物TOP20

                               
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4、2018年临床试验登记最积极的企业
总的来说，2018年临床试验登记和各企业的整体实力呈正相关，整体排名与2017年保持一致。本次统计未按照母公司进行统计，子公司独立计算。江苏恒瑞临床试验登记数量最多，其次是正大天晴药业。不过正大天晴和恒瑞不同之处在于，正大天晴登记的临床绝大多数为生物等效性试验（占比58%），而江苏恒瑞以药代动力学/药效动力学试验居多（占比31.5%）。齐鲁、华海、海正、扬子江等企业也有较多的生物等效性试验，可见，2018仿制药质量和疗效一致性评价依旧是各企业的重头戏。
表3、2018年临床试验登记最积极的企业

                               
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5、一致性评价BE试验
2018年，仿制药一致性评价已登记的BE试验有613个，登记的BE试验主要格局如下：BE试验已经有278个完成，同时还有25%尚未招募，15%的临床试验正在进行中。

                               
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BE试验登记数量最多的药品分别是苯磺酸氨氯地平片（29）、阿莫西林胶囊（28）和盐酸二甲双胍片（28）。登记号最多的企业是广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂。
综上所述：纵观2018年已登记的临床试验，可以发现BE试验所占比重较大，大型药企临床试验数量较多。本文数据来源于CDE药物临床试验登记与公示平台和药智中国临床试验数据库。
来源：药智网
行业动态
2019～2023年中国医疗器械行业预测分析

                               
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2018年医疗器械行业在政策红利中持续健康发展，2019年医疗器械行业发展的新周期已经启动，未来5年，我国医疗器械行业将向高质量发展进一步迈进。近期，中投顾问产业研究中心发布了《2019～2023年中国医疗器械行业投资分析及前景预测报告》，对我国医疗器械行业发展进行了分析预测。
影响因素分析
有利因素
（一）利好政策持续出台
医疗器械产业是衡量一个国家科技进步和国民经济现代化发展水平的重要指标之一，世界各国普遍重视医疗器械产业发展的战略地位。近年来，我国也相继出台规划、指导措施等一系列扶持政策，促进医疗器械产业健康发展。
《中国制造2025》明确把新材料、生物医药及高性能医疗器械作为重点发展的十大领域之一，提出要提高医疗器械的创新能力和产业化水平。《“十三五”国家科技创新规划》特别强调，“十三五”期间将重点发展数字诊疗装备、体外诊断产品、健康促进关键技术、健康服务技术、养老助残技术等。《“健康中国2030”规划纲要》提出，未来15年，将深化药品、医疗器械流通体制改革，强化药品、医疗器械安全监管，加强高端医疗器械创新能力建设，推进医疗器械国产化。
（二）市场需求持续增长
医疗器械设备的需求一方面受到医疗卫生机构投资的直接拉动，另一方面从长远看则由我国居民对医疗服务的需求所决定。从医疗卫生机构投资方面来看，受政策推动，民营医院和基层医疗机构数量在未来几年内仍会快速增长，卫生部门对各级各类医院科室的设备配置规定将拉动相关医疗设备的需求，进口替代和升级换代医疗器械将有广阔的空间；从我国居民的医疗服务需求方面来看，由于人均可支配收入提高，医疗保险的覆盖率和报销比例提升，居民保健意识增强，我国医疗支出不断提升。
（三）受益于全球化趋势
目前，我国已经形成医疗器械产业集群并具有较大的成本优势，国外企业近年来纷纷将技术研发等产业环节整体搬入我国。我国具有高素质研发团队和技术工人，能够迅速、及时应对客户需求并提供具有较高性价比的产品。医疗器械行业是全球竞争行业，在完成技术突破后，成本优势将是影响竞争的有利因素，因此，国内医疗器械企业有望在全球化进程中获益。
（四）技术水平不断提高
2018年以来，医疗设备研制与技术突破不断革新——具有自主知识产权的“CRP侧向流免疫层析试纸条及其配套用全自动荧光免疫检测仪器”取得产品注册证，部分产品已迭代升级；国家科技支撑计划课题“医用胃肠道检测及成像微系统开发”通过验收，相关产品获得了欧洲CE认证和我国医疗器械注册证；甘肃武威医用重离子加速器系统全面完成检测报告，进入临床试验阶段，标志着医用重离子加速器系统完成了从基础研究走向民生应用的关键步骤……
随着国际学术交流的通畅，尖端技术在业内的交流更加迅速，为医疗器械的发展和进步奠定了基础。我国医疗器械行业内的优秀企业通过多年技术、人才和制造工艺的积累，已逐步缩小与国外企业在产品功能和品质上的差距，在某些细分领域甚至达到了国际领先水平。
（五）国产设备逐渐被认可
我国2014年开始启动优秀国产医疗设备产品遴选，目前已完成4批。医疗器械审评审批制度改革为国产创新医疗器械开辟了快速通道，部分省（区、市）也在招标制度上对国产医疗器械表现出明显倾斜。
不利因素
（一）高端市场被跨国公司占据
我国医疗器械行业起步相对较晚，与国际医疗器械巨头仍有一定差距，特别是大型设备及高端医疗设备。国内医疗器械制造企业主要集中在中低端、具有价格优势的常规产品，包括中小型器械及耗材类产品，仅有部分产品具备了与进口医疗器械分庭抗礼的实力，例如监护仪、麻醉机、血液细胞分析仪、彩超和生化分析仪等。
（二）企业规模普遍较小
我国医疗器械行业集中度低，生产企业虽有上万家，但规模普遍较小。国内最大的医疗器械生产企业——迈瑞医疗国际股份有限公司，2017年销售额超过110亿元，但与国际巨头相比仍有较大成长空间。我国医疗器械企业研发投入不足也严重制约了企业自主创新能力，导致企业在市场上竞争力较弱。
（三）资金壁垒高
医疗器械的研发过程复杂且漫长，需要大量资金投入。销售网络和售后服务体系的搭建和维护也需要大量的资金支持。雄厚的资金要求成为进入医疗器械行业的资金壁垒。
市场规模预测
据工信部相关资料显示，2017年1～9月，规模以上医疗器械生产企业主营业务收入为3921.06亿元，比上一年同期增长14.45%。预计2019年我国医疗器械行业市场规模将达到6285亿元，未来5年（2019～2023年）年均复合增长率约为14.41%，2023年我国医疗器械行业市场规模将达到10767亿元。
2016年，我国医疗仪器设备及器械制造业主营业务收入为2765.47亿元，同比增长13.25%；2017年1~9月，我国医疗仪器设备及器械制造业主营业务收入为2167.21亿元，同比增长9.24%。预计2019年我国医疗仪器设备及器械制造业收入将达到3274亿元，未来5年的年均复合增长率约为8.15%，2023年我国医疗仪器设备及器械制造业收入将达到4479亿元。
2016年，我国医疗仪器设备及器械制造业利润总额达到318.49亿元，同比增长32.29%；2017年1~9月，我国医疗仪器设备及器械制造业利润总额达到224.87亿元，同比增长7.4%。预计2019年我国医疗仪器设备及器械制造业利润将达到372亿元，未来5年的年均复合增长率约为8.52%，2023年我国医疗仪器设备及器械制造业利润将达到516亿元。
来源：中投顾问产业研究中心
国外信息
《美国药典》USP42_NF37上线，这些化药/药材/通则标准发生了变化
由于美国USP官网改版，最新版USP42_NF37近期发布，迟于官方前期通知时间约6个月。
USP42_NF37新增/修正了197份标准，按标准来源计分为五类：
第一类：Monographs（各论），151份，涉及化药如PropyleneGlycolDiacetate、中药如红景天片RhodiolaroseaTablets、药材如TienchiGinsengRootandRhizome等，关注度高；
第二类：Reagents（试剂），35份；
第三类：GeneralTests&Assay（测试与含量方法），9份；
第四类：FrontMatter（前言），1份；
第五类：Other（其它），1份。

                               
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第一类标准（Monographs）具体品种目录如下：

                               
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第二类标准（Reagents）具体品种目录如下：

                               
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第三类标准（GeneralTests&Assay）具体品种目录如下：

                               
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第四类和第五类（FrontMatter和Other）标准，具体品种目录如下：

                               
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来源：药智国外药典在线数据库
FDA 2018药品安全工作重点与哨兵系统五年计划
美国 FDA 于 1 月 8 日和 9 日接连发布了两份与安全性相关的报告。一份是《药品安全重点工作报告》，另一份是《哨兵系统五年计划》。2018 年药品安全重点工作报告是 FDA 连续第三年发布的年度报告，报告详细介绍了 FDA 药品审评与研究中心（CDER）去年的安全工作范围。而安全工作中的哨兵系统现在已经成为监测 FDA 批准的药品和其它医疗产品安全性的国家电子系统。FDA 现在正在寻找新方法来构建这一强大工具，并开发更好的一代工具来使用数据提高安全性。
FDA 监管政策方面的评论文章作家 Michael Cipriano 认为这两份接连发布的报告以及 FDA 局长 Scott Gottlieb 发布在 FDA Woices 的博文和他自己的推文都“展示了 Gottlieb 试图努力通过主动沟通策略来缓解公众对于药品安全的担忧。”在联邦政府关闭的第三周，申办人已经开始怀疑政府关闭是否会最终影响他们的审评时间限，而 Gottlieb 则希望竭尽全力公开保证 FDA 在监管医药产品安全性方面一如既往的作用。
药品安全重点工作报告
报告介绍了在全中心建设和新成立的安全性项目，包括 FDA不良事件报告系统（FAERS）、哨兵系统（FDA 电子安全性监测系统）、用于减少药品可预防性伤害的安全用药计划等。在去年启动的新行动中，CDER 正在研究手机app、社交媒体和电子处方数据的使用，以在确保患者隐私的同时更好地理解药品安全性风险。
报告介绍了监督和流行病学办公室（OSE）的四个核心职能：药物警戒、药物流行病学、用药错误预防和分析以及风险管理。截至 2018 年 10 月，整个 OSE 职能部门支持了 6000 多起安全审查。报告还讨论了 OSE 使用语音和拼写计算机分析（POCA）软件来协助分析申办人提交的候选专有名称和生物制剂的候选后缀，以确保新批准药品的商品名不会因与其它已上市药品在读音或写法上相似而引发用药错误。
FDA 还重申了其去年一年在阿片类药物方面的各种活动，包括批准新的阿片类药物镇痛风险评估和降低策略（REMS）以及新的阿片类药物 REMS 医护人员教育蓝图。
另外，报告还涵盖了 FDA 对于去年在某些仿制缬沙坦中发现的非预期杂质的回应，报告中列出了 2018 年 6 月至今 FDA提供关于事件的回应以及杂质风险更新的时间线和一些统计数字。报告中还详细介绍了 FDA 的仿制药安全监测，其中包括临床安全监测。此外，FDA 还采取许多措施来加强药房配药的安全措施。
哨兵系统五年计划
FDA 的哨兵计划（Sentinel Initiative）迎来其成立后的第 11 个年头，该计划于 2008 年作为试点项目首次推出，并由此开启了使用重要科学技术“主动监测”的漫长旅程。
在实施哨兵计划之前，多年来 FDA 医药产品安全数据的主要来源来自患者、医疗卫生专业人员、制药企业以及其它方面的不良事件报告。这些报告是 FDA 不良事件报告系统（FAERS）中“被动监测”的一部分，现在仍对安全研究人员有着重要作用。而哨兵系统的“主动监测”功能是对 FAERS 数据的极其重要的补充。哨兵系统不是被动等待接收安全性数据，而是让 FDA能走出去获得自己所需的数据。
一开始哨兵计划是 FDA 为满足《2007 FDA 修正案》中的法定义务而开发的用于医药产品的主动上市后风险识别和分析系统。之后，FDA 将哨兵系统作为处方药使用者付费修正案（PDUFA VI）承诺的一部分。2016 年哨兵系统从“迷你哨兵”试点阶段过渡到完整的可操作系统。CDER 中心主任 Janet Woodcock 称之为“日常安全监测的主要组成部分”。
现在，两年后，FDA 表示计划在未来五年内通过专注于新兴技术和数据科学创新来增强哨兵系统，包括自然语言处理、先进分析、新数据源和经改善的数据可互操作性。报告指出，“到 2023 年，FDA 设想了一个更强大的哨兵系统：一个变革性、多用途的证据生成国家数据和科学资源中心 , 广泛的利益攸关者用来指导医疗保健决策的各个方面。”为此，FDA 制定了在未来五年内实现的战略目标：
·      增强和扩展哨兵系统的基础，包括数据、基础建设、运营和技术；
·      利用数据科学和信号检测的进步 , 增强哨兵系统的安全分析能力；
·      使用哨兵系统加速获取真实世界证据并扩大对真实世界数据的使用；
·      扩大哨兵系统利益攸关者生态系统，以实现国家资源愿景；
·      传播知识并推进监管科学 , 以鼓励创新并满足FDA的科学需求。
在五年计划中，FDA 还列出了为支持这些目标而开展的一些近期、中期和长期活动。FDA 还将在即将举行的为期两天的公开研讨会上介绍其增强的哨兵计划。
来源：识林
FDA启动新计划加强与药品生产场地的沟通
美国 FDA 药品质量办公室（OPQ）监督办公室启动了一个新试点计划 — 场地交流计划（Site Engagement Program, SEP），与可能会导致质量相关的药品短缺的药品生产场地加强交流以鼓励场地中的质量实践，旨在确保优质药品的供应。
OPQ 药品质量政策办公室的 Tara Gooen Bizjak 于去年 11 月在费城召开的 2018 ISPE 年会上表示，“这是一个鼓励在 FDA 选择的生产场地开展质量实践的自愿计划，目的是确保优质药品的供应。”她表示，这是一个“相当新”的计划，加强FDA 与生产场地之间的互动，来帮助防止或减少成品药的短缺。
去年开始实施的运营方针（concept of operations, ConOps）协议（FDA Integration of FDA Facility Evaluation and Inspection Program for Human Drugs: A Concept of Operations）中提到了该计划。ConOps 协议表示，该计划重点关注那些有“负面或相关质量问题趋势”的场地。
FDA 于 10 月份在其网站上更新了有关场地交流计划的一些问题与解答。问答页面强调了该计划的自愿性质。FDA 希望那些FDA 识别出的质量受到挑战的场地自愿同意与 FDA 交流，并明确表示拒绝参与该计划不会等同于拒绝检查，拒绝检查可能会产生严重后果。FDA 表示，场地可以从该计划中受益，因为“开放和全面的对话有助于实现有效的纠正或预防措施，从而可能会减少现场监督检查的频率和持续时间。”
问答页面比运营方针文件更广泛地描述了场地确认的参数。一个参数是，如果该场地生产中断，将导致增加患者风险的药品短缺。另一参数是该场地必须在过去两个财年内经历过检查，并且没有收到警告信或其它强制措施。
该计划在某些方面类似于英国药品与医疗保健产品监管机构（MHRA）的不合规检查发现的升级流程。
FDA 场地交流计划（SEP）问答网页翻译
FDA 正在着手实施一个自愿计划，希望在 FDA 挑选出来的药品生产场地中鼓励质量实践，以确保优质药品的供应。FDA 正在有限制的引入这一概念，其所基于的想法是：FDA 与挑选出来的场地之间增强的相互沟通有助于预防或减少某些成品药的短缺，而这些成品药一旦供应中断将会给患者带来较高风险。该计划还为这些 FDA 识别出的场地提供了额外的机会获得 FDA 对于药品质量期望的说明。FDA 识别出的适合该计划的场地将会收到 FDA 的询问，自愿同意与 FDA 举行一次或多次会议。该计划在 FDA 的运营方针（FDA Integration of FDA Facility Evaluation and Inspection Program for Human Drugs: A Concept of Operations）中有提及。
下面的问答提供了有关该计划的更多细节：
1. 交流会议的目的是什么？
交流会议的目的是在 FDA 和药品生产企业之间建立一条开放的沟通渠道，鼓励讨论和解决双方关注的问题，以减轻或防止未来的 CGMP 生产问题。
2. 该计划的重点是什么？
该计划在初始阶段主要集中在那些容易产生短缺的商业化药品的生产场地，这些场地的质量问题更可能中断产品供应。
3. 计划是自愿的吗？
这是一个自愿计划，但我们鼓励参与。从该计划中获得的信息将被存入 FDA 信息系统。
    FDA 将不会把不参与该计划视为拒绝检查。
   4. 确定一个场地的考虑因素有哪些？
   该计划仅限于基于以下因素确定的场地：
·      生产成品制剂的公司，如果其产品供应中断，将对患者产生较高风险。
·      在 2017 财年与 2018 财年之间接受过检查的公司，并且没有涉及到监管行动，例如警告信。
   5. 公司如何得到通知？
   FDA 将首先通过电话与确定的公司沟通，然后发出正式邀请函。
   6. 场地是否可在会议之前提交问题？
   可以，我们强烈建议公司在会议前至少两周提交问题。
7. 如果我的场地决定不参加，这些信息是否会被公开？
该计划处于初步试行阶段。在此阶段，FDA 将不会公布会发布任何可以识别具体场地或产品的信息。FDA 将保留有关邀请和会议的信息，但正如我们在检查中收集的信息一样，FDA 将保护这些信息不被公开披露。FDA 不会公开披露商业信息，例如，通过 FOIA。如果该计划成为永久性计划 , FDA 将重新评估哪些信息可能适合公开发布。
8. 该计划的好处？
场地可能会受益于有关可能影响药品质量、可及性和最终患者医治的生产问题的讨论和协作。开放和全面的对话有助于实现有效的纠正或预防措施，从而减少现场监督检查的频率和/或持续时间。
9. 预期时间表是什么？
交流计划的时间表将在初次交流会议期间讨论。FDA 认为通过双方就持续沟通达成一致意见可以获得最大收益。
10. 该计划是否会对未决申请产生影响？
这些交流会议不会直接影响未决申请。但是，确定的场地可能会从交流期间获得的知识中受益 , 从而改善待批申请中指定的场地的准备情况。
11. 在参与此计划/试点期间，我的公司/场地是否仍然会收到监管行动？
场地交流计划旨在实现协作, 并提供与现有的适用于确保公司保持自我合规状态的场地运营和挑战的 FDA 政策相一致的有用指导。参与该计划并不排除 FDA 使用其它监管手段来取得场地对于质量要求和建议的遵从，这些监管手段包括 FDA 认为保护公众健康所必需的咨询、行政手段和司法行动。
12. FDA 如何衡量该计划的成功与否？
最初将通过参与、交流程度、对参与者反馈的评估以及与 FDA 和场地努力相关的已实现的质量改进来衡量成功与否。
来源：识林
每年批准10-20个细胞和基因疗法，FDA将推出那些新举措
日前，FDA局长Scott Gottlieb博士和生物制品评估和研究中心（CBER）主任Peter Marks博士发布声明，介绍了FDA推动细胞和基因疗法开发的新举措。
声明表示，FDA看到进入早期临床开发阶段的细胞和基因疗法数目激增。基于目前的数据，FDA预计到2020年，每年将接收超过200份IND申请。目前FDA已经累计接收了超过800份细胞或基因疗法的IND申请。预计到2025年，FDA每年将会批准10-20个细胞和基因疗法产品。这反映了这一领域显著的科学进步和创新的临床影响。
这两位FDA的领导者认为细胞和基因疗法领域的现状和上世纪90年代末抗体药物开发加速的转折点很类似。如今单克隆抗体已经成为现代疗法的一大支柱。对于抗体来说，人源化抗体平台的应用和普及生成了完全人源化的单克隆抗体。这些抗体不会被人类的自身免疫系统排斥，奠定了抗体药物成为现代疗法主力军之一的基础。
在细胞和基因疗法领域，安全和有效的基因疗法递送载体的开发（例如腺相关病毒——AAV）将标志着这类疗法开发进程上的一个转折点。这些创新将带来疗法产品数目的激增。
基因疗法目前有潜力治愈顽疾，并且从根本上改变很多困扰人们很久的疾病的进程。为了推动这些疗法的开发，FDA计划在2019年引入新的政策指南和其它措施。
首先，FDA将与基因和细胞疗法开发公司合作，最大限度地利用现有加速通道，包括加速批准（accelerated approval）和再生医学先进疗法（RMAT）认定。对于和已有疗法相比，能够提供显著治疗益处并且治疗严重或危及生命疾病的基因疗法来说，加速批准提供了一个独特的机遇。
加速批准不但能够加快新疗法获批速度，而且可以让疗法开发公司能够在获得批准之后继续进行上市后研究。对于基因疗法产品来说，很多产品风险源于产品疗效的持久性和潜在的罕见脱靶效应。在上市之前，可能很难设计出足够大型的临床试验来回答所有关于疗法风险的问题。FDA在加速批准通道中设定的上市后研究工具，可能帮助产生足够大的数据集来及时回答这些理论上的风险。
其次，FDA计划颁布一系列与产品开发的不同领域相关的临床指导文件，例如治疗血液疾病和神经退行性疾病的基因疗法。在有些情况下，更为传统的药物开发模式可能更适合某些基因疗法的开发，例如旨在使用基因疗法治疗神经退行性疾病的症状或改变疾病的进程。这些情况下，为了证明基因疗法的安全性和疗效，传统的临床试验可能是更好的选择。
另一系列重要的指导文件将对CAR-T疗法的生产和使用做出指导。由于在生产工艺方面的复杂性，如何生产安全、可靠、并且经济有效的CAR-T产品是这一领域需要解决的挑战。新的指导文件将对检验CAR-T产品安全性和疗效的技术和检测做出建议。并且指导如何在不进行耗资巨大的新临床研究的情况下对CAR-T的制造工艺进行改进。
FDA同时计划雇佣至少50名新临床审评员来评估细胞和基因疗法。声明表示，这些举措，与新的指导文件相结合，将“帮助创新者积极解决潜在风险，并且让FDA规划出一条现代化和有效率的审评途径，促进这些创新的持续开发。”
参考资料：https://endpts.com/gottlieb-marks-detail-plans-to-advance-development-of-cell-and-gene-therapies/、https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm629493.htm、https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-planning-new-guidance-hires-cell-and-gene-therapies-for-2019
来源：药明康德
2018年12月全球批准新药概况
2018年12月，中国国家药品监督管理局NMPA（原CFDA）批准3个1类新药，即治疗黑色素瘤的Toripalimab（特瑞普利单抗），治疗贫血的Roxadustat和治疗霍奇金淋巴瘤的Sintilimab。美国食品药品监督管理局FDA共批准3个生物制品，分别是治疗急性淋巴细胞白血病的Calaspargase pegol (Shire)，治疗急性浆细胞样树突状细胞瘤的tagraxofusp-erzs，治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的Ravulizumab。英国批准一个新生物制品Pegfilgrastim biosimilar (Sandoz)，用于治疗嗜中性粒细胞减少症。
详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=36954
来源：药渡


作者: 静悄悄    时间: 2019-3-26 10:33 AM
审评认证参考信息[2019]第2期（总第116期）


发布时间： 2019-1-11 浏览量：


本   期   要   目
[监管动态]国家药监局：软件类医疗器械产品拟纳入管理规范化妆品检验机构将改为备案管理 《化妆品注册和备案检验管理办法》公开征求意见国家药监局发布修订肿节风注射液和小金制剂说明书的公告“聚焦AI医疗器械”系列报道[综合分析]盘点：2018年创新医疗器械特别审批与医疗器械优先审批情况2018年我国批准48个全新药品上市2018年12月CDE药品审评情况分析报告[国外信息]美国医疗器械审评审批扫描2018年FDA医疗器械审批改革一览美FDA计划成立新部门进一步改善新药审查流程2018年FDA新药审批总结报告全文翻译
监管动态
国家药监局：软件类医疗器械产品拟纳入管理规范
为强化软件类医疗器械产品质量管理，1月8日，国家药品监督管理局发布《医疗器械生产质量管理规范附录独立软件（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》），并向社会公开征求意见。意见反馈截止日期为2019年1月30日。
《征求意见稿》是对独立软件生产质量管理规范的特殊要求，遵循软件生存周期过程和网络安全的基本原则和通用要求，涵盖软件需求分析、软件设计、软件编码、验证与确认、软件部署、软件更新、软件停运等活动。
据介绍，所谓独立软件，是指具有一个或多个医疗目的，无需医疗器械硬件即可完成自身预期目的，运行于通用计算平台的软件。《征求意见稿》对控制（驱动）医疗器械硬件或运行于专用（医用）计算平台的软件组件也有参考作用。《征求意见稿》的发布，对独立软件的研发人员、设计开发、采购、质量控制、销售和售后服务、不合格品控制，以及不良事件监测、分析和改进都做出了明确要求，为相关企业研发、生产、申报注册此类产品提供了便利条件。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2102/334367.html
来源：国家药监局
化妆品检验机构将改为备案管理 《化妆品注册和备案检验管理办法》公开征求意见
国家药品监督管理局发布《化妆品注册和备案检验管理办法（征求意见稿）》（以下简称《办法》），就化妆品注册和备案检验工作向社会公开征求意见。
《办法》共五章三十四条，分别对化妆品注册和备案检验的定义、检验机构备案、检验工作程序、检验的监督管理等进行了规定。《办法》将化妆品注册和检验机构由资格认定和指定改为备案管理，允许所有具备相应条件的检验机构承担检验任务。为检验松绑后，化妆品注册和备案检验效率有望进一步提升。
《办法》的一大亮点在于不再保留原化妆品行政许可检验机构和国产非特殊用途化妆品备案检验机构的称谓，取消原有的化妆品注册和备案检验机构需要资格认定和指定的做法。
《办法》提出，对化妆品注册和备案检验机构进行统一备案管理，具备一定条件的检验机构经备案后即可接受化妆品生产企业的委托，开展化妆品注册和备案检验工作。化妆品生产企业按照化妆品注册和备案检验项目要求，可以选择经备案的任一检验机构开展相应的产品委托检验。检验机构可结合自身的检验能力条件，承担相应的检验项目。
以上举措意味着将符合条件的所有检验资源纳入到从事化妆品注册和备案检验工作范围中来，有利于解决目前许可检验资源紧张的问题，避免产品在送检阶段的排队等候。
事实上，将检验机构改为备案管理并不意味着降低对检验机构的要求。为保证化妆品注册和备案检验的科学性和可靠性，《办法》明确承担化妆品注册和备案检验的机构，必须是取得检验检测资质认定（CMA）的检验机构。据悉，这一规定符合我国现行法规要求。
此外，《办法》明确加强对检验机构的事中事后监管，将通过日常监督检查、飞行检查、实验室间盲样比对等方式，对检验机构进行监管，发现问题的，按情形采取列入黑名单、暂停检验、限期整改等措施。
按照“简政放权、优化职能”的原则，《办法》对原化妆品行政许可检验和备案检验流程进行了优化调整。
《办法》明确对检验工作全流程实施监管，从接受委托检验开始，到完成检验项目、出具检验报告，检验机构均需要在检验信息系统中上传相关检验信息和检验结果，实现产品检验数据的可追溯，确保检验结果的客观、公正。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2103/334296.html
来源：国家药监局
国家药监局发布修订肿节风注射液和小金制剂说明书的公告
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对肿节风注射液增加警示语，对其和小金制剂（丸剂、胶囊剂、片剂）药品说明书【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】项进行修订。现将有关事项公告如下：
    一、所有肿节风注射液和小金制剂生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应说明书修订要求（见附件1—3），提出修订说明书的补充申请，于2019年3月10日前报省级药品监管部门备案。
    修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
    上述药品各生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好相关药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。
    二、临床医师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
    三、上述药品为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读上述药品说明书。
    四、各省级药品监管部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/334298.html
来源：国家药监局
“聚焦AI医疗器械”系列报道
“医疗器械AI+”浪潮袭来 我国AI医疗器械质量评价快速推进
对AI医疗器械而言，过去的2018年是值得铭记的一年。美国食品药品管理局（FDA）首次批准了几款声称使用人工智能的医疗器械，包含独立软件、系统组件等形式，在眼科、骨科、消化科等领域助推了“医疗器械AI+”的浪潮，也激发了世界各国的追赶热情。与此同时，我国AI医疗器械呈现出如火如荼的发展态势，企业数量不断增长，产品预期用途和功能日新月异，在国内外举办的各种竞赛中成绩斐然，在北美放射学年会（RSNA）等场合的集体展示更是引起海内外的广泛关注。
但是，由于算法迭代迅速、标准规范滞后，AI医疗器械的产品质量评价研究仍面临诸多挑战。随着大量产品涌现并进入检验阶段，为更好地服务企业、支撑技术审评，在国家药品监管部门的部署下，中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）聚焦AI医疗器械质量评价，从理论策略、检验实践、标准规范等角度逐步深入，AI医疗器械质量评价工作进展顺利。
快速布局 深入调研
截至目前，进入型式检验阶段的国产AI医疗器械产品以独立软件为主，预期用途多种多样，其中医学影像分析、体外诊断数据分析、生理数据分析等学科方向的检品数量比较集中，预期用途和临床功能日益丰富，总体呈现出“大聚居、小杂居、演化快”的特点。
中检院在2016年开始布局AI医疗器械质量评价研究，成立了AI研究小组，对于AI算法的发展、AI在医疗领域的应用、AI医疗器械产品发展、国外监管机构针对AI医疗器械开展的评价进行了较为深入的研究。为了解国产AI医疗器械产品特性，中检院与相关企业召开了几十次专题技术研讨会，在数据组成、数据结构、算法框架、模型调优、临床使用等方面进行了深入调研。同时，中检院还持续与来自药监系统、医学界和研究机构的专家进行产品质量评价方法的讨论。AI医疗器械产品不同于传统医疗器械软件，常规的检测方法不能全面地评价产品质量，尤其是AI产品在训练用数据集质量、算法模型鲁棒性、算法框架实时迭代风险等方面存在较多问题。
通过不断探索，中检院形成了现有的工作思路，并且继续演化为：在软件特性方面，围绕现有标准和指导原则加强实践，提炼AI特色；在AI性能方面紧扣算法特征与临床应用情景，开展量化指标的评价；在AI风险分析方面，将传统医疗器械检验的历史数据与AI技术特征相融合，推进风险评估模型与算法研究。AI的质量评价方法和手段是发展的、立体的、多维度的，中检院将会继续深入探索，助推产业发展。
实践发力 突破瓶颈
作为机器学习的分支，由于其数据驱动的特性，AI医疗器械的质量评价一般需要在测试集上对算法进行验证、确认。高质量的独立封闭测试集在产品质量评价中扮演着重要的角色。美国FDA在2018年8月的一次公告中对此进行了强调，与我国的思路不谋而合。
为满足目前国内数量较多、功能相近的糖尿病视网膜病变（简称糖网）、肺结节类AI产品的检验需求，2018年4月和6月，中检院相继完成了糖网眼底图像标准数据集和胸部CT影像肺结节标准数据集的建设。作为我国首批AI检验专用数据集，这两个标准数据集在标注权威性、数据多样性、临床代表性、数据容量等方面处于国内领先水平。两个标准数据集具有如下特色：第一，病种的组成依据我国和国际临床指南设计，满足相关产品检测需要；第二，原始数据从地理来源、设备厂家和型号等角度充分考虑临床实际条件和地区的多样性差异；第三，图像标注规则由中检院联合国内一线医学专家团队讨论制定，包括来自中华医学会放射学分会心胸学组、传染病影像学组等组织的专家，并由中华医学会放射学分会候任主委以及多名二级教授、影像科主任、医学读片中心主任等专家在标注现场予以指导；第四，原始数据经过多轮清洗，在数据质量、隐私保护、合规性等方面经过严格审查，图像标注由通过全国公开考试选拔的医生承担，医生资质、能力考核、培训和实际工作流程均经过严谨的设计，质量控制覆盖全程。
目前，大部分送检的企业产品已经进入测试阶段。通过在中检院封闭数据集上的测试，结合针对性“试错”模拟对抗实验，企业不仅可以客观、公正地比较、评价自己的算法，同时也可发现哪些算法需要改进，如算法对频率敏感、对机型敏感、对一些疾病情况覆盖有缺陷等。另外，通过中检院对社会其他的训练集、测试集的分析和确认，企业也在逐步规范数据集管理体系。
美国FDA在2018年4月批准了首个糖网AI产品，与此同时，中检院也出具了国内首批医疗器械AI产品的性能检验报告，这对继续缩小与国外的差距、加速行业发展、支撑审评审批工作很有意义。
标准立项 不断进步
从技术发展的趋势来看，AI技术在医疗器械产品中的角色、作用还在日益丰富，有效性与安全性的评价方式也将不断发展变化，需要科学的标准体系提供技术支撑。2018年9月，国家药监局批准中检院筹建全国人工智能医疗器械标准化技术归口单位，国内行业标准的制修订已提上日程。12月，中检院牵头的电工电子工程师协会（IEEE）人工智能医疗器械工作组（AIMDWG）宣告成立。该工作组提出两项IEEE标准立项申请并已获得批准，将围绕AI医疗器械有效性与安全性的评价术语、数据集质量管理与评价两个方面开展国际标准研究。这也是我国首次在AI医疗器械领域主导国际标准的制定。
回顾2018年，我国AI医疗器械质量评价工作在产、学、研、医、管的通力合作下取得了显著成绩。根据实践经验，AI医疗器械的质量提升需要数据资源开发与标注、算法研发、测试验证、临床应用、风险评价等技术环节共同发力。可以预见，在2019年，AI医疗器械质量评价与标准化研究还将在社会各界共同努力的基础上，围绕上述环节继续深入，助推中国AI医疗器械走向世界前列。
来源：中国食品药品网
综合分析
盘点：2018年创新医疗器械特别审批与医疗器械优先审批情况
2018全年，共有50个医疗器械获得创新医疗器械资格认定并进入特别审批程序，另有19个创新医疗器械成功获批上市；2018全年还有11个医疗器械被纳入医疗器械优先审批程序，另有3个成功通过优先审批程序上市。
新纳入50个创新医疗器械，19个获批上市
2018年，医疗器械技术审评中心（CMDE）一共公示了15批创新医疗器械特别审批申请审查结果，一共同意将50个申请项目纳入创新医疗器械特别审查程序，相比2017年的64个，同比减少了21.9%。同时，有19个创新医疗器械产品通过该程序获批上市，相比于2017年的12个增加了58.3%。

                               
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历年创新医疗器械纳入审批与获批数量
数据来源：火石创造整理
注：获批套件类产品数量按注册证编号分开统计，下同
从获批时间上看，除2018年略有下降之外，自2014年该程序正式实施以来，一直保持着稳定的增长趋势；同时，由于2015年获批上市的苏州景昱医疗器械有限公司研发的植入式神经刺激系统是由3个套件组成的，分别拥有3个不同的注册证编号，因此实际上历年获批数量也是逐年上升的。
从区域分布上来看，除9个进口产品之外，2018年新纳入的41个国产创新医疗器械主要分布在北京、上海和江苏，而在总量上排在第三的广东省，2018年仅有2个创新医疗器械被纳入特别审批。

                               
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纳入创新医疗器械特别审批产品区域分布
数据来源：火石创造整理
从产品类型上来看，植介入产品依然是占比最大的细分类别，其中又以血管介入类产品为最，仅血管支架就有6个，包括三个药物洗脱支架，创新产品的大量出现从一个侧面反映出我国血管支架在全球范围内处于领先位置这一事实。另外，体外诊断、影像设备和治疗设备等领域也占据较大比重，在高端医疗器械国产化替代的不断推进之下，我国医疗器械创新程度不断提升。
从申请人来看，2018年微创医疗及其旗下子公司共有3个产品被纳入，位列第一，上海联影、春立医疗、湖南埃普特、全景恒升等也有2个产品被纳入。从历年总量上来看，微创医疗集团也以14个的总数量位居第一。
从获批产品来看，厦门艾德生物2018年先后有2个产品通过创新医疗器械特别审批成功上市，其中“人类10基因突变联合检测试剂盒”（维惠健TM）是首个跨癌种的NGS伴随诊断产品，也是我国现有获批NGS产品中获批基因数目最多、灵敏度最高的试剂盒，检测范围覆盖了肺癌、结直肠癌目前已上市的所有靶向药物需要检测的基因（EGFR/ ALK/ ROS1/ RET/ KRAS/ NRAS/ PIK3CA/ BRAF/ HER2/ MET）；“人类 EGFR 突变基因检测试剂盒(多重荧光 PCR法)”则是我国首个批准用于甲磺酸奥希替尼片的伴随诊断检测产品。
医疗器械优先审批新纳入11个，3个获批上市
医疗器械优先审批程序从2017年1月1日起正式实施，截至2018年底已经有20个产品被纳入名单，包括6个进口医疗器械和14个国产医疗器械。其中，2018年一共有8批共计11个产品被纳入医疗器械优先审批名单，6个进口医疗器械全部在2018年被纳入。
从同意理由来看，有一半产品因“列入国家重点研发计划”而被纳入优先审批，数量最多，其次是“临床急需，且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械”，有7个。其中，罗氏诊断的“抗PD-L1 (SP142）兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法）”因同时满足“诊断或者治疗恶性肿瘤，且具有明显临床优势”和“临床急需，且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械”而被纳入优先审批。
此外，截至2018年底，通过优先审批上市的医疗器械共有5个（2017年2个，2018年3个）。
表 通过医疗器械优先审批程序获批上市的产品清单

                               
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来源：火石创造网站
2018年我国批准48个全新药品上市
2018年是创新药的丰收年。在这一年里，美国FDA批准了59个新分子实体上市，打破了沉寂多年的历史纪录；在中国，国家药监局（NMPA）也前所未有地批准了48个全新药物上市。这48个新药中，38个来自进口，10个是国产新药。值得一提的是，这10个国产药物中，有9个是全球首次批准的新分子——在数量上首次超越了EMA（欧洲药品管理局）和PMDA（日本药品和医疗器械局）。这些可喜可贺的数据，一方面说明了我国药品审评审批制度改革的成效；另一方面也显示了我国在创新药领域取得的瞩目成果。
从适应证来看，2018年国家药监局批准的新药以抗癌药、抗病毒药和孤儿药居多。在这些治疗领域，国际最前沿的治疗手段日新月异。经过优先审评，48个有巨大治疗需求的新药快速上市，使我国的相关疾病治疗逐步与国际接轨。
抗肿瘤药
肿瘤是危及生命的重大疾病，我国每年新发病例近400万人，死亡230万人。抗肿瘤药有着巨大的临床需求。
近年来，国家药品监管部门启动了药品审评审批制度改革，对包括抗癌药在内的临床急需药品给予优先审评。得益于优先审评机制，大量抗肿瘤药以最快速度进入了治疗市场。基于统计，2018年国家药监局批准的48个新药中，18个是抗肿瘤药，涉及的适应证包括多发性骨髓瘤（MM）、非小细胞肺癌（NSCLC）、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、直肠癌、前列腺癌、白血病和淋巴瘤等。另外多个产品还与肿瘤适应证相关，比如帕洛诺司琼获批用于治疗化疗引起的呕吐，拉布立海获批用于治疗儿童白血病和控制淋巴瘤患者的尿酸水平等。这些产品的上市，将大大丰富我国癌症治疗选择，在很大程度上改变“以化疗为主流”的治疗现状。
在18个抗肿瘤药中，有13个为进口新药。其中，有的产品因为疗效的巨大优势在短短几年内就发展成了重磅“炸弹”（上市5年内销售额超过10亿美元），比如辉瑞的哌柏西利、百时美施贵宝的纳武利尤单抗和默沙东的帕博利珠单抗。有的产品虽然销售额上达不到重磅“炸弹”级别，但在疗效上有革命性的进步，如间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂阿来替尼，可以大幅延长ALK阳性NSCLC患者的无进展生存期（PFS），中位PFS相比化疗延长一倍以上（16.6月vs 8.1月）；聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利，可以大幅延长BRCA突变卵巢癌患者的无进展生存期（19.1月vs 5.5月）。除延长生存期外，患者的获益还包括生活质量大幅改善，很多肿瘤患者在靶向药物的控制下，精神状态甚至与常人无异。
抗病毒药
我国虽然是抗生素消费大国，但我国的抗病毒药物却非常稀缺。近年来，国际先进的抗病毒疗法日新月异，丙型肝炎的治疗方案在短短几年内更新了数代。我国是丙肝大国，有760万丙肝病毒感染者，治疗需求巨大。
除了丙肝，国际抗病毒治疗上突破最大的就是艾滋病。根据美国独立卫生院数据，美国在过去15年间，艾滋病死亡率已经下降了55%；一半患者在最新治疗方案的治疗下，体内的HIV病毒载量低于检测限水平，无须持续医护。我国有125万HIV病毒感染者，治疗需求巨大，但因为诸多历史因素的影响，我国的艾滋病治疗市场非常“冷清”，治疗方案落后于欧美发达国家和地区。
丙肝和艾滋病都是威胁人民健康的重大疾病，为此，国家药监局把治疗艾滋病和丙肝的药物均列为重点“关照”对象，经过优先审评，从2017年底开始，多个单方丙肝“特效药”获批上市。2018年以来，国际重磅丙肝鸡尾酒艾尔巴韦格拉瑞韦片、索磷布韦维帕他韦片和来迪派韦索磷布韦片陆续获批，让我国的丙肝治疗越过了第二代（NS4/3蛋白酶抑制剂+干扰素）和第三代（索非布韦+利巴韦林）疗法，直接进入了鸡尾酒时代。艾滋病药物方面，国家药监局批准了本土原创新药艾博韦泰和进口鸡尾酒艾考恩丙替片、恩曲他滨丙酚替诺福韦片和达芦那韦考比司他片上市，使我国艾滋病用药的可及性得到大幅提高。
除了治疗丙肝和艾滋病的药物，2018年获批的抗病毒新药还包括新一代治疗乙肝的药物丙酚替诺福韦、国产乙肝新药重组细胞基因因子衍生蛋白，这些药物的上市将惠及广大乙肝患者。
抗哮喘和COPD药
有数据显示，当前全球范围内的哮喘病患者约有3.34亿人，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者约有3.28亿人，每年有320万人死于COPD，40万人死于哮喘，COPD和哮喘甚至是比肺癌更为恐怖的疾病。我国的COPD发病率为8.6%，患者总数达9990万人。哮喘方面，根据2014年的流行病调查显示，我国约有2500万~3000万哮喘患者。哮喘和COPD严重影响着我国人民的生活质量。
巨大的用药市场，使作为哮喘和COPD首选疗法的吸入剂，成为国内药企和跨国药企竞相争抢的目标。
哮喘和COPD合计致死率超过肺癌，治疗需求非常巨大。但相比美国，我国的治疗方案还很单一，产品少，市场高度集中在以阿斯利康为首的跨国企业。2018年，国家药监局批准了勃林格殷格翰的噻托溴铵奥达特罗吸入剂与奥达特罗吸入剂，葛兰素史克的乌美溴铵维兰特罗吸入剂和氟替卡松维兰特罗吸入剂，这4个药物均为最新一代的疗法，而且在国外上市超过3年，临床证据已经比较充分，2017年全球总销售额达33亿美元。这些产品的上市，能够大幅丰富哮喘和COPD的临床治疗选择，同时有望改变哮喘和COPD治疗市场“一家独大”的现状。
孤儿药
近年来，孤儿药成为国际创新药市场增长的巨大动力。但相比欧美发达国家和地区，我国孤儿药的可及性还比较低，很多罕见病患者没有得到有效治疗。我国罕见病专家形成共识，将罕见病定义为患病率低于0.002‰或新生儿发病率低于0.1‰的疾病。基于这种标准估算，我国罕见病患者有近2000万人，治疗需求巨大。
近年来，孤儿药得到了国家及药监部门的重点关注，很多有巨大临床价值的孤儿药获得了优先审评资格，部分产品走上了绿色通道。
2018年获得国家药监局批准的很多药物，在相同的适应证下被美国FDA界定为孤儿药，包括治疗ALK阳性的非小细胞肺癌用药阿来替尼与塞瑞替尼，治疗黑色素瘤用药帕博利珠单抗，治疗非霍奇金淋巴瘤用药普乐沙福，白血病化疗药苯达莫司汀，治疗多发性硬化症药物特立氟胺，血友病药物科跃奇（重组凝血因子Ⅷ）与艾美赛珠单抗，治疗高尿酸症的药物拉布立海，治疗肺动脉高压症的药物司来帕格，阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）与非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）药物依库珠单抗等，这些药物的上市将大大提高我国罕见病治疗水平。
国产新药
2018年，国家药监局批准了9个自主创新药，包括恒瑞的吡咯替尼与硫培非格司亭，正大天晴的安罗替尼，和记黄埔的呋喹替尼，君实生物的特瑞普利单抗，信达生物的信迪利单抗，歌礼药业的达诺瑞韦，前沿生物的艾博韦泰，以及杰华生物的重组细胞基因因子衍生蛋白等。这些产品的上市，一方面说明我国鼓励和引导创新政策取得了巨大成效；另一方面也表明，我国创新能力和水平还亟待提高，因为这些产品仍然以“Me-Too”类创新药为主，而且重复布局较为严重。数据显示，目前我国处在开发阶段的PD-1抗体多达40个。
除了9个自主创新药，国家药监局首次批准的国产新药还有罗沙司他，这是一个“First-in-class”药物。截至目前，该产品的全球多中心临床试验结果均已经达到治疗终点，有望在2019年获得FDA和EMA批准上市。国家药监局在FDA和EMA之前批准“First-in-class”创新药上市是史无前例的，一旦迈出这历史性的一步，以后将会成为一种常态。
创新药占据了全球70%以上的药品市场，是制药行业的主要利润来源。随着药品带量采购的推进，未来几年里，仿制药将不再是我国医药市场的主要增长点，企业想做大做强，必须要积极创新。
根据欧盟制药工业协会报告的数据，2011~2016年上市的新药，64.7%的销售额来自美国。因此，中国制药企业不但要积极创新，还要积极走出去。尽管进入21世纪以后，FDA对“Me-Too”类药物的审评尺度有所收紧，但部分高质量的国产“Me-Too”类创新药，也有望突破国界，从“中国新”走向“世界新”。

                               
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来源：中国医药报
2018年12月CDE药品审评情况分析报告
看点：
本月9个品种化药1类创新药已获CDE受理，其中1个品种化药1类创新药申请上市。
本月新增103个按仿制药质量和疗效一致性评价品种申报的受理号。
根据药智数据库最新统计，2018年12月份CDE共承办新的药品注册申请以受理号计有722个。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25303.html
来源：药智网
国外信息
美国医疗器械审评审批扫描
美国食品药品管理局（FDA）作为世界上最早成立的食品药品监管机构，其医疗器械监管职能也相对集中，由其下设的医疗器械和放射健康中心（CDRH）负责医疗器械具体监管工作。CDRH的主要职能为：对拟上市的医疗器械申请进行审查；收集、分析并处理医疗器械和放射性电子产品在使用中有关损伤和其他经验的信息；为放射性电子产品和医疗器械建立良好生产规范（Good Manufacturing Practice，简称GMP）以及性能标准，并组织实施；对医疗器械和放射性电子产品的符合性进行监管；为小规模医疗器械生产企业提供技术性及其他非经济性帮助。
CDRH下设8个办公室，分别为中心主任办公室（OCD）、管理办公室（OM）、器械评价办公室（ODE）、科学及工程技术办公室（OSEL）、体外诊断和放射卫生办公室（OIR）、交流教育办公室（OCE）、合规办公室（OC）以及监测和生物统计办公室（OSB）。
除了总部之外，FDA尚设有5个区域办公室、20个地区办公室、13个实验室和150个派出检查站，这种垂直管理的体制模式有力地保证了FDA监管政令畅通、执法有力。
严格的注册审查流程

                               
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FDA根据产品风险的高低，将医疗器械划分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类，其审批形式分为豁免510（k）、510（k）和PMA三种，均由CDRH负责审批。绝大多数Ⅰ类器械均可以通过豁免510（k）上市，少数Ⅰ类和绝大多数Ⅱ类需通过510（k）路径，少数Ⅱ类及所有Ⅲ类产品均需通过PMA批准上市。
需要特别注意的是，FDA总部对医疗器械上市前审批进行统一管理，虽然有一部分Ⅱ类产品可由第三方机构进行审评，但最终的批准权还在FDA总部，大区办公室和地区办公室等地方派驻机构均不具有上市前审批的权限。
在具体审查方面， FDA采取逐步深化的审查流程，减少不必要的审评资源耗费。受理时，FDA会严格审查材料是否包括法规中需要的全部资料，如果发现资料有遗漏，将量化判断该遗漏是否可以接受，然后再决定是否受理。
进入审查阶段后，FDA将对高风险产品开展小组审评。小组有一个项目主审（PMA Lead Reviewer），作为整个审评过程的直接联系人，负责与注册人进行沟通，还需要确保整个小组的工作符合审评的时间预期。小组一般包含一个医学审评员（Medical Officer）、一个来自OSB的统计师（Statistician）、一个流行病学审评员（Epidemiologist）和一个生物医学工程师（Biomedical Engineer）。此外，来自CDRH其他部门的工作人员也会在审批过程中提供各种各样的咨询意见，例如来自OC的器械生产专家和质量体系管理专家等。
成熟的专家审评流程
为了更好地对PMA申请进行评估，FDA往往需要借助顾问咨询委员会的帮助。委员会委员大多是各个领域的科学家和临床医生。按照专业性区分，委员会包括心血管器械委员会、麻醉器械委员会等，共16个。ODE对是否借助专家委员会的力量来审评有明确的启动条件和委员选择流程。专家会最后的意见将作为FDA审评结论的参考，但并不是强制接受。
所有委员必须具有足够的教育背景、培训过程和工作经历。FDA会仔细对被提名委员的资质进行评估——不仅包括专业水平，更要调查其收入来源和财务状况，避免委员会内和受审产品间出现利益相关。每一届委员任期为4年。
涉及具体审查，FDA采用书面审查与现场检查相结合的方式，其中专业人才的作用仍然举足轻重。书面审查阶段，质量管理体系文件和注册文件的审查同时进行；现场检查阶段会有质量管理体系检查员和技术文件审查员共同到现场检查，形成审查结论。在临床核查方面，FDA合规办公室还包括一个生物研究监督分支，负责与FDA其他部门合作，以对临床研究机构、伦理委员会、商业化临床试验机构和非临床实验室进行委派、合作和实地检查。
严谨的“非独立决定”流程
为了保证审批结果的一致性和公正性，FDA实行“非独立决定”流程。顾名思义，即FDA不允许单个审评员独立地对一份申请材料作出最终决定。审评员被要求在工作过程中记录整个上市前审评的工作过程。而CDRH在向厂商发布决定信或补充材料意见前，需要管理层通过的签字证明。
ODE内设有PMA和510（k）两个监督小组，他们独立于审评团队，工作性质类似企业中的合规部门，旨在确保ODE的审评环节和决定发布严格遵守并采用了通用规则和政策，进一步保证CDRH给出的医疗器械批准/改进意见的公正性和一致性。
具体来讲，PMA和510（k）的审批团队执行上市前申请的技术审评，而监督小组则承担更多的行政责任。由于PMA和510（k）的全部流程中涉及CDRH下属的不同办公室和不同分支，监督小组力求确保同一份申请，不同经手人的检查标准是一致公正的。一般情况下，审批团队会尊重和听从监督小组关于审批一致性和流程方面的判断及建议。
监督小组的工作伴随上市前申请的审批同时进行，不会额外延长审批流程的时间。FDA向申请人发出PMA最终决定前，无论批准与否，一律都要先获得PMA监督小组的同意。而510（k）监督小组的工作内容基本与PMA监督小组一致，但其并不具有同样高度的决定权，只有在FDA发布“无法判定实质等同”即“不予注册”时，才需要获得510（k）监督小组的同意。
来源：中国医药报
2018年FDA医疗器械审批改革一览
2018年，FDA在医疗器械上市前审批方面主要推进了如下改革措施：
围绕全生命周期监管的改革
为了实现产品全生命周期（TPLC）计划，CDRH目前正在新建一个超级办公室（产品评价和质量办公室）以打破现有审评、合规及监督办公室之间分制的障碍。
新建的超级办公室将由7个卫生技术办公室（Office of Health Technology，简称OHT）组成，工作人员将以高效的方式开展合作，分享产品专业知识。这7个OHT分别为：眼科、麻醉、呼吸、耳鼻喉科和牙科器械；心血管器械；内科综合治疗器械；外科和感染控制治疗器械；神经和物理治疗器械；骨科器械；体外诊断试剂与放射治疗器械。
加快特殊产品审批
FDA提出加快对于市场上未出现、患者急需的用于支持或者维持生命的创新医疗器械和人道主义器械审批进程，通过对创新医疗器械实施再分类等工作，合理划分类别，保证产品尽早进入市场。2018年12月，FDA发布了突破性产品的指导原则，进一步指导和帮助突破性产品的上市申请，以便患者更及时获得最新的和安全有效的产品。
平衡上市前和上市后的数据要求
FDA对所有涉及PMA审查的医疗器械类型进行回顾检查，在此基础上决定是否对部分产品类别进行调整，或者根据其上市后控制情况，决定此类产品上市前的数据要求，从而平衡上市前后的数据收集。
利用真实世界证据支持监管决策
FDA提出利用真实世界证据支持决策的监管新思路，并且强调建立与患者的伙伴关系，在医疗器械评价中重视患者报告结果和患者意愿。同时，制定了加强医疗器械上市后的监测策略，包括建立医疗器械全国性评价系统（NEST），通过医疗器械生态系统的协作，战略性和系统性整合医疗器械全生命周期的真实世界证据。
近期，FDA又进一步制定并开始实施医疗器械安全行动计划，旨在建立更有效的致力于保护患者的医疗器械安全网络，通过基于真实世界证据的主动监测系统及时获取可靠的产品安全信息，以确保FDA能在全球及早发现和应对与医疗器械使用相关的安全信号。
优化审评路径
2018年11月26日，FDA局长和CDRH主任共同发表声明，宣布将通过改进510（k）项目以优化医疗器械安全性和有效性的审评。新的510（k）路径将确保基于现代化的安全性和性能标准对采用新技术的器械进行评价；同时通过进一步措施淘汰过时产品，特别是在已经出现更安全或更有效技术的情况下。FDA计划于2019年年初颁布替代现有510（k）路径的指南文件终稿，允许某些成熟类型的器械生产商通过客观安全性和性能标准以证明实质等同。
创建合作共同体
CDRH承担的角色是通过创建具有广泛和公平代表性的合作共同体，培育社区精神，使医疗器械使用单位更加积极地参与智能监管的推进工作和患者科学家（发展医疗需求的科学家）、医疗保健专业人士、工程师等的培养工作。
来源：中国医药报
美FDA计划成立新部门 进一步改善新药审查流程
日前，美国食品和药物管理局（FDA）宣布，将设立一个新的独立办公部门，以便进一步简化及改进新药的审批程序。
据报道，FDA局长Scott Gottlieb在旧金山举行的J.P.摩根医疗保健会议上发表讲话，概述了将成立药物评估科学办公室的简介，并透露了该办公室预计将由50余人组成，专注于临床结果评估、生物医学信息学和安全分析以及生物标志物开发。虽然该办公室尚未正式成立或设立，但有一些报告说明了该机构是如何建立的。外媒FierceBiotech指出，此次成立的新办公室的员工中，五分之一将专注于为生物标记物的评估创建更有条理的方法。FDA将寻求与药物开发者、学者和其他利益相关者合作制定标准。
Gottlieb也指出，未来生物标记物的使用将在药物的开发和审查中发挥更重要的作用。FDA可以利用对生物标记物更好地理解药物，并从药物开发中获取一些风险和成本的分析结果。Gottlieb表示，“目前，药物开发成本较高的大部分原因是由于预测科学成本较高且充满了不确定性，我们相信现在是时候将药物开发科学以及它所包含的组成部分，作为新药审批过程中更为正式的科学学科。”
据FierceBiotech报道，该办公室约有三分之一将从事生物医学和安全分析工作。外媒STAT也指出，此次成立的新办公室将负责制定标准化流程、使用个性化医疗、数字数据和患者的健康报告来确定相关的批准流程。Gottlieb在接受采访时表示，新的药物评估科学办公室将彻底改变以往药物审批以及获得监管部门批准的方式，这些工作人员将构建用于挖掘和制定安全数据的标准化工具，以使该机构对安全数据的审查更加结构化、更加具有一致性。
Gottlieb认为，在未来优化的新流程中，大数据和患者记录的整合程度将会更高。大量患者的健康数据将上传到云端，然后由FDA对其进行直接审查，而不是当前的由药物开发商负责收集的相关试验数据。FDA将为审查过程制定独特的审查标准，并将先从安全数据做起。这也印证了当涉及药物批准时，对患者实际健康数据的分析变得更加必要。
如果该倡议按预期推进，它将进一步推动FDA管理药物申请审查新方式的开展。Gottlieb预见的新模式将建立在对患者健康数据的处理和云计算方面的进步，这也将使得FDA在如何更好地分析和评估提交的信息方面发挥更积极的作用。“未来FDA的审查流程中的相关将基于云计算基数，而不是采用赞助商提供的图表和表格，并直接对其上交的材料进行评估。我们将通过自己的评估工具分析药品制造商提供的底线数据并对其进行标准化，并由FDA自己通过创建图表和表格来做出更加准确的评价，”Gottlieb说。
FDA此次成立的新办公室将隶属于新药物办公室，该办公室是FDA药物评估和研究中心的一部分。据报道，新办公室的建立许可仍在审查过程中，但Gottlieb表示，目前预计在2019年上半年开始实施该计划。
来源：新浪医药新闻
2018年FDA新药审批总结报告全文翻译
FDA 药品审评与研究中心（CDER） 2019 年 1 月
目录前言2018年：创新、进步的另一个强劲年份2018年CDER批准的治疗药物新药﹒新药批准的影响力﹒创新：频繁运用加速研发与审评通道﹒可预测性：实现PDUFA法案规定目标﹒可及性：首轮获批和与其它国家相比的获批FDA已批准药品的新用途和扩展用途﹒新用途﹒新适用人群其它批准﹒生物类似药﹒新配方和其它值得关注的批准﹒新剂型结语附录A：2018年CDER新药批准情况附录B：新药审评通道认定情况
详细信息请见：https://mp.weixin.qq.com/s/8aFMPnBMPKZ3-ErSXwtlIw
来源：识林


作者: 静悄悄    时间: 2019-3-26 10:34 AM
审评认证参考信息[2019]第1期（总第115期）


发布时间： 2019-1-4 浏览量：


本   期   要   目
[监管动态]国家药品监督管理局发布停止生产销售使用吡硫醇注射剂的公告国家药品监督管理局发布可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种（第二批）的通告国家药品监督管理局发布仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告国家药品监督管理局发布18批次药品不符合规定的通告国家药品监督管理局发布79批次化妆品不合格的通告[综合分析]2018年12月：一致性评价受理号破百心血管市场仿制之争：1首仿、8疗效与原研一致仿制药即将上市2019年这10个重磅首仿品种有望在中国获批2019年生物制药人必须关注的30个单抗药物[FDA信息]2018年FDA批准的59个新药FDA表示将彻底改革受到批评的医疗器械体系从2019年预算看FDA药品监管的发展方向
监管动态
国家药品监督管理局发布停止生产销售使用吡硫醇注射剂的公告
根据《中华人民共和国药品管理法》第四十二条和《中华人民共和国药品管理法实施条例》第四十条规定，经国家药品监督管理局组织再评价，认为吡硫醇注射剂存在严重不良反应，在我国使用风险大于获益，决定自即日起停止吡硫醇注射剂在我国的生产、销售和使用，撤销药品批准证明文件。已上市销售的吡硫醇注射剂由生产企业负责召回，召回工作应于2019年1月15日前完成，召回产品由企业所在地药品监督管理部门监督销毁。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/334186.html
来源：国家药监局
国家药品监督管理局发布可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种（第二批）的通告
为落实《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管总局公告2017年第100号）的要求，仿制药质量与疗效一致性评价办公室经调研论证和征求意见，确定了可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种（第二批）（见附件），现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/334184.html
来源：国家药品监督管理局
国家药品监督管理局发布仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告
近年来，各有关部门认真贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）等规定，采取切实有效措施推进一致性评价工作；企业持续加大研发投入，积极开展评价。为进一步做好一致性评价工作，经国务院同意，现就有关事项公告如下：
一、严格评价标准，强化上市后监管
严格一致性评价审评审批工作，坚持仿制药与原研药质量和疗效一致的审评原则，坚持标准不降低，按照现已发布的相关药物研发技术指导原则开展技术审评。强化药品上市后监督检查，通过一致性评价的药品，纳入下一年度国家药品抽验计划，加大对相关企业的监督检查力度。
二、时间服从质量，合理调整相关工作时限和要求
（一）《国家基本药物目录（2018年版）》已于2018年11月1日起施行并建立了动态调整机制，与一致性评价实现联动。通过一致性评价的品种优先纳入目录，未通过一致性评价的品种将逐步被调出目录。对纳入国家基本药物目录的品种，不再统一设置评价时限要求。
（二）化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。逾期未完成的，企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的，可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请，经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后，可予适当延期。逾期再未完成的，不予再注册。
三、强化服务指导，全力推进一致性评价工作
深入贯彻落实国务院“放管服”改革要求，坚持引导、督导与服务并重，根据评价品种具体情况，分类处理、分别施策，进一步加大服务指导力度。建立绿色通道，对一致性评价申请随到随审，加快审评进度。企业在研究过程中遇到重大技术问题的，可以按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的有关规定，与药品审评机构进行沟通交流。进一步加强对重点品种、重点企业的指导，组织现场调研和沟通，帮助企业解决难点问题。
四、加强配套政策支持，调动企业评价积极性
充分发挥市场机制作用，激发企业开展一致性评价的积极性。通过一致性评价的品种，药品监管部门允许其在说明书和标签上予以标注，并将其纳入《中国上市药品目录集》；对同品种药品通过一致性评价的药品生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面，原则上不再选用未通过一致性评价的品种。各地要在保证药品质量和供应的基础上，从实际出发完善集中采购政策；国家卫生健康委对《国家基本药物目录（2018年版）》中价格低廉、临床必需的药品在配套政策中给予支持，保障临床用药需求。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/334161.html
来源：国家药监局
国家药品监督管理局发布18批次药品不符合规定的通告
经内蒙古自治区药品检验研究院等5家药品检验机构检验，标示为江西九连山药业有限公司等14家企业生产的18批次药品不符合规定。现将相关情况通告如下：
一、经山东省食品药品检验研究院检验，标示为黑龙江天龙药业有限公司生产的1批次妥布霉素滴眼液不符合规定，不符合规定项目为羟苯乙酯、羟苯丙酯与苯扎氯铵。
经广东省药品检验所检验，标示为大元制药株式会社生产的1批次注射用盐酸头孢替安不符合规定，不符合规定项目为溶液的澄清度与颜色。
经内蒙古自治区药品检验研究院检验，标示为吉林省通化博祥药业股份有限公司、江西九连山药业有限公司生产的5批次云芝肝泰颗粒不符合规定，不符合规定项目包括粒度、性状、含量测定。
经甘肃省药品检验研究院检验，标示为安国市辉发中药饮片加工有限公司、亳州市谯城区万事祥中药饮片有限公司等3家企业生产的3批次白芷不符合规定，不符合规定项目包括含量测定、二氧化硫残留量。
经安徽省食品药品检验研究院检验，标示为安国市安兴中药饮片有限公司、安国市久旺药业有限公司、河北仁心药业有限公司、云南宁坤生物科技有限公司、云南宗顺生物科技有限公司、昆明蓝海中药材饮片有限公司、新疆和济中药饮片有限公司生产的8批次槟榔不符合规定，不符合规定项目为黄曲霉毒素。（详见附件）
二、对上述不符合规定药品，相关药品监督管理部门已采取查封、扣押等控制措施，要求企业暂停销售使用、召回产品，并进行整改。
三、国家药品监督管理局要求相关省级药品监督管理部门对上述企业和单位依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售假劣药品的违法行为进行立案调查，自收到检验报告书之日起3个月内完成对相关企业或单位的调查处理并公开处理结果。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2108/334096.html
来源：国家药监局
国家药品监督管理局发布79批次化妆品不合格的通告
经北京市药品检验所等检验，标示为浙江章华保健美发实业有限公司等23家企业生产的79批次化妆品不合格（见附件）。现将有关情况通告如下：
一、涉及的标示生产企业、不合格产品为：浙江章华保健美发实业有限公司生产的天峰染发焗油5.66，章华汉草焗油染发霜（38），章华汉草焗油染发霜（柔美栗黑·棕黑），章华海深植藻焗染霜（53），章华生态焗油染发霜（3.3）紫红色（持久型），章华生态焗油染发霜（3.8）深咖啡色（持久型），章华生态焗油染发霜（3.4）（持久型），章华生态焗油染发霜（3.8）（持久型），章华汉草®国色天香·栗子棕章华护染焗油（4号），章华汉草®国色天香·酒红章华护染焗油（6号），章华汉草®国色天香·棕黑章华护染焗油（14号），章华汉草®国色天香·自然黑章华护染焗油2.0，丝精焗发霜4.2（植物滋润型）栗子棕色，章华护染香波（自然黑），天峰染发焗油（棕黑色），天峰染发焗油，野果珍®天峰染发焗油（酒红色），彩语®天峰染发焗油2N，亮秀天峰染发焗油2N，亮秀天峰染发焗油6.5和SAVOL 章华亮秀天峰染发焗油2N，广州市白云区圣迪雅化妆品厂生产的益容堂染发膏（自然黑），益容堂染发膏（葡萄紫）和益容堂染发膏，鹤山市邦丽精细化工有限公司生产的梦佩丝染发膏，安卡®优品·梦佩丝染发膏（6/23），安卡®优品·梦佩丝染发膏（7/34），安卡®优品·梦佩丝染发膏（6/66），安卡®优品·梦佩丝染发膏（N/04）和安卡®优品·梦佩丝染发膏（7/44），广州市韩妃化妆品有限公司生产的韩妃®五贝子水润滋养染发倒膜（亚麻色），韩妃®五贝子水润滋养染发倒膜（铜棕），韩妃®五贝子水润滋养染发倒膜（自然黑），韩妃®五贝子水润滋养染发倒膜（绚丽紫）和韩妃®五贝子水润滋养染发倒膜（咖啡），广州市凯维斯化妆品有限公司生产的凯维斯染发膏（紫红色），格尔士®[五贝子+纯牛奶]生态护染霜（5.66酒红色），格尔士® [五贝子+纯牛奶]生态护染霜（5.67葡萄紫色），格尔士®[五贝子+纯牛奶]生态护染霜（2.0自然黑）和格尔士®[五贝子+纯牛奶]生态护染霜（4.62紫红），广州市倩雅丝精细化工有限公司生产的发彩染发膏·易素欧娜（炫棕色），发彩染发膏（炫棕色），发彩染发膏（铜红色）和发彩染发膏（棕黑色），广东瑞虎精细化工有限公司生产的瑞虎一洗黑洗染香波（黑色），御康堂®清水黑发瑞虎染得快染发膏（自然黑），军医生®自染美瑞虎染得快染发膏（栗棕色）和军医生®瑞虎染得快染发膏（咖啡色），广州威妮雅化妆品有限公司生产的金竹堂染发膏，金竹堂染发膏（自然黑）和金竹堂五色米金竹堂染发膏（自然黑），广州汉典化妆品有限公司生产的汉典染发膏（葡萄紫），汉典染发膏（栗子）和汉典染发膏（咖啡），广州市花都区英涛化妆品厂（委托单位：英国佩拉化妆品控股集团有限公司）生产的英涛染发膏（紫色），广州市花都区英涛化妆品厂（委托单位：香港英涛精细化工有限公司）生产的英涛染发膏（棕色），广州市兰姿化妆品有限公司生产的海维斯植物芳香染发膏（绚丽紫）和海维斯植物芳香染发膏（橙色），广州市三崎美容美发用品有限公司生产的Q8日本蝶衣染发膏V10 10.6和三崎染发膏灰色，台山高富日用化工有限公司生产的艾的染发膏系列（烟草啡）8.5B和艾的染发膏系列（酒红色）5.6R，肇庆市凯捷科技有限公司生产的凯捷染发膏（咖啡色）5/77和凯捷染发膏（金铜色）6/4，北京老人头日用化学有限公司生产的发业彩染焗油膏（棕黑色）和老人头牌染发焗油乳膏枣红色，广州市君子兰精细化工有限公司生产的seyork思雨®思雨染发膏，广州市诗丹丽化妆品厂生产的莱欧染发膏-酒红色（7/45），广州市瑛派儿化妆品有限公司生产的瑛派儿染膏，广州御采堂化妆品有限公司（委托单位：广州无与伦比企业集团有限公司）生产的韩金靓清水黑发啫喱（黑色），北京贵佳美工贸有限公司（委托单位：北京御奇日通化妆品有限公司）生产的安之酸营养久益彩染焗油膏（栗棕），广州市浩鑫精细化工有限公司生产的浩鑫染发膏（金铜色），广州市白云区小四郎化妆品厂生产的小四郞染发膏（紫色），大连河原日用化学品有限公司生产的彩蕴®焗油染发膏（天然黑）。
其中，经生产企业所在地药品监管部门现场核查，标示浙江章华保健美发实业有限公司生产的章华汉草®国色天香·栗子棕章华护染焗油（4号），章华汉草®国色天香·酒红章华护染焗油（6号），章华汉草®国色天香·棕黑章华护染焗油（14号），章华汉草®国色天香·自然黑章华护染焗油2.0，天峰染发焗油，天峰染发焗油（棕黑色），野果珍®天峰染发焗油（酒红色），彩语®天峰染发焗油2N，亮秀天峰染发焗油2N，亮秀天峰染发焗油6.5，SAVOL 章华亮秀天峰染发焗油2N，章华生态焗油染发霜（3.4）（持久型），章华生态焗油染发霜（3.3）紫红色（持久型）和章华生态焗油染发霜（3.8）深咖啡色（持久型），广州市倩雅丝精细化工有限公司生产的发彩染发膏·易素欧娜（炫棕色），广州市花都区英涛化妆品厂（委托单位：英国佩拉化妆品控股集团有限公司）生产的英涛染发膏（紫色），广州市花都区英涛化妆品厂（委托单位：香港英涛精细化工有限公司）生产的英涛染发膏（棕色）等相关批次产品，生产企业声称为假冒产品。
二、上述不合格产品及相关企业违反了《化妆品卫生监督条例》《化妆品标识管理规定》等相关法规的规定。国家药品监督管理局要求广东、浙江、北京、辽宁省（市）药品监管部门核实后依法督促相关生产企业对已上市销售相关产品及时采取召回等措施，立案调查，依法严肃处理；要求安徽、北京、福建、甘肃、广东、贵州、海南、河南、湖北、湖南、江苏、江西、青海、山东、山西、陕西、天津、新疆、云南、浙江省（市）药品监管部门责令相关经营单位立即采取下架等措施控制风险，对涉嫌假冒的产品，要深查深究其进货渠道，对违法违规行为，依法予以查处，涉嫌犯罪的依法移交公安机关。上述省级药品监管部门自通告发布之日起3个月内公开对相关企业或单位的处理结果，相关情况及时在国家化妆品抽检信息系统中填报并报告国家药品监督管理局。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2123/334276.html
来源：国家药监局
综合分析
2018年12月：一致性评价受理号破百
2018年12月28日，年底最后时刻，一纸《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告（2018年第102号）》，为笼罩在一致性评价“2018年大限”阴云下的医药行业创造了出路，让整个医药界长舒一口气。然，在文件未正式下发之前，各药企连同CDE对于一致性评价工作是有条不紊，循序渐进，快马加鞭地向前推进着。
据药智数据，截止目前，CDE共受理一致性评价受理号676个，涉及249家企业的231个品种；其中289目录受理号占336个（86个品种）；已通过一致性评价受理号114个（仅以补充申请计算，下同）涉及55个品种，其中289目录药品31个，过评率为10.73%。
最新在2019年1月，复星医药子公司重庆药友的289目录药品吲达帕胺片（0.25mg）首家通过一致性评价；与此同时，福建广生堂药业的恩替卡韦胶囊（0.5mg）也通过一致性评价，至此，恩替卡韦胶囊（0.5mg）通过企业数达4家，前3家分别是四川海思科制药、南京正大天晴制药、江西青峰药业。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25270.html
来源：药智网
心血管市场仿制之争：1首仿、8疗效与原研一致仿制药即将上市
2018年心血管系统用药受理最多的为仿制药，有89个受理号，相对于2017年的30个增长了196.67%。本篇文章也将重点分析心血管用药今年的仿制受理情况：以新3类申报的首防品种，哪些即将上市？以新4类申报的仿制品种，哪些是不同剂型的首仿上市？哪些上市后将直接通过一致性评价，占据市场优势？一起来看看。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25258.html
来源：药智网
2019年这10个重磅首仿品种有望在中国获批
No.1 注射用阿扎胞苷
阿扎胞苷是一款DNMT抑制剂，由新基公司研发，2017年4月获批中国上市，用于治疗骨髓增生异常综合症和急性非淋巴细胞性白血病，2018年通过医保谈判进入国家医保。2017年全球销售约6.3亿美元。
阿扎胞苷国内仿制药注册进度

                               
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正大天晴和上海汇伦先后在2017年提交了上市申请。其中正大天晴于18年1月进入优先审评，目前一轮发补审评已完成，预测会在2019Q1获批 。
No.2 度他雄胺软胶囊
度他雄胺是一款5α-reductase抑制剂，由葛兰素史克研发，2001年在美国上市，2011年中国上市，用于治疗良性前列腺增生症(BPH)的中重度症状。2017年全球销售约6.1亿英镑，中国销售59万人民币。
度他雄胺国内仿制药注册进度

                               
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注册进度方面，四川国为、人福普克、江苏恒瑞已申报上市，其中四川国为和人福普克均已进入优先审评，但从整体审评进度来看，四川国为较领先，预计会于2019Q1获批上市。江西国药的BE试验正在进行中。
No.3 拉考沙胺片
拉考沙胺是一款钠离子通道调节剂，由优时比研发，在2018年11月获批国内上市，用于成人及青少年（16~18岁）癫痫患者伴有或不伴有继发性全面性发作的部分性发作的联合治疗。拉考沙胺片是中国市场11年来首个获批的第三代新型抗癫痫药物，为部分性癫痫发作患者带来新的治疗选择。2017年全球销售的达9.7亿欧元。
目前国内仅江西青峰申报仿制药上市，2018年3月进入优先审评，预计获批时间为2019Q2。此外，北京四环制药在2018年2月登记了BE试验（招募中），是唯一潜在竞争者，但按照目前进度，江西青峰最可能成为该品种首仿。
拉考沙胺国内仿制药注册进度

                               
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No.4 依托考昔片
依托考昔是一款COX-2抑制剂，具有抗炎、镇痛和解热作用。该药由默沙东研发，2007年中国上市，适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎，进入国家乙类医保。2017年全球销售达3.6亿美元，中国销售约1.8亿元。
依托考昔国内仿制药注册进度

                               
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仿制药开发进展方面，齐鲁和成都苑东均已完成BE试验，先后在2018年提出上市申请。齐鲁在7月进入优先审评，进度上略微领先于成都苑东，预计会在2019Q2获批，成为该品种首仿。扬子江、印度太阳的BE试验也已完成。
No.5 甲苯磺酸索拉非尼片
索拉非尼是一款多激酶抑制剂，临床用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌及远处转移的原发肝细胞癌。甲苯磺酸索拉非尼片为拜耳公司研发，2006年进入中国，2017年全球销售8.3亿欧元，中国销量近3亿元。
索拉非尼国内仿制药注册进度

                               
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目前重庆药友、江西山香均已完成BE试验并提交仿制药上市申请。石药欧意也已完成BE试验。北京亚宝和正大天晴的BE试验尚在进行中。从进度来看重庆药友稍稍领先，可能会在2019Q2获批。
No.6 利伐沙班片
利伐沙班是一款Xa因子抑制剂，由拜耳公司研发，2009年进入中国，已被纳入国家乙类医保。2017年全球销售达32.9亿欧元，中国销售额达8.7亿元。
利伐沙班片国内进展较为激烈。目前已有10多家企业已完成BE试验，正大天晴、石药等8家企业先后在18年申报上市。但从审评进度来看，正大天晴略微领先，已进入临床试验数据现场核查，其他厂家均处于排队待审评状态。预计正大天晴可能在2019Q3获批，成为该品种首仿。
利伐沙班国内仿制药注册进度

                               
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No.7 达比加群酯胶囊
达比加群酯是一种前药，在体内经酶水解转化为有凝血活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶发挥抗凝血效应。达比加群酯由德国勃林格殷格翰研发，在2008年和2010年先后获批在欧洲和美国上市，2013年获批中国上市，用于成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防，已进入国家乙类医保。2017年全球销售约为14.4亿欧元，国内销售约3.5亿人民币。
仿制药注册进度方面，正大天晴已于2018年8月提出上市申请，10月进入优先审评，进度遥遥领先，预计会在2019Q3获批上市。江苏豪森该品种的BE试验正在进行中。
达比加群酯国内仿制药注册进度

                               
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No.8 乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂
乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂由GSK和Innoviva联合开发，是一款用于慢性阻塞性肺病的长期维持治疗的双支气管扩张剂，包含了一种长效抗胆碱能药物乌美溴铵，以及一种长效β2受体激动剂维兰特罗，2018年3月获批进入中国，为国内慢性阻塞性肺病患者带来又一新的治疗选择。
乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂国内仿制药注册进度

                               
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2018年7月，正大天晴/润众按新4类提交了乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂的报产申请，是目前唯一申报上市的厂家，正在审评中，预计可能在2019Q4获批。
NO.9 恩格列净片
恩格列净属于SGLT2抑制剂，是具有全新作用机制的降糖药物，由德国勃林格殷格翰/礼来研发，2014年先后在欧洲和美国上市，2017年进入中国，商品名为欧唐静，用于治疗2型糖尿病。2017年全球销售达10.1亿美元。
仿制药注册进度方面，江苏豪森和四川科伦的上市申请均在2018年11月提交，时间相差仅一周，目前均是排队待审评状态，如果进展顺利，两家均可能在2019年Q4获批。正大天晴的BE试验已经完成，江苏万邦的BE试验还在进行中（招募中）。
恩格列净国内仿制药注册进度

                               
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No.10 沙库巴曲缬沙坦钠片
沙库巴曲缬沙坦钠片由诺华研发，2017年获批中国上市，用于治疗慢性心力衰竭成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。2017年全球销售达5亿元。
仿制药开发进度方面，南京一心和和正大天晴两家企业已经完成BE试验，并且南京一心和/宣泰海门在2018年11月按照新4类提出上市申请，目前处于在审评阶段，预计可能在2019Q4获批，成为该品种首仿。石药欧意的BE试验还在进行中。
沙库巴曲缬沙坦钠国内仿制药注册进度

                               
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来源：医药魔方
2019年生物制药人必须关注的30个单抗药物
本篇文章，将根据“Antibodies to watch in 2019”对2019年最值得关注的30个抗体药物进行盘点，包括：
1）正在接受及已经通过美国和欧盟监管审查的4个抗体药物（sacituzumab govitecan，ravulizumab，risankizumab，romosozumab）；
2）正在接受中国监管审查的2个国产PD-1抗体药物[camrelizumab（恒瑞医药）、tislelizumab（百济神州）]和已通过上市审批的2个抗体[JS001（君实生物）、sintilimab（信达生物）]；
3）2018年底-2019年将进入美国和欧盟监管审查的7个非癌症适应症抗体药物（leronlimab，brolucizumab，eptinezumab，teprotumumab，crizanlizumab，satralizumab，tanezumab）；
4）2018年底-2019年将进入美国和欧盟监管审查的8个癌症适应症抗体药物（polatuzumab vedotin，isatuximab，spartalizumab，MOR208，oportuzumab monatox，TSR-042，enfortumab vedotin，ublituximab）；
5）2018年底-2019年将完成关键临床研究的4个免疫检查点调节剂（tremelimumab，spartalizumab，BCD-100，omburtamab）和3个抗体药物偶联物（ADC）（mirvetuximab soravtansine，trastuzumab duocarmazine，depatuxizumab mafodotin）。
1、正在接受美国和欧盟监管审查的4个抗体药物

                               
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1）sacituzumab govitecan——Immunomedics
sacituzumab govitecan是一种靶向TROP-2的人源化IgG1抗体药物偶联物（ADC），由一种人源化抗TROP-2抗体与SN38（拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物）偶联而成。该药作为三线疗法治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的生物制品许可申请（BLA）已被FDA授予优先审查，PDUFA日期为2019年1月18日。
目前，Immunomedics正在规划sacituzumab govitecan治疗其他癌症的临床研究，有2项正在招募患者：II期研究（NCT03547973）招募接受含铂化疗或PD-(L)1疗法治疗失败的转移性尿路上皮癌（mUC）患者，II期研究（NCT03725761）招募接受第二代雄激素受体靶向疗法病情进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。
2）ravulizumab——Alexion Pharmaceuticals
ravulizumab是一种人源化IgG2/4单抗，靶向抑制补体级联反应中的补体成分5（C5），该药是长效C5补体抑制剂，定位为Alexion上市产品Soliris（抗C5单抗，eculizumab）升级版，后者于2007年首次批准治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。美国和欧盟之前均授予该药PNH孤儿药资格。美国方面，Alexion使用一张罕见疾病优先审评券，将审查由标准12个月缩短至8个月，PDUFA日期为2019年2月18日。但2018年12月21日，ravulizumab治疗PNH已提前获得美国FDA批准上市。
ravulizumab监管提交基于2个关键性III期研究数据：1）补体抑制剂初治（naive）PNH患者III期研究显示，每8周输注一次ravulizumab与每2周输注一次Soliris在主要终点和关键次要终点均达到非劣效性；2）既往接受Soliris治疗病情稳定PNH患者III期研究显示，患者可以安全有效地从每2周输注一次Soliris转向每8周输注一次ravulizumab治疗。
3）risankizumab——艾伯维
risankizumab是一种人源化IgG1单抗，通过特异性靶向IL-23 p19亚基，选择性阻断体内免疫炎性介质白细胞介素-23（IL-23），IL-23是一种细胞因子，在斑块型银屑病的发病中起着关键作用。近年来批准的以IL-23 p19亚基为靶点的抗体药物有强生Tremfya（guselkumab，2017年批准）和太阳制药Ilumya（tildrakizumab，2018年批准）。
目前，risankizumab治疗斑块型银屑病的BLA正在接受FDA审查，PDUFA日期为2019年4月，该药也正在接受欧盟审查。risankizumab疗效和安全性在4项III期研究（ultIMMA-1，ultIMMa-2，IMMhance，IMMvent）中被证实，这些研究入组超过2000例中度至重度慢性斑块型银屑病患者，所有研究均达到全部主要终点和次要终点，没有观察到新的安全信号。
4）romosozumab——安进/优时比
romosozumab是一种人源化IgG2单抗，靶向硬骨素（sclerostin），开发用于男性、女性骨质疏松症治疗。该药通过靶向抑制硬骨素活性而促进骨形成，并减少骨吸收。硬骨素是一种分泌型糖蛋白，特异表达于骨细胞中，通过作用于成骨细胞而在骨代谢中起重要作用，拮抗硬骨素可以缓解骨质疏松症状。目前，romosozumab正在接受美国和欧盟审查。
安进曾于2016年7月向FDA提交了romosozumab治疗伴骨折高风险绝经后女性骨质疏松症的BLA，但在2017年7月收到FDA完整回应函，要求提供额外安全性和疗效数据。2018年7月，安进与优时比再次提交BLA启动第二轮审查。除了早期阶段临床数据之外，最初的BLA包括安慰剂对照III期FRAME研究数据，涉及7180例绝经后女性骨质疏松症患者。重新提交的BLA包括最近完成的III期ARCH研究和III期BRIDGE研究，前者是阿仑膦酸钠活性药物对照研究，入组4093例已经历一次骨折的绝经后女性骨质疏松症患者，后者入组245例男性骨质疏松症患者。
2、正在接受及已完成中国监管审查的4个国产PD-1抗体药物
10年前，mAbs期刊开始推出“Antibodies to watch”系列文章时，处于后期临床的创新抗体主要由美国或欧盟制药公司开发。近年来，中国生物制药行业在抗体临床开发已取得长足进展，目标不仅立足国内，而且面向全球。目前，中国制药公司正与FDA合作，并根据人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）标准开发候选产品，特别是已有多个PD-1抗体进入后期临床。
1）JS001——君实生物
JS001（特瑞普利单抗）是一种人源化IgG4单抗，靶向结合PD-1。2018年3月，NMPA受理JS001的NDA，适应症为不可切除性局部进展或转移性黑色素瘤。JS001是国内企业首个获得CFDA临床试验批件的抗PD-1单抗，目前正与国内多家临床中心开展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余个适应症I-III期临床试验。今年1月，JS001获得FDA临床试验批件，目前正在全球开展临床试验。根据2018ASCO公布的黑色素瘤II期注册研究（n=128）数据，JS001（3mg/kg IV，Q2W）治疗的总缓解率为20.7%、疾病控制率为60.3%。2018年12月17日JS001获得NMPA正式批准，成为国内首个获批上市的国产PD-1抗体。
2）sintilimab——信达生物
sintilimab（信迪利单抗，IBI308）是一种全人源IgG4单抗，靶向结合PD-1，该药目前由信达生物和礼来联合在中国开发。2018年4月，NMPA受理sintilimab治疗复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）NDA，并授予优先审查。II期注册研究ORIENT-1（NCT03114683）对96例患者最小随访24周，总缓解率79.2%、疾病控制率97.9%。目前，sintilimab也正在III期研究ORIENT-11（NCT03607539）评估一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）、III期研究ORIENT-12（NCT03629925）评估一线治疗鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）。2018年12月27日sintilimab获NMPA批准，成为国内第二个获批上市的国产PD-1抗体。
3）camrelizumab——恒瑞医药
camrelizumab（卡瑞利珠单抗，SHR-1210）是一种人源化IgG4单抗，靶向结合PD-1。2018年4月，NMPA受理camrelizumab治疗复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）NDA，并授予优先审查。评估camrelizumab[联用或不联用地西他滨（decitabine）]的2项I/II期研究（NCT02961101，NCT03250962）中，添加地西他滨提高了R/R cHL患者的完全缓解率，并且显著地逆转了抗PD-1疗法耐药性。研究中，cemrelizumab与地西他滨联合治疗的安全性被认为可接受。目前，恒瑞医药也正在评估camrelizumab治疗其他类型癌症的潜力。
4）tislelizumab——百济神州
tislelizumab（替雷利珠单抗，BGB-A317）是一种人源化IgG4单抗，靶向结合PD-1，但不结合人FcγRI或介导PD-1和FcγRI之间的交联。据报道，与FcγRI的相互作用对PD-1靶向抗体的抗癌活性具有负面影响。2018年8月，百济神州宣布，NMPA受理tislelizumab治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤（R/R HL）NDA，并授予优先审查。该NDA中包括关键性II期研究（NCT03209973）数据，入组70例中国患者，数据截止时最小随访24周、中位随访7.85个月，tislelizumab治疗总缓解率85.7%、完全缓解率61.4%。目前，百济神州也正在III期研究评估tislelizumab治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌（HCC）、食管鳞状细胞癌。
3、2018年底-2019年将进入美欧盟监管审查的7个非癌症适应症抗体药物
截止2018年11月30日，有29个新的抗体药物正在进行后期临床研究治疗非癌症适应症，其中免疫介导性疾病治疗抗体是最大类别，占40%。这29个候选抗体中，至少有5个（eptinezumab，teprotumumab，crizanlizumab，satralizumab，tanezumab）可能在2019年进入监管审查。

                               
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1）leronlimab——CytoDyn
leronlimab（PRO140）是一种人源化IgG4单抗，阻断趋化因子受体5（CCR5），这是主要的HIV共受体，但有可能成为其他疾病的药物靶点，如癌症和免疫介导性疾病。FDA已授该药治疗HIV感染快速通道资格，该资格允许“滚动”提交BLA，这项工作正在进行中。CytoDyn表示，对2018年底完成2/3 BLA提交（临床和非临床部分）有信心，其余1/3（化学、生产与控制）将在2019Q1完成。目前，leronlimab正在多个后期研究中评估，包括接受ART治疗HIV-1病毒仍然复制的嗜CCR5病毒HIV感染者。关键性25周研究（NCT02483078）中，leronlimab与患者已失败ART方案联用治疗1周后达到了病毒载量降低0.5log主要终点，该数据可能作为BLA提交依据。此外，CytoDyn也正在开发leronlimab治疗移植物抗宿主病和三阴性乳腺癌。
2）brolucizumab——诺华
brolucizumab（RTH258）是一种约26 kDa人源化抗体单链可变区片段（scFv），靶向所有类型血管内皮生长因子-A（VEGF-As），目前正评估治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。诺华之前表示brolucizumab BLA提交可能在2018年12月。今年10月，该公司公布III期HAWK研究（NCT02307682）和HARRIER研究（NCT02434328）96周数据，证实了48周积极数据：brolucizumab在改善视力主要终点疗效非劣效于再生元重磅眼科产品Eylea（aflibercept，阿柏西普），同时在疾病进展关键指标3个次要终点表现出优势：中央视野视网膜厚度、视网膜液（视网膜内液和/或视网膜下液）和疾病活动度。
3）eptinezumab——Alder BioPharmaceuticals
eptinezumab是一种人源化IgG1单抗，靶向CGRP，与已上市偏头痛药物Emgality和Ajovy靶点相同，用于偏头痛预防。eptinezumab每3个月一次静脉输注给药。2018年11月，Alder公司宣布计划在2019Q1完成BLA提交。2项III期研究PROMISE 1（NCT02559895）和PROMISE 2（NCT02974153）分别评估了eptinezumab治疗发作性偏头痛（n=888）和慢性偏头痛（n=1072）疗效和安全性，均达到全部主要终点和关键次要终点，eptinezumab安全性和耐受性与安慰剂相似。
4）teprotumumab——Horizon Pharma
teprotumumab是一种人IgG1单抗，靶向胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R），开发用于中度至重度甲状腺眼病的治疗，该病通常与格雷夫病（Grave’s disease，甲状腺机能亢进）相关。来自III期OPTIC研究（NCT03298867）数据预计在2019Q2获得，预计2019年中提交BLA。OPTIC研究中，患者接受每3周一次输注teprotumumab或安慰剂治疗21周，共输注8次。teprotumumab第1天剂量10mg/kg，其余7次剂量为20mg/kg，主要终点是第24周眼球突出应答率。另一项开放标签扩展研究OPTIC-X（NCT03461211）正在招募患者。美国FDA已授予该药快速通道资格、突破性药物资格、孤儿药资格。
5）crizanlizumab——诺华
crizanlizumab（SEG101）是一种人源化IgG2单抗，靶向CD62（又名P-选择素），目前正开发用于镰状细胞病（SCD）相关疼痛危象（SCPC）。SCD是一组遗传性红细胞疾病，患者易并发血管阻塞性危象（VOC），特别是血管阻塞性疼痛危象。VOC由多细胞粘附或阻断血流的细胞簇所触发，并与增加的发病率和死亡率相关。P选择素是VOC驱动因子。crizanlizumab选择性结合血管内皮细胞表面和血管中血小板上的P-选择素，阻断P选择素活性，有效降低多细胞粘附。II期SUSTAIN研究（NCT01895361）事后分析显示，与安慰剂组相比，crizanlizumab治疗组没有发生VOC的患者比例显著提高（35.8% vs 16.9%），特别是在前一年发生2-10次VOC的患者中。在美国和欧盟，crizanlizumab均被授予治疗SCD相关疼痛危象的孤儿药资格。诺华预期在2019年提交BLA。
6）satralizumab——中外制药/罗氏
satralizumab（SA237）是一种人源化IgG2单抗，靶向白细胞介素-6受体（IL-6R），目前正开发用于视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD），这是一种罕见自身免疫性疾病，影响中枢神经系统。satralizumab恒定区和可变区经过工程化可使分子具有更长血浆半衰期。今年10月，欧洲ECTRIMS大会公布III期研究SAkuraSky（NCT02028884）数据：与安慰剂+基线免疫抑制疗法相比，satralizumab+基线免疫抑制疗法使NMOSD患者（包括AQP4抗体阳性患者和阴性患者）协议定义复发（PDR）风险显著降低62%（p=0.0184），达到主要终点。亚组分析显示：AQP4抗体阳性亚组和阴性亚组中，satralizumab将PDR风险分别降低79%和34%。在美国和欧盟，satralizumab均被授予治疗NMOSD孤儿药资格。根据罗氏管线列表，该公司预计在2019年提交satralizumab监管文件。
7）tanezumab——辉瑞/礼来
tanezumab是一种人源化IgG2单抗，靶向阻断神经生长因子（NGF），具有减轻各种疾病相关疼痛潜力，正在后期临床中评估治疗骨关节炎痛、癌痛、慢性腰痛。今年7月，辉瑞/礼来公布16周III期研究（NCT02697773）数据，入组698例膝盖或髋关节骨关节炎患者，比较皮下注射tanezumab与安慰剂，患者随机分3组，接受每8周一次注射：组1、组2、组3分别接受2剂安慰剂、2剂tanezumab 2.5mg、1剂tanezumab 2.5mg及8周后1剂tanezumab 5mg。数据显示，与安慰剂组相比，tanezumab治疗组在疼痛、身体功能以及患者对骨关节炎总体评价表现统计学意义显著改善。之前，FDA已授予该药治疗骨关节炎痛和慢性下腰痛快速通道资格。礼来表示可能在2019年提交治疗骨关节炎痛BLA。
4、2018年底-2019年将进入美欧盟监管审查的8个癌症适应症抗体药物
截止2018年11月30日，有33个新的抗体药物正在进行后期临床研究治疗癌症适应症。实体瘤抗体药物明显占优势，不足总数20%的抗体药物仅用于血液学恶性肿瘤。33个候选抗体中，至少有7个（isatuximab，spartalizumab，MOR208，oportuzumab monatox，TSR-042，enfortumab vedotin，ublituximab）可能在2019年进入监管审查。

                               
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1）polatuzumab vedotin——罗氏
polatuzumab vedotin（DCDS4501A，RG7596）是一种靶向CD79b的人源化IgG1抗体药物偶联物（ADC），由人源化抗CD79b抗体与抗有丝分裂剂MMAE偶联而成。CD79b在淋巴瘤患者B细胞上高度表达。在美国和欧盟，该药均被授予治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）孤儿药资格，并被授予突破性药物资格和优先药物资格。
罗氏表示，将基于II期研究（NCT02257567/GO29365）数据在2018年加速提交治疗DLBCL的BLA，该研究入组复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）或DLBCL患者，将polatuzumab vedotin联合标准剂量苯达莫司汀（B）及利妥昔单抗（R）三药方案（PBR）与二药方案BR对比。中位随访15个月，PBR和BR在FL患者中疗效无差异。在DLBCL患者中，与BR相比，PBR显著提高所有疗效指标：ORR（45% vs 18%，p=0.008）、CR（40% vs 15%，p=0.012）、中位PFS（6.7个月 vs 2.0个月，p＜0.0001）、中位OS（11.8个月 vs 4.7个月，p=0.0008）。亚组分析显示，PBR无论作为二线、三线、多线治疗还是用于复发、难治DLBCL，均可使DLBCL患者生存获益。目前，罗氏正在开展III期POLARIX（NCT03274492），评估P+R-CHP方案和R-CHP方案治疗DLBCL，预计2019年12月完成。
2）isatuximab——赛诺菲
isatuximab（SAR650984）是一种抗CD38 人源化IgG1嵌合单抗，在美国和欧盟均被授予治疗多发性骨髓瘤（MM）孤儿药资格。目前3项III期研究（ICARIA, IKEMA, and IMROZ）正评估isatuximab与3种不同化疗方案联用。赛诺菲预计ICARIA（NCT02990338）数据将在2019年Q1公布，若获积极数据将可能在2019年提交上市申请。ICARIA在复发性或难治性MM患者中开展，将isatuximab与泊马度胺及低剂量地塞米松方案与泊马度胺及低剂量地塞米松方案进行对比，主要终点PFS，关键次要终点ORR、OS。IKEMA（NCT03275285）和IMROZ（NCT03319667）在MM患者中开展，评估isatuximab联合其他化疗组合（分别：卡非佐米/地塞米松，硼替佐米/来那度胺/地塞米松）。
3）spartalizumab——诺华
spartalizumab（PDR001）是一种人源化IgG4单抗，以亚纳摩尔亲和力靶向结合PD-1阻断其与PD-L1/PD-L2相互作用，从而阻止PD-1介导的抑制性信号转导，导致T细胞激活。目前，诺华正在开展III期研究COMBI-i（NCT02967692），入组初治BRAF V600突变不可切除性或转移性黑色素瘤患者，评估spartalizumab联合dabrafenib（BRAF抑制剂）和trametinib（MEK抑制剂）3药方案相对于安慰剂+dabrafenib+trametinib方案，主要终点确定剂量限制毒性、肿瘤微环境PD-L1水平及CD8+细胞变化、PFS，关键次要终点OS、ORR、DOR，预计完成日期2019年7月。诺华计划2019年提交上述3药方案治疗转移性BRAF V600+黑色素瘤上市申请。目前，spartalizumab正在II期研究评估治疗其他类型癌症，包括神经内分泌肿瘤、鼻咽癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌和结直肠癌。在美国，spartalizumab被授予治疗神经内分泌肿瘤的孤儿药资格。
4）MOR208——MrophoSys
MOR208（前称Xmab®5574）是一种靶向CD19的人源化人源化IgG1 Fc工程化单抗，其Fc结构域包含2个氨基酸取代（S239D和I332E），通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa亲和力增强细胞毒作用。MOR208已被证实可诱导由自然杀死细胞介导的白血病细胞裂解。在美国和欧盟，MOR208被授予治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）孤儿药资格，在美国还被授予治疗DLBCL突破性药物资格和快速通道资格，目前正被评估联合其他抗癌药治疗CLL和DLBCL。2018年3月，MrophoSys公布II期L-MIND（NCT02399085）结果，研究入组81例复发性或难治性DLBCL，评估MOR208与来那度胺联用，数据截止时68例可评估疗效：中位随访8.3个月，ORR为49%、CR为31%、12个月初步PFS率50.4%（95%CI:40-67%），初步中位PFS未达到（95%CI:4.3个月-未达到）。2018年11月，MorphoSys公司表示正与FDA讨论评估上市可能途径，包括加快监管提交和潜在批准可能性（主要基于L-MIND研究）。目前，II/III期B-MIND研究（NCT02763319）正在评估MOR208与苯达莫司汀方案相对于利妥昔单抗与苯达莫司汀方案治疗DLBCL，主要终点PFS，预计完成时间2020年3月。
5）oportuzumab monatox——Sesen Bio
oportuzumab monatox（VB4-845，Vicinium-TM）是一种靶向上皮细胞粘附分子（EpCAM）的人源化scFv免疫毒素，由一种重组人源化抗EpCAM抗体scFv与绿脓杆菌外毒素A偶联而成，一旦结合癌细胞表达的EpCAM会被内化至细胞质，诱导细胞凋亡。在美国和欧盟，Vicinium在2005年被授予孤儿药资格、2018年8月被FDA授予快速通道资格，用于治疗对卡介苗（BCG）免疫疗法无效非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）。目前，III期VISTA研究（NCT02449239）正评估Vicinium膀胱内用药治疗先前已接受BCG的NMIBC患者，研究共入组133例高级别NMIBC原位癌（CIS）或乳头状癌（伴或不伴CIS）患者，这些患者曾接受BCG治疗，主要终点是CIS（伴或不伴乳突状癌）患者的完全缓解率。一项汇集CIS患者（n=77）分析评估中，Vicinium治疗3个月的完全缓解率为42%。Sesen Bio公司预计在今年12月公布6个月更新数据、2019年年中公布12个月更新数据。若取得积极数据，将可能支持2019年底提交BLA。
6）TSR-042——TESARO
TSR-042是一种人源化单抗，靶向PD-1，正开发治疗多种类型癌症。TESARO公司拥有系列临床阶段免疫疗法，2018年12月初，葛兰素史克豪掷51亿美元收购TESARO。2018年10月，TESARO公布I期剂量递增和队列扩展研究（GARNET，NCT02715284）数据，该研究旨在支持2019年向FDA提交BLA，研究在治疗选择有限晚期实体瘤患者中开展，分为4个队列：微卫星不稳定性高（MSI-H）子宫内膜癌、MSI-H非子宫内膜癌、微卫星稳定性（MSS）子宫内膜癌和非小细胞肺癌。患者在前4个疗程接受每3周一次500mg剂量TSR-042、之后每6周一次1000mg剂量TSR-042。在至少一次基线后肿瘤评估的25例MSI-H子宫内膜癌患者中，采用免疫相关实体瘤（irRECIST）标准评估，1例完全缓解、12例部分缓解（包括1例未确证缓解）。13例缓解患者中，12例继续维持缓解（92%），包括迄今接受TSR-042治疗超过60周的3例部分缓解患者，另有3例患者（12%）病情稳定。目前，III期FIRST研究（NCT03602859）正评估TSR-042与含铂化疗及PARP抑制剂niraparib组合方案以及标准含铂化疗方案一线治疗III期或IV期非粘液上皮性卵巢癌。
7）enfortumab vedotin——西雅图遗传学/安斯泰来
enfortumab vedotin（ASG22ME）是一种靶向Nectin-4的人IgG1抗体药物偶联物，正评估治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC），已被FDA授予突破性药物资格。enfortumab vedotin作为单药疗法已在I期研究（NCT02091999）进行了评估，共入组81例mUC患者，数据显示，71例可评价疗效的患者中，ORR为41%，其中CR为4%（3例）、PR为37%（26例）、疾病控制率72%（51例，定义为：CR+PR+病情稳定）。该数据支持关键性单组开放标签II期EV-201研究（NCT03219333）启动，入组免疫检查点抑制剂（PD-L1或PD-1）治疗失败的mUC患者，分为2个队列：已接受含铂化疗（队列1），含铂化疗初治或不适合顺铂（队列2），主要终点ORR，关键次要终点是缓解持续时间、疾病控制率、PFS，预计2019Q1获得数据，若获积极数据将支持在FDA加速审批途径下提交BLA。enfortumab vedotin也正在全球性III期EV-301研究（NCT03474107）评估治疗相同适应症，该研究旨在支持更广泛的全球注册战略，并在美国作为确证性随机研究，初步完成时间预计2021年9月。
8）ublituximab——TG Therapeutics
ublituximab是一种糖工程化嵌合IgG1抗体，靶向CD20，该药正在5项后期临床研究中评估治疗癌症[如CLL、非霍奇金淋巴瘤（NHL）]和非癌症（如MM）适应症。目前，TG公司正在等待关键数据。III期UNITY-CLL研究（NCT02612311）在初治和经治CLL中开展，比较ublituximab+TGR-1202（PI3Kδ抑制剂）方案与抗CD20 obinutuzumab+苯丁酸氮芥方案，主要终点PFS、次要终点ORR。TG公司原计划2018年底准备及潜在提交BLA，但今年9月宣布UNITY-CLL研究ORR中期分析未能开展，原因“数据未成熟”，目前将聚焦PFS，该数据预计2019年获得。III期研究（NCT02301156）正比较ublituximab与艾伯维/强生Imbruvica（ibrutinib）组合与Imbruvica单药治疗经治CLL，主要终点ORR和PFS，预计完成时间2019年6月。II/III期UNITY-NHL研究（NCT02793583）正评估ublituximab联合TGR-1202及联用或不联用苯达莫司汀治疗经治NHL，主要终点ORR，预计完成时间2019年5月。2项III期研究（ULTIMATE 1[NCT03277261]，ULTIMATE 2[NCT03277248]）在复发性MM中开展，比较ublituximab与特立氟胺，主要终点均为年复发率，预计完成时间2021年3月。
5、近期展望
目前，共有33个抗体药物处于后期临床阶段治疗癌症适应症，超过一半（19个）是免疫检查点调节剂或ADC，其中7个（4个免疫检查点调节剂和3个ADC）将在2018年底-2019年完成临床研究（见下表），其余26个将在2020年及以后完成研究，这部分暂且将留到“Antibodies to watch in 2020 ”中介绍。

                               
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文章参考来源：mAbs:Antibodies to watch in 2019
来源：新浪医药新闻
FDA信息
2018年FDA批准的59个新药
2018年落下帷幕，FDA交出了59个新药的成绩单，包括42个新分子实体和17个新生物制品，批准数量和通过率皆创近20年新高。

                               
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被誉为“宇宙大药厂”的辉瑞是今年新药获批的最大赢家，将4款新药收入囊中，分别是非小细胞肺癌药物Vizimpro（dacomitinib）和Lorbrena（lorlatinib）、乳腺癌药物Talzenna（talazoparib）以及急性髓性白血病（AML）药物Daurismo（glasdegib）。阿斯利康、礼来、盐野义制药以及Array Biopharma各收获2款新药。

                               
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偏头痛领域在2018年取得突破，先后有安进（Aimovig）、Teva（Ajovy）、礼来（Emgality）的3款CGRP抗体药物上市，缓解了近20年无偏头痛新药可用的局面，为超过千万例偏头痛患者带来了福音。
类似2017年CAR-T作为首款细胞疗法获批引起的轰动，2018年也有一项里程碑式的新药获批。Alnylam Pharmaceuticals带来了史上第一款RNAi疗法Onpattro。这也是RNAi技术在2006年斩获诺贝尔生理学或医学奖之后，等待12年所取得的另一项荣光。
此外，还有一些品种值得关注。比如，TPOXX（tecovirimat）是史上第一个用于治疗天花的药物；Loxo Oncology和拜耳共同开发的Vitrakvi是继Keytruda之后第二个不分瘤种而是基于生物标志物的抗癌药；强生的前列腺癌新药Erleada（Apalutamide）是首个凭借无转移生存期（metastasis-free survival，MFS）的临床终点获批上市的肿瘤新药。
由阿斯利康开发的高钾学症药物Lokelma（锆钠硅酸盐）有三个核心化合物专利，有效期分别为10/14/2035（US9592253 ），10/22/2033（US8877255 ），04/19/2032（US8802152 ），是2018年获批新药中剩余专利有效期最长的药物。Lokelma的临床数据有效保护期至05/18/2023。
反之，Biktarvy（bictegravir/恩曲他滨/TAF）是一款三联复方的抗艾滋病新药，虽然bictegravir在中国及美国的专利要到2033年过期，但恩曲他滨组分的中国同族均已失效，TAF的中国同族正在审查中。在2018年FDA批准的新药中，化合物专利保护将在6年内到期的还包括：
Mektovi（binimetinib），2023/03/13；
TPOXX（tecovirimat），2024/06/18；
Orilissa（elagolix sodium） ，2024/09/10；
Mulpleta（lusutrombopag），2024/09/05；
Nuzyra（omadacycline），2021/6/29
生物药的临床数据保护期从批准日计为12年；其化合物专利未被桔皮书收录，专利到期以临床数据保护期计。化学药涉及多个核心专利的，以最晚到期专利计。
中国的创新药研发实力正在崛起。2018年获得FDA批准的新药中，有3款药物的大中华区权益此前就已经被中国企业引进。这些药物分别是再鼎医药2017年4月引进的新型四环素omadacycline（Nuzyra），基石药业2018年6月引进的IDH1抑制剂ivosidenib（Tibsovo），石药集团2018年9月引进的PI3K抑制剂duvelisib（Copiktra）。
来源：新浪医药新闻
FDA表示将彻底改革受到批评的医疗器械体系
美国FDA官员在2018年11月26日表示，计划彻底改革已经有数十年历史的大多数医疗器械审批的体系。专家们长期以来一直批评该这一体系没有发现有风险的植入物和医疗器械的问题。FDA宣布了旨在确保新医疗器械能够反映最新安全性和有效性的计划。改革所针对的510(k)体系，通常允许器械生产商基于与几十年前产品的相似性推出新产品，而不是基于在患者中开展新的临床检验结果推出新产品。也就是说，新器械仍然必须具有与前基器械相同的预期用途，但新器械的技术特性可以与安全性和性能标准进行比较，而不是与前基器械的技术特性相比较。
记者调查披露，FDA辩驳
FDA宣布此举前一天的11月25日，包括50多家媒体机构对医疗器械安全进行全球调查发布。由国际调查记者同盟（International Consortium of Investigative Journalists，ICIJ）牵头，多家知名媒体和BMJ参与的这项调查发现，FDA在十年间收到医疗机构报告的怀疑与医疗器械有关的超过170万例伤害和近83,000例死亡事件。除了采访医生、患者、研究人员和公司举报者之外，记者还收集并分析了数以百万计的医疗记录、召回通知和其它产品安全警告。
这项调查还发现，被其它国家视为医疗器械监管的黄金标准的FDA采取的简化审批流程的方式，让使用者处于危险之中，而在迫使公司纠正时有发生的危及生命的问题时，却反应缓慢。即便发生重大问题时，医疗器械也鲜有撤市。FDA并未披露每年在美国发生的医疗器械移植有多少例，这一数据对准确计算移植的成功率和失败率至关重要。
FDA承认其数据存在局限性，包括错误、遗漏和报告不足，因此很难确定器械是否直接造成伤害或死亡。但FDA拒绝了认为存在监督失灵的看法。“美国市场上有超过190,000种不同的器械。我们每个工作日批准或许可十几种新的或经过改进的器械，”FDA器械与放射健康中心（CDRH）主任Jeffrey Shuren博士在今年5月的一次行业会议上表示。“新闻界在任一时刻关注的少数几种器械，比我们在一个工作日内投放市场的器械要少。对我来说，并不意味着系统失灵。这一系统表现正常。”
记者调查同时曝光企业违规行为
尽管FDA的器械伤害数据涉及约4,000类医疗器械，但自2008年以来，其中的6类器械所涉伤害就占了总伤害数的四分之一。每年移植到50,000-60,000位患者的脊椎刺激器引起的伤害，在所有涉及伤害的医疗器械中名列第3（下图）。

                               
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与此同时，医疗器械生产商也花费数十亿美元试图影响监管机构、医院和医生。在美国，药品和器械生产商需要披露给医生支付的款项。ICIJ组织分析医疗保险和医疗补助服务中心的数据表明，2017年，10家最大的医疗器械公司向医生或医院支付了近6亿美元，用于支付咨询费、研究费、旅行费和娱乐费。这一数字不包括强生公司和Allergan等也销售其它产品的器械生产商的付款。游说记录显示，自2017年以来，四大脊髓刺激器生产商已花费超过2200万美元，试图通过影响立法使其整体业务受益，其中也涵盖其它器械。
根据联合调查披露，一些公司因贿赂医生、非法推销未经批准用途的产品，支付宣称其产品安全性和有效性的研究而被处以罚款。2016年，美国最大的内窥镜和相关医疗器械分销商美国奥林巴斯公司同意向美国司法部支付6.232亿美元，“用于与向医生和医院支付回扣计划相关的刑事指控和民事索赔和解”，奥林巴斯公司表示“同意对其合规计划进行各种改进。” 2016年，司法部指控美敦力公司通过向医生提供具有强大的财务诱惑让医生变成推销员，伤害患者和欺诈联邦医疗保健计划，美敦力公司支付280万美元和解。
FDA局长：一代人以来的“最重要的现代化举措”
上世纪70年代，数以万计的女性受到达康盾（Dalkon Shield）宫内节育器引起的致命感染伤害。消费者权益组织强烈要求医疗器械上市前经过检测和上市前审批，防止有缺陷产品引起的死亡和伤害。1976年，国会通过《医疗器械修正案》（Medical Device Amendments），对《食品、药品和化妆品法案》做出修订，首次要求要求FDA测试和审批包括宫内节育器在内的医疗器械。
为了回应记者提出的问题，FDA在今年11月表示，正在采取新行动，通过更好的数据为患者创建更强大的医疗器械安全网。 但在器械进入市场之前，FDA不可能全方位了解一种器械的风险与获益。在过去的半个世纪，通过推出治疗或诊断心脏病，癌症和糖尿病的器械，医疗器械行业彻底改变了现代医学中一些最致命的疾病的治疗方法。
“我们认为现在是时候对1976年首次采用的方法进行根本性的现代化改革，” FDA局长Scott Gottlieb和器械与放射健康中心（CDRH）主任Jeffrey Shuren博士在2018年11月26日发布的一份声明中表示，正在考虑的改革将促使公司将其器械与更新的技术进行比较。Gottlieb在Twitter上将该提案描述为一个时代中医疗器械审评流程的“最重要的现代化举措”。
在这份声明中提出的改革要点包括：
（1）要求生产商在寻求通过510(k)获批时使用更加现代的前基器械或客观的性能标准。FDA表示，目前510(k)获批的近20％是依据超过10年的前基器械。FDA认为，这意味着某些器械没有持续改进，但FDA是否会鼓励这种改进，在各种情况下需要的更现代的前基器械？FDA正在采取前瞻性的方法，而不是扮演被动的监管机构的角色。 但仍然有理由使用与安全性无关的老旧的前基器械，例如在某类的器械没有快速发展的情况下。
（2）FDA正在考虑公开基于与超过10年的前基器械比较而获批的器械。FDA将寻求公众对这种方法的评论，包括是否应该考虑其它标准，以及是否有其它方法来促进使用更现代的前基器械。尽管FDA一再声明，依赖旧前基器械并不意味着器械不安全，但这样的做法会产生一种印象，即基于旧器械批准的器械有问题。否则，非专业人士可能会合理地询问，为什么要发布列表？这样的做法，更多的是出于支持基于市场的考虑而不是出于政府干预。也就是说，如果患者和医生更喜欢基于更现代的前基器械的器械，那么基于老旧前基器械的器械的市场将会缩减。
（3）FDA计划在2019年早些时候最终敲定2018年4月公布的《扩展简化510(k)计划指南草案：通过性能标准证明实质性等效》（Expansion of the Abbreviated 510(k) Program: Demonstrating Substantial Equivalence through Performance Criteria）。今年4月公布的《医疗器械安全行动计划：保护患者，促进公众健康》（Medical Device Safety Action Plan：Protecting Patients, Promoting Public Health）中，FDA表示允许器械生产商使用客观的性能标准来证明实质等效性（而不是与前基器械比较）可能会推动更大的市场竞争，开发更为安全的器械。同月发布的《扩展简化510(k)计划指南草案》进一步证明了FDA鼓励使用客观性能标准而非前基器械的计划。今年11月26日发布的声明，消除了对于FDA愿景的任何不确定性：新途径被设想为“从技术上取代生产商将器械与特定的，有时是老旧的前基器械进行比较的做法。”“从技术上”这一提法很重要，在不改变法律的情况下，新器械仍必须具有与前基器械相同的预期用途，但新器械的技术特性可以与安全性和性能标准进行比较，而不是前基器械的技术特性。
FDA提出的一些改革，可能需要数年时间才能实施，可能包括针对生产商的新指南和法规，而最具实质性的变化可能需要国会采取行动。
FDA审评体系牵头专家David Challoner博士表示，这些变化可能会提高器械安全性，但担心生产商可能会阻挠改革工作。认为如果器械行业通过游说力图重归原样，将可能会导致这样的改革半途而废。2011年，Challoner领导的一个国立医学研究院（IOM）顾问小组建议取代FDA “存在缺陷”的审评制度。当时，FDA表示不同意该小组的建议。　
长期以来，政府监管机构和独立医学专家的报告一直批评在FDA美国市场上批准95％以上器械所倚赖的架构。与要求在患者研究中检测的新药不同，大多数医疗器械只需要表明它与市场上已有的器械相似。只有少数真正的新器械必须经过广泛的临床检验验证是否安全有效。
Challoner的评审小组得出的结论是，国会最初的目的是简化通道，成为当时市场上数以千计的风险从低度到中度的“祖父”级器械的临时通道。但这样的通道并没有被逐步淘汰，反而成为主要的审批途径。通过简化体系批准的有缺陷的器械，包括未到寿就提前失效的髋关节置换装置，与疼痛和出血相关的外科网片，以及意外传播子宫癌的手术器械。
随着多代器械都通过FDA的主要审评流程获批，医疗产品变得越来越复杂，通常已经几乎变得不像这些器械生产商所声称参照的几十年前的“前基器械”（predicate device）。通过这一被称为510(k)体系获批的器械，包括成像扫描仪、电脑输液泵、人工关节和脊椎内移植物。　
FDA表示，将考虑逐步淘汰一些老旧器械，使得参照这些器械的新产品无法进入市场。FDA指出，通过510(k)审核流程获批的器械中 , 有近20％是基于超过10年的前基器械。
行业组织：期待对FDA的计划有更多了解
医疗器械行业的主要游说组织先进医疗技术协会（The Advanced Medical Technology Association，AdvaMed）在一份声明中表示，期待对FDA的计划有更多了解。　
该组织表示 , 尽管多年来已证明510(k)路径的有效性，但一直认为任何流程都有能够加以改进的余地。协会中负责技术和监管事务的Janet Trunzo表示 , 医疗器械公司在资本和人力方面投入了无数资源，开发前沿的合规计划。
来源：识林
从2019年预算看FDA药品监管的发展方向
美国FDA打算将资源集中在促进创新和竞争以及美国家庭的健康和安全上。计划的预算增加部分将用来支持这个目标，并由此帮助美国产业界受益于新近和渐露的科技突破，包括医药产品的创新，制造技术的改进，科学知识和数据的收集技术的进展等。预算所求款项将用来改进FDA的监管，帮助产业界借助科技创新和进步来促进美国家庭健康和经济发展。为此，FDA建议在人用药领域开展如下六个特殊项目，由药品审评与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）和地区办公室（Field）负责实施。
这六个项目中的四个，（1，3，4，6），都是关于使用先进科学技术来提高药品开发和审评效率的。每个项目的预算都具体到增加的人数和拨款金额。值得注意的是，拨款金额与人数的比例出奇的大（除项目（2）外），项目（1，3-6）平均到每个人头上的拨款数额，分别是1750万美元、1150万美元、1150万美元、400万美元、752万美元。考虑到CDER 2019年总提预算的人头费用才31万美元，这似乎说明FDA为确保这些项目的成功实施，预置了大量资源支持。英文有句谚语“put money where your mouth is”可以理解为“花钱才能办事，才能言行一致”。从资源配置的角度看，FDA确实是重视科技，致力于世界领先。
（1）促进国内制造：推进现代化药品和生物制品的制造技术【CDER：增加 2人，拨款3500万美元】 制造技术的创新，不仅可能改进产品质量，还可能提高效率、降低成本，有助于制造商将制造就业机会留在美国本土。还可以降低药品供应链风险，有助于加强国家安全。FDA将开发明确的科学标准、指南和政策，提高对先进制造技术审评的效用和效率。先进技术包括连续制造、在线检测和控制、仿真模拟技术等。
（2）推进一个新型制药产业的发展（Advance a New Drug Industry）：为院内配药提供稳健的外包设施支持【CDER：增加17人，拨款2230万美元； Field：增加10人，拨款270万美元】 2012年新英格兰配药中心发生的严重药品质量安全事件后，为加强对配药设施的质量监管，国会于2013年专门立了药品质量与安全法（Drug Quality and Security Act）。但行业发展缓慢，全美目前只有约70家配药设施。此项目主要推进该行业的发展，提高配药设施的CGMP水平。
（3）创建一个新的医学数据项目 （A New Medical Data Enterprise）：推进使用真实世界证据（Real World Evidence）来改进人类和动物健康 【CDER：增加2人，拨款2300万美元】 这里所说的真实世界数据指的是临床病历数据和医保数据等。FDA将完善现有数据库、开发自然语言和及机器学习等数据挖掘和分析能力，使得新的数据项目更有助于FDA对上市药品的有效性和安全性的智能监管，从而将宝贵的监管人力资源更多地用于产品的开发、审评和批准上。
（4）应用最先进（Cutting Edge Science）科学进展于药品开发和审评：药品创新平台知识管理系统【CDER：增加5人，拨款5750万美元】 FDA必须拥有与科学高速发展相匹配的科学标准和评估工具，不然就会阻碍创新。FDA需要一个全面深入的知识管理系统，方便对所有从前的申报资料、研发数据、审评和监管意见和决定等做出快速和有效的分析。该知识管理系统将是数据，数据收集、分析和展现工具，及专业知识的综合体。
（5）鼓励罕见病药品的研发【CDER：增加5人，拨款2000万美元】 目前，对涉及3000万美国人的近7000种罕见病 , 缺乏有效治疗药品。FDA将发展临床试验网络来加深对罕见病历史和用药疗效的了解，并研究如何更好地为开发罕见病药品提供政策鼓励措施。
（6）现代化仿制药的开发和审评【CDER：增加5人，拨款3760万美元】 这项一次性的投入 , 将提升现有的仿制药审评平台，使其从基于非结构性的文字的（text-based）平台提升到结构性的、列表性的（tabular format）的平台。新平台也是知识助力的评估和结构化申报（Knowledge-aided Assessment & Structured Application, KASA）平台 , 将有助于知识管理，提高仿制药申报和审评的效率。
来源：识林


作者: zhou001002    时间: 2019-3-26 10:55 AM
辛苦，很好的汇总
作者: 子濠    时间: 2019-3-26 10:55 AM
感谢楼主分享！好贴！赞一个！
作者: 清秋    时间: 2019-3-26 02:53 PM
感谢分享，辛苦了！
作者: wanghx200820    时间: 2019-4-1 04:26 PM
楼主辛苦了！！！
作者: 静悄悄    时间: 2019-4-18 01:33 PM
审评认证参考信息[2019]第13期（总第127期）

发布时间： 2019-4-11  

本   期   要   目
[15个药物临床试验数据将面临核查国家药典委公示两批《中国药典》2020年版四部通则增修订内容[2019年3月CDE药品审评情况分析报告[我国化药制造业发展呈五大趋势[2019年3月全球获批新药情况EMA发布集中程序获批药品抽样与检验20年报告美国FDA发布再生医学先进疗法新指南药械组合：各国定义大不同
焦点关注
15个药物临床试验数据将面临核查
4月4日，国家药监局发布《关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告（2019年第21号）》，决定对新收到的15个已完成临床试验申报生产的药品注册申请（见附件）进行临床试验数据核查。
公告显示，在国家药品监督管理局组织核查前，药品注册申请人自查发现药物临床试验数据存在真实性问题的，应主动撤回注册申请，国家药品监督管理局公布其名单，不追究其责任。
国家药品监督管理局食品药品审核查验中心将在其网站公示现场核查计划，并通知药品注册申请人及其所在地省级药品监管部门，公示期为10个工作日，公示期结束后，该中心将通知现场核查日期，不再接受药品注册申请人的撤回申请。并对进行核查中发现的数据造假的申请人、药物临床试验责任人和管理人、合同研究组织责任人，国家药品监督管理局将依法严肃处理。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336056.html
来源：国家药监局
国家药典委公示两批《中国药典》2020年版四部通则增修订内容
4月3日，国家药典委员会发布第九批和第十批《中国药典》2020年版四部通则增修订内容，进行为期一个月的公开征求意见。
第九批为第二次征求意见稿，包括1105微生物计数法、1121抑菌效力检查法、1143细菌内毒素检查法、1213硫酸鱼精蛋白效价测定法、9203药品微生物实验室质量管理指导原则。新修改的内容以浅灰色底纹标记，如此版1143细菌内毒素检查法中，将2018年8月公布的第一次征求意见稿中的“细菌内毒素国家标准品系自大肠埃希菌提取精制而成”，修改为“细菌内毒素国家标准品系自大肠埃希菌提取精制，并以细菌内毒素国际标准品标定其效价”。
第十批为第三次征求意见稿，包括1101无菌检查法，9206无菌检查用隔离系统验证和应用指导原则，9207灭菌用生物指示剂指导原则（新增）和9208生物指示剂耐受性检查法指导原则（新增）。新修改的内容以浅灰色底纹标记，如此版1101无菌检查法中，相比2019年1月发布的第二次征求意见稿，新增马铃薯葡萄糖琼脂培养基（PDA）相关内容。
来源：中国食品药品网
综合分析
2019年3月CDE药品审评情况分析报告
看点：
1.本月药审中心受理总量为616个（不计复审）。
2.本月13个化药1类新药品种获CDE受理。
3.本月新增68个按仿制药质量和疗效一致性评价品种申报的受理号。
根据药智数据最新统计，2019年3月份CDE共承办新的药品注册申请以受理号计有616个。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25960.html
来源：药智网
行业动态
我国化药制造业发展呈五大趋势

                               
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化药制造业是医药制造业最重要的分支之一，具有高技术含量、高资金投入、高风险、高收益等行业特征。近年来，我国化药制造业发展面临新的机遇与挑战，呈现出绿色发展引领变革、多举措助力产业转型、原料药前景向好、行业集中度提升、企业走向国际化五大趋势。
绿色发展引领行业变革
当前，加快推进绿色工业发展已成为国家顶层设计的重要课题。党的十九大报告指出，必须坚定不移贯彻创新、协调、绿色、开放、共享的发展理念。在国家绿色制造发展战略的引导下，“绿色制造”、清洁生产已成为药企提高核心竞争力、谋求长远发展的关键任务。
化药制造业属于高能耗行业，是环保治理的重点对象之一。从2016年起，国家环保治理趋严，行业准入门槛随之提高，企业运行成本提升，产业结构发生了重大改变。制药企业着力开发、引进和应用新技术和新工艺，提高产品收率，降低原材料消耗，从源头减少制药生产过程中产生的污染物。可以预见，注重环境保护、秉持先进环保理念和绿色发展观念，将成为我国制药行业未来发展的主旋律。
多措并举助力产业转型升级
改革开放以来，我国化药制造业发展驶入快车道，各细分市场规模增长迅速。据前瞻产业研究院统计，2017年化药制造业营业收入达8340.8亿元，占当年医药制造行业总营业收入的28.0%。受2008年世界金融危机的影响，我国化药制造业利润增长遭受严重冲击，但伴随2011年全球经济复苏，行业开始走出低迷并逐渐升温。2011~2017年，我国化药制造业主营业务收入逐年攀升。
在行业快速发展的同时，国家推出系列举措，助力产业转型升级。2016年，国务院办公厅发布《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》。药品上市许可持有人制度将推动我国药品研发创新，鼓励科研成果转化；明确权责归属，综合提升药品质量；优化整合医药资源，实现产业链分工合作优势。
仿制药质量和疗效一致性评价也给医药行业带来巨大影响。通过仿制药一致性评价的品种，国家在招标采购和医保支付方面给予大力支持。实施仿制药一致性评价，将有效刺激国产仿制药的良性发展，加快推动进口替代，更好满足人民群众对高质量仿制药的增长需求。
带量采购政策是2018年推出的另一枚“重磅炸弹”。从医药改革意义上讲，带量采购促进行业围绕高质量发展、价值创新、市场竞争进行升级换代，有助于“良币驱逐劣币”。
预计，随着人口老龄化加剧、居民生活水平提高、社会保障体系不断完善、医药技术革新以及激励政策密集出台等，化药制造业市场规模将进一步扩容，并向高质量、高标准方向发展。
原料药行业渐入佳境
我国是原料药生产和出口大国，能生产1500多种原料药，占全球原料药生产种类的3/4。而且我国原料药生产技术和质量水平不断提升，正在从仅能生产低端大宗原料药阶段向生产较高端的特色原料药及专利原料药阶段过渡。
2013~2017年，我国化学原料药产量一直稳步增加，但增长率在2016年有所回落，猜测与近年原料药技术快速提升，大宗原料药产能过剩，部分大宗原料药进入衰退期有关。
2013~2017年间，化学原料药利润率保持在7.45%以上的增长率。预计在技术和人才的不断积累、成本优势维持等因素的推动下，我国原料药行业收入和利润将平稳增长，竞争力继续增强。
在化学原料药中，特色原料药是技术壁垒较高的细分领域，目前国内市场竞争较为缓和；但从长期来看，随着大宗原料药市场的持续降温，将有越来越多的企业向特色原料药方向转型，未来竞争会愈发激烈。在供需结构逐渐优化的背景下，生产高质量原料药的企业在战略地位和议价能力方面将有显着优势，整个行业有望开启新一轮景气周期。
行业集中度进一步提升
未来，化药制造业将进入快速发展期，利润分配将更加不均衡，行业集中度进一步提升，具有研发、规模和产品优势的企业会强者恒强。
据国家统计局数据，2014~2016年，我国化药制造领域高技术企业数量有所增长；2016~2017年，该类企业数量减少，主要是由于行业政策趋严、监管力度加大、部分企业被迫停产所致。此外，技术水平提升、准入门槛提高，也影响新增企业数量下滑，最终导致行业重组洗牌，优质龙头企业兼并收购竞争力薄弱的中小企业，出现强者恒强、两极分化的局面。
虽然企业数量减少，但化药制造高技术产业的利润额却逐年攀升，增长率一直保持在11%以上。从行业需求端分析，随着社会老龄化加剧，慢病、肿瘤患者数量日益攀升，群众对药物需求愈发迫切，为行业利润增长提供支撑。从供给端分析，宏观政策会引导企业向规范化、集中化方向发展，行业会在整合中去芜存菁。
自主创新助力企业走向国际化
研发投入强度（指研发投入占当期主营业务收入的比例），是企业对研发重视程度的直观体现，也是未来发展的动力源泉。我国新药研发一直面临经费投入不足等问题。当前，我国医药制药业的平均研发投入强度在1.7%左右，而欧美等发达国家和地区平均在10%~20%，两者存在明显差距。
为改变医药企业多而不强的现状，近年来，国家加大对新药研发的政策支持力度，同时向国际标准靠拢，切实推动了中国医药工业供给侧结构性改革，化学制药行业逐渐从低端仿制向高端自主研发转变。据药智网统计，2018年，中国药企获得美国FDA批准的ANDA数量创历史新高，达100个申请号，同比增长122.22%。预计伴随“中美双报”的政策红利，今后新药获批数量将再创新高。
来源：中国食品药品网
国外信息
2019年3月全球获批新药情况
立足全国，望眼全球，创新药物的研发，是使我国从医药大国走向医药强国的必由之路。国家无论是 "863 计划 "、"973 计划 "，还是 " 国家科技重大专项 "，都对新药研发寄予了厚望并给予了多方面的鼓励支持，国内药企亦不负众望。本文着重盘点全球四大地区2019年3月获批新药情况和国内获准1类药临床情况 。
一、FDA获批上市药品动态监测
根据火石创造数据库数据显示，截至2019 年 3月FDA共批准94个药品上市，其中NDA药品为10个，BLA药品为1个，ANDA药品为83个。NDA和BLA药品在FDA获批情况见表1。
表1 FDA批准的NDA和BLA药品

                               
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在上述批准的10种NDA品种中，西尼莫德、BREXANOLONE和SOLRIAMFETOL为新分子实体（NME）品种，即如今国内的1类新药。
在FDA的注册审评审批中，新药申请（NDA）包括505(b)(1)和505(b)(2)。505(b)(1)，即独立NDA（stand-alone NDA），申报难度最高，注册申请资料中需包括完整的安全性和有效性研究报告，且这些报告均来自于申请者或者申请者有使用它的权利。
其中505(b)(2)途径主要是为了支持批准已上市药物的新的适应症、给药途径或缓释剂型，允许 FDA 依赖不是由NDA申请人研发的数据，可用于应对专利悬崖和市场竞争并相对仿制药具有较丰厚的市场回报，例如，孤儿药物的505(b)(2)申请可得到7年独占权，新化学实体-NCE的505(b)(2)申请可得到5年独占权。
根据火石创造数据库和多家药企官方公开数据统计，2009 — 2015 年 在451 件 FDA 原始 NDA 批准中，505(b)(2) 申请 284件，占 63%。 FDA 在 505(b)(2) 路径之外，批准了 NME NDA 167 件 。 在欧洲，类似于505(b)(2)途径的是2001/83/EC号指令第10条的综合程序；在中国，类似于505(b)(2)途径的是改良型新药，即2类药。
二、EMA获批上市药品动态监测
根据火石创造数据库数据显示，截至2019 年 3 月，EMA未批准任何药品上市。
三、PDMA获批上市药品动态监测
根据火石创造数据库数据显示，截至2019 年 3月，PDMA共批准6个药品上市，其中化药4种，生物药2种。见表2。
表2 PDMA批准的NDA和BLA品种

                               
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数据来源：火石创造数据库
四、NMPA获批上市药品动态监测
根据火石创造数据库数据显示，2019年3月，NMPA未批准任何药品上市。
五、国内获准1类化药临床状态监测
此前，2006年《药品注册管理办法》界定：新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品。
2016年3月国家食品药品监督管理总局发布《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》(2016年第51号)将化药新药分为创新药和改良型新药，创新药定义为“first-in-class”的药物，即全新化合物、且靶点也是新的，即1类新药，可认为是之前的1.1类新药。
至此，拉开促进医药产业转型升级，提高药品质量，解决注册申请积压，鼓励新药研究和创制的帷幕，我国新药研发启动由单纯仿制（1.0版）向metoo和专利引进（2.0版）以及自主创新、与海外同步发展（3.0版）升级通道。
根据火石创造数据库数据显示，截至2019年3月31日，从1类化学创新药（新1类+旧1.1类新药）注册申报数量来看，国内产品临床申报数量TOP3是恒瑞医药、广东东阳光和江苏豪森药业。此外，和正大天晴药业集团股份有限公司、中国科学院上海药物研究所、北京诺华制药有限公司、诺华(中国)生物医学研究有限公司、山东轩竹医药科技有限公司、贝达药业股份有限公司、和记黄埔医药(上海)有限公司申报数量也超过了20个。见表3。
表3国内1类化学创新药申报企业名称和申报情况

                               
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数据来源：火石创造数据库
江苏恒瑞医药已有3个1类化学创新药成功上市，目前研发管线状态为3个处于NDA状态，6个处于临床III期，4个处于临床II期，7个处于临床I期，2个处于IND申报阶段。pipeline研究领域主要包括肿瘤、内分泌代谢和心血管疾病等；广东东阳光目前临床在研1类化学创新药为17个处于临床I期，1个处于临床III期，pipeline研究领域主要覆盖肿瘤、感染性疾病和呼吸系统疾病等。
江苏豪森已有2个1类化学创新药成功上市，目前研发管线状态为2个处于NDA状态，5个处于临床III期，3个处于临床II期，11个处于临床I期，3个处于临床IND申报阶段，pipeline研究领域主要也是覆盖肿瘤、内分泌代谢和感染性疾病等。

                               
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图1 江苏豪森和瑞恒pipeline进展
来源：火石创造
EMA发布集中程序获批药品抽样与检验20年报告
3月28号，欧洲药品管理局（EMA）发布了《集中审评程序获批药品抽样与检验20年报告》，总结了1998年至2017年的工作内容。
抽样与检验项目旨在监督欧洲市场上的集中审评药品质量，由欧盟委员会（EC）、EMA、欧洲药品质量管理局（EDQM）和官方药品质量控制实验室网络（network of Official Medicines Control Laboratories，OMCLs）共同发起于1997年，从1997-1998试点计划检验的9个药品稳定增加至2017年的58个，总计检验超过700个药品。EDQM根据检验项目决定取样数量后，从欧盟/欧洲经济区（EU/EEA）三个国家中取样，并交由OMCLs检验，通常化学药品和胰岛素样药品由一个实验室检验，非化学药品由两个实验室检验。
药品选择
1. 基于风险选择药品
自2009年开始，EMA基于风险选择集中审评药品，利用已有信息对产品风险进行排序，筛选排名靠前的品种进行检验。风险排序需要风险因子识别和对风险因子赋予权重。通常情况下，风险水平与风险因子影响的严重程度有关，也与其发生的可能性有关。EMA成立了由有抽验经验的EMA与OMCL网络中的专家代表组成的咨询组，协助EMA制定抽样计划。
EMA在其他非CAPs抽样计划实施中进行实验，并汲取了一些经验：被评价的风险因子在数量上要少，风险评价所需的信息应容易获得。风险水平的构成与风险因子影响的严重程度（i）、因子权重值（w）和评价者基于对产品或工艺深入分析基础上赋予的权重值（r）有关，即：风险水平=i*（w+r）。
检验名单由EMA秘书处（EMA Secretariat）和科学委员会（EMA Scientific Committees）准备，再送至EDQM，并由EDQM协调取样和检验。
2008年-2014年的抽验药品名单可登录识林或EMA官网查阅（注：EMA官网只公布了2008年-2014年抽样和检验的报告）。
值得注意的是，项目每年检验50-60个药品，包括初次检验和再检验，而再检验通常由于初次检验后生产工艺发生重大变更或大量质量相关的上市许可变更引起。
基于风险选择药品的特殊性在于，在品种上市许可阶段就开始寻找依据，并综合考虑审评官、GMP检查员的建议进行风险评估。

                               
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图1 药品抽检数量
2. 涵盖仿制药、生物制品、化学药品
项目涵盖人用药和兽用药，包括生物制品和化学药品。值得注意的是，自2014年开始，每年均会对仿制药进行抽样和检验。

                               
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图2 不同药品类别抽检数量
注：H/Bio：人用生物制品；H/Chem：人用化学药品；V/Imm：兽用免疫制品（Imm = Immunological）；V/Chem：兽用化学药品
3. 胶囊/片剂、注射用/输液用粉针剂、溶液、悬浮液是最为常见的抽检剂型
图3汇总了各类剂型的抽检数量，其中胶囊/片剂、注射用/输液用粉针剂、溶液、悬浮液是最为常见的抽检剂型，这与每年批准上市的CAP剂型的情况基本一致。

                               
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图3 不同药品剂型抽检数量
药品取样
1. 样品来源于EU/EEA市场
项目通常会从三个EU/EEA国家取样，由EDQM决定，考虑的因素包括：各成员国气候条件、共享样品的工作量和药品销售量。

                               
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图4 不同国家抽检数量统计
2. 取样量的决定因素众多
取样时，通常从每个国家抽检一个批次的样品（三个国家共三个批次），取样量取决于：每个检验程序要求的药物制剂单元、待检剂型的检验项目量、产品可及性、市场大小、药物的临床应用等。
取样地点由取样成员国决定，通常取决于：产品可得性、EDQM要求的包装量以及取样操作和检查员能力，这也解释了为什么大多数的取样是在经销商或上市许可持有人（MAH）仓库层面上进行。　

                               
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图5 抽检操作统计
药品检验
1. 检验项目
检验项目的选择基于负责审评药品卷宗的专家（Rapporteur and co-Rapporteur）的建议，他们对产品深入的理解使得他们能够选出产品最为关键的检验项目。检验项目通常被分为五类:
分类A：和原料药/防腐剂含量和效价相关的测定，也包括含量均匀度的检验
分类B：药物和/或活性物质纯度（如有关物质、残留溶剂、分子大小分布）的评估
分类C：物理/药品特性（质量均匀度、片剂崩解、外观、颜色、澄清度）相关的检验，也包括水分、颗粒物和粒度检验
分类D：鉴别检验
分类E：微生物/细菌污染检验，如细菌内毒素测定、无菌检验
相比于鉴别（类别D）和微生物/细菌污染检验（类别E），原料药或防腐剂分析（类别A）、药物和/或活性物质纯度（类别B）、物理/制药特性（类别C）是最为常见的检验项目。

                               
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图6 不同检验参数数量
2. 检验期
样品检验由不同国家的官方药品质量控制实验室（OMCLs）进行，各成员国实验室进行的检验次数可点击原报告查看。
除样品、标准品外，OMCLs还会收到MAH的检验方法，因此，只需要完成分析方法转移即可，而无需重新进行验证。化学药品的检验需要在40个工作日内完成，非化学药品则需要在65个工作日内完成。检验时间的延长包括：产品需要大量的检验、检验中包括原料药或检验中遇到了问题等。　
3. 大部分药品检验符合标准
检验结果有以下三种：
—所有结果均符合要求-没有发现问题；
—发现问题，需要与专家（experts/rapporteur/co-rapporteur）商议；
—结果超出质量标准（OOS）；
所有项目的检验结果显示，大部分检验结果符合质量标准。

                               
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图7 检验结果汇总
注：本图为所有项目的检验结果，更多人用/兽用化学药品、人用/兽用生物制品的统计内容请查看原报告。　
多数检验中遇到的问题需要MAH、EMA秘书处、审评官、EDQM、检验实验室等多方交流和澄清，某些情况下，MAH将需要变更检验方法或相关SOP。
某些情况下，当超标结果确认后，可能引起其他监管行动 , 如质量缺陷、重新检验、检查等，至今为止，共4起批次召回发生：
—2006年，因生长激素注射液外观不符合标准；
—2009年，因兽用抗体总杂含量不符合标准；
—2017年，因唑来膦酸仿制药批次未知杂质含量超标，以及美洛昔康仿制药pH值超标；
另外，不同类型产品的检验项目出现技术/科学或监管问题的比例不同：
—人用化学药品：9%
—兽用化学药品：9%
—人用生物制品：18%
—兽用免疫制品：25%
这可能与生物制品本身的复杂性和分析方法的复杂性相关。
2019年展望
2017年EMA开始和EDQM以及集中审评药品咨询小组（CAP Advisory Group）共同进一步扩大抽样和检验项目。新的集中审评药品市场监督计划包括：
1. 检验更多生物制品
2. 生物类似药检验项目
3. 平行销售链（parallel distribution chain）的抽样与检验
4. 增加互认程序（MRP）/分权审评程序（DCP）的仿制药抽样与检验
5. 特别的集中审评原料药项目：允许检验原料药GMP检查取样样品
6. HMA（Heads of Medicines Agencies）多学科工作组开发的新的风险排列模型应用于基于风险选择药品
来源：识林
美国FDA发布再生医学先进疗法新指南
2018年12月，美国食品药品管理局（FDA）发布警告信，称Genetech公司通过Liveyon公司分销未经FDA批准的由脐带血加工而成的人类细胞产品，并且严重违反现行良好组织操作规范（current good tissue practice，CGTP)和现行组织生产管理规范（current good manufacturing practice， CGMP)。该违规行为可能导致产品被微生物污染，进而导致患者严重的血液感染。
FDA希望通过推行新政策支持安全有效的再生医学发展。根据美国《21世纪治愈法案》，通过再生医学先进疗法（RMAT）认定的医疗产品，可获得更快速的上市前审查，从而缩短产品上市时间。
据FDA每周通讯发布的消息，今年2月15日，FDA发布了两个指南：《针对严重疾病的再生医学疗法的快速审评计划》（《Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions》）和《基于再生医学先进疗法的医疗器械的评估》（《Evaluation of Devices Used with Regenerative Medicine Advanced Therapies》）。这两项指南的发布获得了再生医学行业专家的称赞。专家表示，指南为细胞和基因治疗研发人员提供了新研发产品如何符合FDA快速审评计划的明确要求。
据了解，《针对严重疾病的再生医学疗法的快速审评计划》中，FDA对再生医学先进疗法（RMAT）定义的解释发生了一些变化，如：扩大了符合RMAT认定的范围，即包括同种异体和自体细胞疗法，以及异种细胞产品和一些基因治疗。该指南还介绍了生产企业如何提供临床证据来获得RMAT认定，从而进入快速审评计划，并强调生产企业应与FDA生物制品审评与研究中心（CBER）工作人员开展早期沟通。该指南明确，研发人员可分别使用统一的规范进行加工操作，将他们的临床数据组合在一起以支持生物制品许可证申请（BLA）。FDA负责人和CBER主任曾在今年1月表示，这种方法旨在帮助小型生产企业协同工作，因为他们可能没有足够的资源分别进行临床试验。
快速审评计划鼓励生产企业在开发过程早期与CBER的组织和先进疗法办公室（OTAT）工作人员会面。生产企业可以通过“针对CBER产品的初步有针对性的产品监管建议（INTERACT）”会议获得OTAT的非约束性监管建议。INTERACT会议有助于生产企业和FDA工作人员讨论产品的临床前、临床开发、化学、生产和质控等方面的问题。专家表示，该指南的变化反映了FDA在处理RMAT认定申请方面工作经验不断丰富，细胞和基因治疗发展计划日益先进。根据行业预测，随着FDA面向RMAT领域发布更多指南，再生医学领域将有更大的发展。
《基于再生医学先进疗法的医疗器械的评估》则讨论了FDA计划如何评估基于细胞和基因治疗的医疗器械。美国医疗器械行业专家表示，这份评估指南阐述了FDA将如何简化其监管要求，并解释了为什么基于再生医学先进疗法的医疗器械会被划分为Ⅲ类医疗器械，以及为什么医疗器械应在其说明书或其他位置标明该器械适用于哪种特定的再生医学疗法或哪一类再生医学疗法，或者标明该产品仅限于与特定的细胞类型或多种细胞类型配合使用。根据该指南，除按《公共卫生服务法》（《Public Health Service Act》）第361节管理的产品以外，再生医学先进疗法包括：细胞治疗、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用这些疗法或产品的任何组合产品。虽然法规没有给出基因治疗清单，但FDA指出，人类基因治疗包含在该定义范围中。但未经过基因改造的微生物，如病毒、细菌和真菌不符合再生医学疗法定义。
行业专家同时也敦促FDA警惕再生医学领域的不良从业者，并称赞2018年11月FDA向干细胞公司Genetech Inc.发出警告信的行为，因为利用患者想通过新疗法治愈疾病的心理，而做出无法兑现的承诺的不良从业者是对RMAT领域取得成功的最大威胁。
来源：中国医药报
药械组合：各国定义大不同
从国际上看，美国、日本、欧盟、加拿大等国家和地区的药品管理部门对药械组合产品的定义、划分原则、管理方式等存在差异。
按照美国法规21 CFR 3.2（e）中的定义，药械组合产品是指由药品和器械，生物制品和器械，药品和生物制品，或由药品、器械和生物制品组成的产品。从这个定义可以看出，在美国，药械组合产品可以包括：由两种以上部分组成的产品，即药品/器械、生物制品/器械、药品/生物制品或药品/器械/生物制品，通过物理、化学或其他方式组合或混合且作为单一实体生产的产品；两种以上独立的产品，在一个包装里或作为一个单元包装在一起，且由药品和器械、器械和生物制品或生物制品和药品组成的产品；单独包装的药品、器械或生物制品，根据其研究计划或拟定标签内容，仅与已批准的指定的药品、器械或生物制品一起使用，两者都需要达到预期用途、适应证或效果，该申报产品一旦获得批准，需更改已批准产品的标签；单独包装的药品、器械或生物制品，根据其拟定标签只与另一种指定的药品、器械或生物制品一起使用，两者都需要达到预期用途、适应证或效果的产品。美国食品药品管理局（FDA）的药械组合产品前置性属性界定工作由组合产品办公室（OCP）负责，企业书面提交pre-RFD或RFD申请，OCP根据产品主要作用方式，即产品主要作用为物理还是生理、生化等方式，同时考虑到药品或器械的创新程度或未来的使用风险，出具正式的分配结论。
欧盟药品管理局（EMA）将两种以上药品组成的产品定义为medicinal combination products，属于EMA管理范畴，但对于药械组合产品没有明确定义。EMA的权责范围仅限于药品，所有在欧盟上市的医疗器械必须通过委托第三方认证服务机构按照欧盟医疗器械有关标准进行CE认证后才可以上市。
在日本，药械组合产品定义为：已按独立的药品、医疗器械或者细胞组织工程学产品类别批准上市，由其中两种及以上的药品、医疗器械或者细胞组织工程学产品组合而形成的产品。组合产品包括集合产品和成套产品。集合产品是指构成组合产品的药品、医疗器械或细胞组织工程学产品是可分离且可独立上市的产品，厚生劳动省只接受具有临床必要性的集合产品；成套产品包括混合注射溶液所用的工具产品组合。日本法规中对部分组合产品的属性界定进行了举例，预充注射液、吸入剂等产品按药品申报；药物洗脱支架、涂层导管等按医疗器械申报。
值得注意的是，由于不同国家和地区对药械组合产品的定义和监管模式不一致，以及部分产品本身的主要作用方式尚不明确或存在争议等原因，导致某些产品在不同国家和地区的监管方式存在差异。
来源：中国医药报
http://www.gdda.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/rzzx/sprzckxx/201904/363522.htm



作者: 静悄悄    时间: 2019-4-18 01:36 PM
审评认证参考信息[2019]第12期（总第126期）

发布时间： 2019-4-4  

本   期   要   目
[新闻聚焦]13部委成立疫苗管理部际联席会议，专管疫苗！三部门发布公告5月1日起对芬太尼类物质实施整类列管市场监管总局重拳整治互联网广告：医疗、药品等领域列入重点国家药监局：这类医械全国大检查[监管动态]国家局发布批准注册78个医疗器械产品公告国家局发布眼科高频超声诊断仪注册技术审查指导原则等4项指导原则的通告国家药监局发布通告：12批医疗器械产品不合规国家局发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告国家局发布36批次药品不符合规定的通告国家局发布将化妆品中游离甲醛的检测方法等9项检验方法纳入化妆品安全技术规范（2015年版）的通告[综合分析]2019年2月中国1类新药临床动态-生物药2019第1季度国内1类新药注册汇总[国外信息]FDA颁布最终法规取消过时的生物制品检查规定欧美药品追溯体系建设做法及对我国的启示
新闻聚焦
13部委成立疫苗管理部际联席会议，专管疫苗！
国务院办公厅发布公告同意建立由市场监管总局、国家卫生健康委、国家药监局牵头的疫苗管理部际联席会议制度。联席会议不刻制印章，不正式行文，请按照国务院有关文件精神认真组织开展工作。该函还包括一份疫苗管理部际联席会议制度。
详细信息请见：http://www.gov.cn/zhengce/content/2019-04/02/content_5379068.htm
来源：中国政府网
三部门发布公告5月1日起对芬太尼类物质实施整类列管
公安部、国家卫生健康委、国家药监局联合发布公告，宣布从5月1日起将芬太尼类物质列入《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》。
《关于将芬太尼类物质列入〈非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录〉的公告》全文如下。
根据《麻醉药品和精神药品管理条例》《非药用类麻醉药品和精神药品列管办法》有关规定，公安部、国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局决定将芬太尼类物质列入《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》。“芬太尼类物质”是指化学结构与芬太尼（Ｎ-[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]-Ｎ-苯基丙酰胺）相比，符合以下一个或多个条件的物质：
一、使用其他酰基替代丙酰基；
二、使用任何取代或未取代的单环芳香基团替代与氮原子直接相连的苯基；
三、哌啶环上存在烷基、烯基、烷氧基、酯基、醚基、羟基、卤素、卤代烷基、氨基及硝基等取代基；
四、使用其他任意基团（氢原子除外）替代苯乙基。
上述所列管物质如果发现有医药、工业、科研或者其他合法用途，按照《非药用类麻醉药品和精神药品列管办法》第三条第二款规定予以调整。
已列入《麻醉药品和精神药品品种目录》和《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》的芬太尼类物质依原有目录予以管制。
本公告自2019年5月1日起施行。
来源：新华网
市场监管总局重拳整治互联网广告：医疗、药品等领域列入重点
为保持整治虚假违法互联网广告的高压态势，营造风清气正的互联网广告市场环境，2019年3月22日，市场监管总局印发《市场监管总局关于深入开展互联网广告整治工作的通知》，部署各地市场监管部门深入开展互联网广告整治工作。
《通知》要求，各地市场监管部门要强化广告导向监管，严肃查处涉及导向问题、政治敏感性、低俗庸俗媚俗或者社会影响大的互联网违法广告。要以社会影响大、覆盖面广的门户网站、搜索引擎、电子商务平台为重点，突出移动客户端和新媒体账户等互联网媒介，针对医疗、药品、保健食品、房地产、金融投资理财等关系人民群众身体健康和财产安全的虚假违法广告，加大执法力度，压实互联网平台主体责任，着力祛除互联网广告市场“顽疾”。
《通知》明确指出，各级市场监管部门要集中力量查处一批情节严重、性质恶劣、社会反响强烈的大案要案，对违法情节严重的案件，上级机关要挂牌督办，不得以行政约谈代替行政处罚，不得以行政处罚代替刑事处罚。要主动适应移动客户端、新媒体账户等互联网广告快速发展新的形势需要，创新监测方式，提升互联网广告监测能力，为深入开展互联网广告整治提供有力支撑。充分发挥整治虚假违法广告联席会议机制作用，加强部门间的信息共享、数据交换和执法联动，开展联合约谈、联合查处、联合惩戒，形成整治合力。
据市场监管总局相关司局负责人介绍，2018年全国市场监管部门共查处违法互联网广告案件23102件，罚没金额33451万元，分别占广告案件总数的55.9%，罚没款总额的44.1%。与去年相比，查办互联网广告违法案件数量同比增长55%，罚没款同比增长37.4%。
详细信息请见：http://gkml.samr.gov.cn/nsjg/ggjgs/201903/t20190329_292455.html
来源： 国家市场监督管理总局网站
国家药监局：这类医械全国大检查
3月27日，国家药品监督管理局发布《国家药监局综合司关于进一步加强无菌和植入性医疗器械监督检查的通知》（下称《通知》），决定从生产、流通和使用三个环节对无菌和植入性医疗器械开展监督检查。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/335927.html
来源：国家药监局
监管动态
国家局发布批准注册78个医疗器械产品公告
2019年2月，国家药品监督管理局共批准注册医疗器械产品78个。其中，境内第三类医疗器械产品50个，进口第三类医疗器械产品8个，进口第二类医疗器械产品20个。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2121/335983.html
来源：国家药监局
国家局发布眼科高频超声诊断仪注册技术审查指导原则等4项指导原则的通告
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《眼科高频超声诊断仪注册技术审查指导原则》《双能X射线骨密度仪注册技术审查指导原则》《麻醉机注册技术审查指导原则》《口腔颌面锥形束计算机体层摄影设备临床评价指导原则》（见附件），现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335899.html
来源：国家药监局
国家药监局发布通告：12批医疗器械产品不合规
4月1日，国家药品监督管理局发布关于医疗器械监督抽检结果的通告。通告显示，国家药监部门对医用外科口罩、一次性使用无菌导尿管等5个品种共162批的产品进行了质量监督抽检，其中涉及10家企业的5个品种12批产品不符合标准规定。
此次通告不符合标准规定的医疗器械产品具体有5种：
一是3批次天然胶乳橡胶避孕套产品，涉及企业为湛江市汇通药业有限公司（针孔不符合标准规定）；以及两家外企Karex Industries Sdn.Bhd.（代理商：广州市一统医药科技有限公司）和Thai Nippon Rubber Industry Public Company Limited（代理商：广州市丽程贸易有限公司）。据了解，Karex是全球避孕套生产巨头，每年生产约50亿只避孕套，生产量估计占全球的15%，此次产品出现的质量问题是未经老化爆破体积和爆破压力不合规。
二是血液透析及相关治疗用浓缩物产品，为天津市肾友达医疗设备技术开发有限公司生产的2批次透析干粉，溶质浓度（钾离子、氯离子浓度）不符合标准规定。2018年7月，天津市场和质量监管委对肾友达开展了飞行检查，被检产品即为透析干粉。飞行检查发现，肾友达的生产质量管理体系存在严重缺陷2项，一般缺陷11项，应暂停生产进行整改。2018年10月，天津市市场监管委发布了对肾友达飞检整改情况的通报，准予其恢复生产。
三是一次性使用无菌导尿管产品，分别是湖南臻和亦康医疗用品有限公司生产的2批次一次性使用导尿包、上海千山医疗科技有限公司生产的1批次一次性使用无菌导尿管，EO残留量不符合标准规定。
四是一次性使用无菌阴道扩张器产品2批次，涉及企业为新乡市康民卫材开发有限公司、河南省蓝天医疗器械有限公司，质量问题是环氧乙烷残留量不符合标准规定。2018年4月，康民卫材生产的一次性使用无菌阴道扩张器产品被检出结构强度、环氧乙烷残留量不合规的质量问题。今年2月，河南省药监部门通报了对42家医疗器械生产企业双随机飞行检查的情况，其中康民卫材被责令限期整改。
五是医用外科口罩产品，涉及企业分别为天津市远航工贸发展有限公司和新乡市华西卫材有限公司，原因是压力差（Δp）不符合标准规定。2018年4月，远航工贸生产的一次性医用防护口罩即被通报有质量问题，原因是密合性不符合标准规定。2018年7月16日，国家药监局公布对华西卫材的飞行检查结果，该公司存在医用外科口罩的初始污染菌检验操作规程所引用标准未及时更新，成品库未设置货位卡等8项一般缺项，华西卫材生产的一次性使用手术衣也曾出现过胀破强力、干态(产品非关键区域)不合规的质量问题。
对上述抽检中发现的不符合标准规定产品，国家药监局已要求企业所在地省级药监部门督促相关企业按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械召回管理办法》等法规规章要求对抽检不符合标准规定的产品进行风险评估，根据医疗器械缺陷的严重程度确定召回级别，主动召回产品并公开召回信息。同时，国家药监局要求企业尽快查明产品不合格原因，制定整改措施并按期整改到位，有关处置情况于2019年4月30日前向社会公布，并及时将相关情况报告至所在地省级药监部门。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2119/336013.html
来源：国家药监局
国家局发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告
为规范仿制药审评和一致性评价工作，优化工作程序，强化服务指导，保证公平、公正、公开，国家药品监督管理局组织制定了《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》，现予发布。
本公告自发布之日起实施，原国家食品药品监督管理总局于2016年5月发布的《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》（2016年第99号）同时废止，原发布的参比制剂相关文件与本公告不一致的，以本公告为准。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335958.html
来源：国家药监局
国家局发布36批次药品不符合规定的通告
经江西省药品检验检测研究院等4家药品检验机构检验，标示为南京白敬宇制药有限责任公司等16家企业生产的36批次药品不符合规定。现将相关情况通告如下：
一、经江西省药品检验检测研究院检验，标示为南京白敬宇制药有限责任公司生产的20批次盐酸金霉素眼膏不符合规定，不符合规定项目为粒度。
经中国食品药品检定研究院检验，标示为河北祁新中药颗粒饮片有限公司、河北双宁药业有限公司生产的2批次重楼不符合规定，不符合规定项目包括薄层色谱、含量测定。
经河南省食品药品检验所检验，标示为安国市平安药业有限公司、亳州市远光中药饮片厂、宜宾仁和中药饮片有限责任公司、四川盛世锦荣药业有限公司、兰州旭康药业有限公司、新疆奇康哈博中维药饮片有限公司生产的6批次地黄不符合规定，不符合规定项目包括总灰分、酸不溶性灰分、含量测定。
经河南省食品药品检验所检验，标示为河北济鑫堂药业有限公司、云南金发药业有限公司等4家企业生产的4批次山药不符合规定，不符合规定项目为总灰分。
　　经山西省食品药品检验所检验，标示为重庆市渝和堂药业有限公司、成都欣福源中药饮片有限公司、四川原上草中药饮片有限公司生产的4批次羌活不符合规定，不符合规定项目包括性状、含量测定。（详见附件）
二、对上述不符合规定药品，相关药品监督管理部门已要求相关企业暂停销售使用、召回产品，开展不符合规定原因调查，并切实深入进行整改。
三、国家药品监督管理局要求相关省级药品监督管理部门对上述企业和单位依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售假劣药品的违法行为进行立案调查，自收到检验报告书之日起3个月内完成对相关企业或单位的调查处理并公开处理结果。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2108/335846.html
来源：国家药监局
国家局发布将化妆品中游离甲醛的检测方法等9项检验方法纳入化妆品安全技术规范（2015年版）的通告
国家药品监督管理局组织起草了《化妆品中游离甲醛的检测方法》《化妆品用化学原料体外兔角膜上皮细胞短时暴露试验》《皮肤变态反应：局部淋巴结试验A》《皮肤变态反应：局部淋巴结试验:BrdU-ELISA》《化妆品用化学原料体外皮肤变态反应:直接多肽反应试验》《化妆品中斑蝥素和氮芥的检测方法》《化妆品中10种α-羟基酸的检测方法》《细菌回复突变试验》《致畸试验》共9项检验方法，经化妆品标准专家委员会全体会议审议通过，现予以发布。其中，前5项检测方法为新增检测方法，纳入《化妆品安全技术规范（2015年版）》（详见附件1）；后4项检测方法为修订的检测方法，替换《化妆品安全技术规范（2015年版）》中原有检测方法（详见附件1）。
自2020年1月1日起，化妆品注册、备案及监督检验相关检测应当采用本通告发布的检测方法。
附件：
1.化妆品相关检验方法制修订概况表
2.化妆品中游离甲醛的检测方法
3.化妆品用化学原料体外兔角膜上皮细胞短时暴露试验
4.皮肤变态反应：局部淋巴结试验A
5.皮肤变态反应：局部淋巴结试验:BrdU-ELISA
6.化妆品用化学原料体外皮肤变态反应：直接多肽反应试验
7.化妆品中斑蝥素和氮芥的检测方法
8.化妆品中10种α-羟基酸的检测方法
9.细菌回复突变试验
10.致畸试验
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/335845.html
来源：国家药监局
综合分析
2019年2月中国1类新药临床动态-生物药
2019年2月，共有9个中国1类生物药获得NMPA的临床默示许可，其中1个为特殊审批品种。
详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39793
来源：药渡
2019第1季度国内1类新药注册汇总
创新药的开发，不仅是国家对药品行业的要求，同时也是我国制药业发展的必然趋势之一。近年来，国内1类新药开发火热，2018年超过100个IND获得国家药监部门受理承办，而转眼间，2019第1季度已离我们而去...那么在刚刚过去的2019第1季度，我国1类新药注册申报如何？
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/25950.html
来源：药智网
国外信息
FDA颁布最终法规取消过时的生物制品检查规定
历时近一年，美国 FDA 于 4 月 1 日发布最终法规，修订与检查时间要求相关的生物制品法规，并取消“两年一次检查生物制品设施”的要求。
FDA 原本计划于去年 1 月 25 日通过发布“直接最终规定”的形式，取消“两年一次检查生物制品设施”要求，修订相关法规中对 FDA 生物制品检查员具体职责的描述，并预计于去年 6 月 11 日开始实施新规定。但之后，FDA 因收到“重大不利评论”而于 5 月 7 日撤销该直接最终规定，开始了漫长的法规制定过程。
正如之前 FDA 所表示的那样，修订和删除这些生物制品法规条款旨在取消过时的和不必要的检查要求，改为采用基于风险的检查方法。具体而言，最终法规修订了 21 CFR 第 600.21 节中关于两年一次的检查要求，以便为基于风险的检查时间表让路，删除了 21 CFR 第 600.22 节的 (a) 至 (h) 条款，这部分条款与《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C 法案）第 704 节关于生物制品检查的法定要求重复。
下面我们来看看阻碍该法规施行的“重大不利评论”以及 FDA 的回复。总共五条评论，其中一条超出法规讨论范围，FDA 拒绝回复，剩余四条评论摘要与 FDA 回复如下：
评论1：一条评论支持拟议规定。
回复1：我们收到并感谢支持性评论。
评论2：一条评论表示担心基于风险的检查频率将不会没有负面的医疗卫生后果。评论还指出，“风险管理被认为对大多数生物制品和医疗器械公司而言是已知的弱项”，并且多年没有 FDA 监督的风险管理和减轻将会成为一个很大的风险问题。
回复2：我们不同意基于风险的检查频率会产生负面的医疗卫生后果。该法规的目的是移除过时的要求，并采用新方法，例如，对器械和药品设施基于风险的检查。我们相信该最终法规将在不削弱公共卫生保护的同时提供灵活性。此外，正如拟议规定（83 FR 3633）起草说明中所讨论的那样，对在 FDA 登记的药品设施检查建立一个基于风险的时间表是在 2012 年 7 月 9 日签署成为法律的《FDA 安全与创新法案》（FDASIA）中颁布的法定授权。2017 年 8 月，《FDA 重授权法案》（FDARA）强制要求在 FDA 登记的器械设施实行基于风险的检查时间表。由于对 FD&C 法案的这些修订，FD&C 法案第 510(h)(2) 和 (3) 条现在包含对于药品和器械设施建立基于风险的检查时间表的要求。根据 FD&C 法案第 510(h)(4) 条，基于风险的时间表必须考虑此类设施的已知安全性风险，包括设施的合规历史；与设施相关的召回记录、历史和性质；在设施中制造、制备、培育、配药或加工的药品或器械的固有风险；设施的检查频率和历史；以及 FDA 认为有必要且恰当的任何其它标准。虽然我们同意基于风险的检查频率的采用可能导致某些设施的检查频率低于每两年一次，但根据 FDA 对上述因素的评估，这些设施将被确定为风险较低的设施。此外，通过在风险较低的设施执行较少的检查而节省的资源将允许 FDA 能够在需要时更频繁地检查那些被认为风险较高的设施。 因此，我们认为评论中关于负面医疗卫生后果的担忧在 FDA 对药品和器械设施已知安全风险审查期间就可以得到解决。FD&C 法案第 510(h)(4) 条中概述了 FDA 在建立基于风险的检查时间表时必须考虑的已知安全风险。关于“风险管理”方面的内容，我们认为任何这方面的讨论都超出了本法规范围。
评论3：一条评论表达了对 FDA 根据总统颁布的行政命令（E.O.）13771“执行监管改革议程”审查现有法规的实施程序的关注。
回复3：我们重申，该法规的目的是移除过时的要求并采用新方法，例如 FD&C 法案要求的药品和器械设施基于风险的检查频率，并在不削减公共卫生保护的同时提供灵活性。关于 FDA 根据 E.O. 13771 审查现有法规的实施程序，我们认为任何此类讨论都超出了本法规范围。
评论4：一条评论表达了对确定检查频率的关注。 评论还称，FDA 必须“认识到对于产品或工艺而言，质量是重要的且质量的严重失误是不可接受的，因此可能需要比每两年一次更频繁地进行检查，并且检查程度和讨论包含在 600.20 的检查员职责中。”
回复4：如拟议规定（83 FR 3633）起草说明中所讨论的那样，药品和器械设施基于风险的检查时间表可能导致对某些生物制品设施的检查间隔超过 2 年。但是，根据对 FD&C 法案第 510(h)(4) 条所包含因素的评估，这些设施将被确定为风险较低的设施。 此外，通过在风险较低的设施执行较少的检查而节省的资源将允许 FDA 能够在需要时更频繁地检查那些被认为风险较高的设施。我们重申，移除这些法规不会改变 FD&C 法案第 704 节和第 501(h) 节以及 PHS 法案第 351(c) 节规定的设施检查要求和检查员职责要求，也不会改变基于风险的检查计划和工作计划的既定流程。此外 , 法规修订不会改变 FDA 对出于特殊原因检查设施的权力，例如，当 FDA 发现有消费者投诉或不良事件报告时 , 表明可能的产品质量问题，发起检查对于调查事件可能会有帮助。因此 , 虽然我们部分同意该评论，但我们认为评论中表达的担忧可以通过 FDA 对药品和器械设施已知安全性风险的审查以及 FDA 根据患者安全需求执行检查的能力来解决。FD&C 法案第 510(h)(4) 条中概述了 FDA 在建立基于风险的检查时间表时必须考虑的已知安全风险。
来源：识林
欧美药品追溯体系建设做法及对我国的启示
近年来，欧盟和美国积极探索和推进药品追溯工作，均建立了较为完善的法律法规体系，通过立法要求企业落实追溯主体责任，利用信息技术从源头实现药品序列化（即“一物一码”），并要求企业记录和验证药品追溯信息。这些做法值得我国在药品追溯体系建设中参考和借鉴。
欧美药品追溯的做法和特点
立法保障先行，处方药是重点
欧盟、美国都很重视药品追溯法律法规建设，并以处方药为主，分步骤实施药品一物一码序列化管理。欧盟于2011年7月通过了《欧盟反伪造药品指令》（EuropeanFalsifiedMedicinesDirective，EUFMD），明确要求为在欧盟境内流通的每一盒药品建立“可供验证其真实性”的唯一标识，并建立了一套统一的处方药序列化数据交换体系，协同药品生产企业在各成员国间实现药品追溯信息的互联互通。美国于2013年颁布了《药物供应链安全法案》(DrugSupplyChainSecurityAct，DSCSA)，要求药品供应链上的企业（包括生产商、批发商/分销商、零售药房/配售点等）在2018年到2023年，分步实施处方药的一物一码序列化管理，以及药品信息在交易时的电子化记录和验证，并最终实现处方药在全供应链的信息化追溯。
药品序列化为基础，多种编码方案并行
药品追溯体系建设的关键和基础，是按照一物一码原则对药品进行赋码管理，即“药品序列化”，对药品各级包装单元进行唯一标识，并记录药品相关信息。
在药品序列化实施过程中，欧盟多数国家选择GS1编码方案，部分国家允许在本国范围内选择已有的编码方案，如德国企业可以选择药房产品编码（PPN）加药品序列号的编码方案。而美国药品企业则可采用序列化美国国家药品编码（sNDC）方案，也可以采用GS1编码方案。
企业承担追溯主体责任，多方共同参与
欧盟委托第三方组织建立了统一的数据交换平台，采用“一头一尾”的模式，由企业承担主体责任，药品生产商/进口商对药品进行序列化，将药品信息上传到统一的平台，再由零售药房/配售点的药剂师在销售前扫描验证药品的真实性，并在销售确认后把药品状态标记为“已售出”。该模式的特点是不强制要求批发环节验证，而是由零售环节验证药品真假，从而实现打击假药的目的。
美国采用“全流程追溯”模式，由企业承担主体责任，药品生产企业自行选择符合法规的商业化信息平台服务商来实现药品序列化和追溯，把追溯相关信息传递给药品经营企业，并由药品经营企业验证信息的准确性。该模式的特点是在药品供应链的每一个环节都进行交易信息验证，从而保障供应链安全。美国FDA实行“触发式追溯”，平时不审核企业存储的药品追溯信息，只有在接到药品问题投诉，或是对某批次产品产生怀疑时，才通知企业配合进行追溯和检查。
对我国药品追溯体系建设的启示
重视药品追溯立法工作
通过立法对药品追溯进行约束和规范，将药品追溯有关内容写入《药品管理法》。一是明确药品生产、经营和使用单位应当采用信息化手段履行药品追溯体系建设的主体责任，且应按照统一追溯标准，履行向监管部门和社会公众提供药品追溯信息的义务；二是授权监管部门合理汇聚和使用药品追溯信息，以便依法履行监管职责，保护公众对药品追溯基本信息的知情权；三是对于没有按照要求建立追溯系统、提供有效追溯信息的企业，要明确将受到的相应责罚。
划清政府监管和企业责任边界
当前，开展药品信息化追溯体系建设的经济、社会、技术和管理等环境已经发生重大变化，应从落实企业主体责任和监管部门监管责任两方面着力，推动各参与方共同构建药品信息化追溯体系。
监管部门应当制定实施指南，提出时间表和路线图，统一药品追溯标准规范，为企业实现追溯提供技术协同服务，建设满足监管工作需要的药品追溯监管系统；企业必须负责实施药品序列化，建立健全药品追溯系统，记录药品基础信息和交易信息，接受政府监管，并向社会和医患提供追溯信息。
鼓励第三方提供追溯服务
坚持政府引导与市场化运作相结合，鼓励第三方建设药品追溯系统，综合运用政策导向、信用机制、市场交易机制等手段，引导和规范第三方为药品生产企业、经营企业和使用单位提供追溯服务。从国外的实践看，通过市场竞争，第三方平台的服务质量不断提升，以往在我国实行药品电子监管中饱受争议的“数据归属”等问题，也能通过企业和第三方平台的合同约定，得到较为合理的解决。
注重社会成本和公众获得感
随着信息技术的高速发展，药品追溯也面临更多的技术选择，如射频识别（RFID）、物联网等，未来还会出现更多的新技术。在实际运用中，还应当充分考虑和平衡“投入/收益”。追溯不仅要满足合规需要，而且要帮助企业加强质量管理，提升管理效率。
因此，药品追溯体系建设与其说是技术导向，不如说是管理导向。需要政府引导企业发挥自身创造力，兼顾现实需求和社会成本，考虑国内实际和国际惯例，引导企业开展追溯，为公众提供便捷的信息服务，提升公众的信任度，推动政府管理、企业自治和社会监管相结合，促进社会共管共治。
来源：中国医药报


作者: qiqihaer022    时间: 2019-6-20 11:35 AM
谢谢分享，楼主辛苦了~
作者: 静悄悄    时间: 2019-7-16 03:13 PM
审评认证参考信息[2019]第14期（总第128期）            

            

本   期   要   目
[监管动态]国家局发布《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》模块一文件及CTD中文版的通告国家局发布牙科车针等3项注册技术审查指导原则的通告国家局发布注销6个医疗器械注册**的公告[综合分析]2019年3月中国1类新药临床动态一致性评价最新进展：受理号达1051个，通过183个，视同通过65个[行业动态]我国化妆品安全形势稳中向好[国外信息]欧盟发布《变更分类指南问答》-2019年4月版新国际工作组将研究大数据和人工智能在药物警戒中的应用EMA发布头孢曲松安全性评价报告FDA 药品审批将不再使用“审评 review”一词美国FDA发布公告规范干细胞疗法FDA采取多项举措加强植入式医疗器械监管
监管动态
国家局发布《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》模块一文件及CTD中文版的通告
依据原食品药品监管总局《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号）（以下简称2018年第10号公告）有关规定，国家药品监督管理局组织制定了《M4：人用药物注册申请通用技术文档》（以下简称M4）模块一文件：行政文件和药品信息，现予以发布。自2019年7月1日起，对2018年第10号公告规定情形的药品注册申请，申请人应按照M4模块一文件要求提交资料。
    同时，国家药品监督管理局组织翻译了M4指导原则全文，形成了中文版，一并予以发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336252.html
来源：国家药监局
国家局发布牙科车针等3项注册技术审查指导原则的通告
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《牙科车针注册技术审查指导原则》《一次性使用配药用注射器注册技术审查指导原则》《一次性使用皮肤缝合器注册技术审查指导原则（2019年修订）》，现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336154.html
来源：国家药监局
国家局发布注销6个医疗器械注册**的公告
按照《医疗器械注册管理办法》的规定，根据企业申请，现注销Leica Biosystems Imaging, Inc.等4家企业以下6个产品的医疗器械注册**：
一、Leica Biosystems Imaging, Inc.的1个产品：病理切片扫描仪，注册证号：国械注进20152410901。
二、マニ—株式会社的1个产品：带针不锈钢缝线コスモワイヤ—，注册证号：国械注进20152651055。
三、上海金塔医用器材有限公司的2个产品：一次性使用避光袋式输液器，注册证号：国械注准20153661551；一次性使用精密过滤袋式输液器，注册证号：国械注准20153661552。
四、江西三鑫医疗科技股份有限公司的2个产品：一次性使用滴管式输液器，注册证号：国食药监械（准）字2014第3661758号；一次性使用麻醉穿刺包，注册证号：国食药监械（准）字2014第3661759号。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336153.html
来源：国家药监局
综合分析
2019年3月中国1类新药临床动态
2019年3月，共有11个中国1类化药获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床默示许可，其中2个为特殊审批品种。
详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39839
来源：药渡
一致性评价最新进展：受理号达1051个，通过183个，视同通过65个
截止2019年4月17日，CDE承办的一致性评价受理号已达1051个，共计319个品种，涉及338家药企；其中，289目录品种受理号521个，共计117个品种。注射剂受理号249个，共计86个品种，涉及63家药企，目前仅注射用阿奇霉素通过一致性评价。
详细信息请见：https://news.yaoqun.net/archive/26065.html
来源：药群网
行业动态
我国化妆品安全形势稳中向好
全国化妆品抽检工作会议上提到，2018年国家药品监管部门顺利完成化妆品国家监督抽检工作既定任务，全年共组织抽检15465批样品，抽检合格率为94.6%，比2017年提高2.4个百分点。2018年，我国化妆品安全形势总体稳中向好。
抽检覆盖多种经营场所
2018年化妆品抽检工作在抽检范围广覆盖原则基础上，侧重地市级、县级地区的化妆品市场抽检，包括美容美发场所、集中交易市场、网络经营店等多种场所。
会议发布的《2018年国家化妆品监督抽检工作总结报告》（以下简称《报告》）显示，2018年，我国化妆品抽检范围覆盖全国4个直辖市、27个省会城市、331个地级市、1081个市县以及县以下地区，覆盖范围较2017年更加广泛。其中，直辖市抽样占比为11.4%；省会城市抽样占比为19.9%；地级市抽样占比为36.7%；市县/区县抽样占比为30.4%；县以下地区抽样占比为1.6%。省会以下市县占比达68.7%。
抽样场所均在化妆品经营环节。其中，从专卖店抽样占比为44.1%；从商场抽样占比为12.7%；从超市抽样占比为18.7%；从小商店抽样占比为12.8%；从美容美发场所抽样占比为4.3%；从集散市场抽样占比为3.6%；从药店抽样占比为2.6%；从网络经营店抽样占比为0.9%。
从产品生产地来看，抽检样品主要以国产产品为主，共抽检12681批，占比达82.0%。生产地涉及27个省（区、市），其中标示产地为广东、上海和江苏的样品占70.6%。进口产品抽检2784批，占比为18.0%。样品涉及22个进口国以及中国香港和TW地区，其中标示原产国为韩国、日本和法国的样品占68.1%。
美白、染发类产品为抽检重点
2018年抽检产品主要以祛斑/美白类、染发类等产品为主。祛斑/美白类产品、染发类产品属特殊用途化妆品，是化妆品监管重点。
《报告》显示，2018年化妆品监督抽检共抽取了7类产品。其中，抽检宣称祛斑/美白类产品3498批，面膜类产品3662批，防晒类产品2473批，宣称祛痘/抗粉刺类产品2191批，染发类产品1552批，烫发/脱毛类产品1485批，养发类产品604批。2015年~2018年我国化妆品抽检合格率连年升高。防晒类产品抽检合格率由79.7%提高为93.8%，面膜类产品合格率由96.6%提高为98.8%，祛痘/抗粉刺类产品合格率由98.3%提高为99.7%，祛斑/美白类产品合格率由98.5%提高为99.6%。
《报告》显示，染发类产品不合格率最高。主要不合格项目为“染发剂检验结果与特殊用途化妆品批件或标签标识的染发剂不符”。中国香料香精化妆品工业协会理事长陈少军指出，之所以出现上述情况，主要是因为化妆品属于快销品，配方调整较快，有些企业在取得新的批件前，擅自变更了配方。此外，也有企业为节约成本，更改配方后仍然使用原标签。不过，大多数产品所用原料及用量符合《化妆品安全技术规范》要求，产品安全性风险较低，消费者不必恐慌。
企业主体责任待落实
除染发类产品外，《报告》还总结了另外6类产品不合格情况。防晒类产品不合格项目主要为防晒剂检验结果与特殊用途化妆品批件或标签标识的防晒剂成分不符，以及防晒剂超标。面膜类产品和祛斑/美白类产品主要问 题是检出糖皮质激素，面膜类产品中微生物指标超标；祛斑/美白类产品中汞超标；祛痘/抗粉刺类产品中检出抗生素和甲硝唑；烫发/脱毛类产品中发现批件配方与标签标识的成分不符；养发类产品中检出禁用染发剂2-硝基对苯二胺。
以上化妆品抽检发现的不合格情况与2018年初国家药监部门制定抽检任务时确定的抽检重点内容基本一致。根据《化妆品安全技术规范》（2015年版），糖皮质激素、汞、抗生素等都是化妆品禁用组分。以禁用组分糖皮质激素为例，长期使用含糖皮质激素的化妆品可导致面部皮肤黑斑、萎缩变薄等问题，可能出现激素依赖性皮炎。
此外，《报告》显示，在抽样区域中，县以下地区不合格率为9.1%，市县/区县不合格率为8.3%，地级市不合格率为4.6%，直辖市不合格率为3.7%，省会城市不合格率为3.0%。数据表明，直辖市及省会城市等较大城市的化妆品安全质量良好，通过商场、专卖店、超市等正规渠道流通的化妆品安全质量较好，市县/区县及县以下地区抽检的化妆品不合格率相对较高。《报告》同时显示，在抽样场所中，美容美发场所不合格率最高，为14.0%，集中交易市场不合格率为11.3%。
化妆品监管重点就是打击非法添加等违法行为，确保化妆品消费安全。化妆品监督抽检工作为加大处罚力度、落实处罚措施提供了有力依据。据悉，监管部门已针对监督抽检发现的问题，及时开展相关调查处置，对发现的违法行为依法查处，对涉嫌犯罪的行为依法移送GA机关。会议强调，必须树立以人民为中心的监管理念，除加大对产品不合格行为的处罚力度外，还要通过对抽检发现的线索顺藤摸瓜，对企业生产质量管理体系、产品注册备案情况、产品标签标识情况等进行全面检查，督促企业严格控制风险，提升质量安全水平，落实企业主体责任。
来源：中国医药报
国外信息
欧盟发布《变更分类指南问答》-2019年4月版
近日，欧盟药监局发布了《变更分类指南问答》-2019年4月版，该文件共292页，新版本的变更分类指南问答新增或修订了21个问题和答案，涵盖行政变更、质量变更、（非）临床变更和编辑性变更等。
部分翻译如下：
2.9. What changes in manufacturingsites,buildings and rooms are covered by the company Quality Assurance System(GMP)? 生产基地、厂房和房间的哪些变更可以由公司质量保证体系 (GMP) 覆盖？
Provided thatmodule 3 is not impacted, withthe exception of section 3.2.A.1 (forbiological medicinalproducts), the changeslisted below (not an exhaustive list) are covered under thecompany's qualitymanagement system and do not require a variation to the MarketingAuthorisation: 如果模块3不受影响, 除3.2.A.1 节 (生物医药产品) 外, 下文列出的变更 (非详尽清单) 将由公司的质量管理体系覆盖, 不需要上市许可变更:
—Transfer of amanufacturing activityfrom one building to another in the same authorised site 生产活动从一栋建筑转移到同一许可地点的另一栋建筑
—Transfer of amanufacturing activityfrom one room to another in the same authorised building 生产活动从同一许可建筑的一个房间转移到另一个房间
—Transfer of QCactivity from onebuilding to another in the same authorised site QC 活动从一栋建筑转移到同一许可地点的另一栋建筑
—New filing lineidentical to an alreadyapproved one in an authorised room, building,manufacturing site 在已许可的房间、建筑、生产场地上新增一条与已批准的完全相同的生产线
—New isolator in anauthorised building 已许可建筑中新增隔离器
—New media or buffer preparation room inan authorised building 在已许可的建筑内新增培养基或缓冲液配制间
—Changes in the layoutof an authorisedmanufacturing site 已许可生产基地的布局变化
If as a resultof any of the changes listedabove, any amendments are introduced to module 3(with the exception of section3.2.A.1 for biological medicinalproducts), such as changes to the manufacturingsite address detail, changes tothe manufacturing process, changes to the batchsize, etc., the MAH should filethe appropriate variation(s). 如果由于上述任何变更, 导致对模块 3 (生物医药产品3.2.A.1 节除外) 的任何变更, 如生产工厂地址细节的变更、生产工艺的变更、批量变更等, MAH 应提交适当的变更。
2.10. Changes inequipment used in themanufacturing process. What changes are covered by thecompany Quality AssuranceSystem (GMP)? 生产过程中使用的设备变更，公司质量保证体系 (GMP) 涵盖哪些变更？
Provided thatthe new equipment isequivalent to the one currently used, and operates in theapproved range ofprocess parameters, the change is covered by company'squality assurance system.只要新设备与目前使用的设备相当, 并在批准的工艺参数范围内运行, 则变更由公司的质量保证体系覆盖。
If theintroduction of new equipment has anyimpact on the processes and detailsregistered in module 3 (with the exceptionof section 3.2.A.1 forbiological medicinalproducts), the MAH should submit theappropriate variation(s).如果引入新设备对模块3中登记的工艺和细节有任何影响 (生物医药产品3.2.A.1 节除外),则MAH应提交相应的变更。
原文：EMA 变更问答.pdf
来源：GMP办公室
新国际工作组将研究大数据和人工智能在药物警戒中的应用
由制药公司、监管机构和学术界代表新成立的药物警戒信号检测和管理国际工作组，在一个为期三年的项目下联合起来探讨应该开发哪些新方法，以充分利用大数据和人工智能提供的机遇来检测已获批药品的不良反应。
该项目由英国药品安全研究机构（DSRU）负责协调，并将为制药公司和监管机构在其药物警戒信号检测过程中可考虑采用的新方法提出建议。DSRU 主任 Saad Shakir 表示，“我们希望这个项目能够影响实践。”他也新成立的工作组的负责人。DSRU 是一个独立的学术单位，致力于药品安全和风险管理，同时也是英国朴茨茅斯大学药物和生物医学学院的关联部门。
最近的关于信号检测的主要报告《药物警戒中信号检测的实践方面》是 2010 年由国际医药科学组织委员会（CIOMS）发布的。Shakir 解释指出，“自那时以来发生了许多变化”，例如，大数据的出现、人工智能在医学研究中的应用以及对基因与不良反应之间关系了解的进步。
该项目已经启动，研究将这些新变化以及其它变化纳入信号检测和管理过程的利弊，以“确保我们充分利用新信息，更好地保护患者免受药品副作用的影响。”工作组将研究：
—大数据来源（例如遗传生物库和来自社交媒体的健康信息）可以如何用于检测药物不良反应发展趋势。
—有效且适用于检测新上市的用途较小的产品中信号的方法，例如罕见疾病的孤儿药。
—如何利用当前技术改进现有信号检测系统，以及人工智能和机器学习是否可以有效地应用于信号检测和管理。
为进一步推进该项目，计划建立多个小组来探索各种主题。每个小组都将有自己的目标，并将向 DSRU 项目协调员报告，项目协调员将调查结果和建议结合到最终报告中，该报告将在科学专业期刊上发表。调查结果还将与专业协会共享，更广泛地与监管机构、制药公司以及对信号检测感兴趣的科学家和学者共享。
药物警戒信号检测和管理国际工作组于 3 月 28 日在英国伦敦与辉瑞、罗氏、BMS、武田、礼来、吉利德、AbbVie、CSL Behring、Alexion 以及 Celgene 等主要公司的代表举行了首次会议。工作组还包括来自加拿大卫生部、哈佛大学、伦敦卫生与热带医学院、加拿大麦吉尔大学以及美国哥伦比亚大学、意大利墨西拿大学、加拿大渥太华大学和丹麦南部大学的代表。
辉瑞公司的 Manfred Hauben 表示，工作组成员在会上确定了关键问题 , 并讨论了“进一步研究需要明确答案和指南的问题有哪些潜在的富有成效的途径，以及哪些问题，如果得到回答 , 可以增强真实世界药物警戒信号检测。”作为下一步，DSRU 将制定一个全面的项目大纲 , 包括商定的目标和工作方式。成员之间后续的电话会议将会在 5 月底举行，预计将批准该项目的目标和一些工作参数。
来源：识林
EMA发布头孢曲松安全性评价报告
EMA4月15日发布药物定期安全性评价报告-头孢曲松，如下：
During the reporting interval a number ofcases have been reported from spontaneous and literature reports for bothadverse drug reacti** ‘Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms’(DRESS) and ‘Jarisch-Herxheimer Reaction’ (JAR). Based on the strength ofevidence from spontaneous and literature reports it is sufficient to concludeon a causal relati**hip between both DRESS and JAR with the use ofceftriaxone. Therefore, a warning should be added in section 4.4 and 4.8 of the SmPC regarding the life-threatening or fatal DRESS, andalso to ensure that the antibiotic treatment should not be discontinued in caseof JHR symptoms. The package leaflet for medicinalproducts containing ceftriaxone should be updated accordingly.
在报告间隔内, 自发和文献报告了一些药物不良反应的病例 "与嗜酸性粒细胞和全身症状的药物反应(DRESS)" 和 "Jarisch-herxhimer 反应(JAR)"。根据自发报道和文献报道的证据，有充分理由判断使用头孢曲松与DRESS和 JAR 之间的因果关系。因此, 应在SmPC第4.4 节和第4.8 节中添加关于危及生命或致命性DRESS 的警告, 并确保在出现 JHR 症状的情况下不停止抗生素治疗。含有头孢曲松的药物产品的包装说明书应相应更新。
The CMDh agrees with the scientificconclusi** made by the PRAC.
CMDh 同意 PRAC 得出的科学结论。
On the basis of the scientific conclusi**for ceftriaxone the CMDh is of the opinion that the benefit-risk balance of themedicinal product(s) containing ceftriaxone is unchanged subject to theproposed changes to the product information.
根据头孢曲松的科学结论,CMDh认为,含有头孢曲松的药物产品的利益-风险平衡没有变化,但应对产品信息进行修改。
原文：EMA 药物定期评价-头孢曲松.pdf
来源：GMP办公室
FDA 药品审批将不再使用“审评 review”一词
美国 FDA 计划使用“评估 assessment”一词来描述新药申请（NDA）和生物制品许可申请（BLA）的监管审批过程，不再使用“审评 review”一词。
一年前仿制药申请（ANDA）审评已经历了类似的变化，FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 在 4 月 8 日召开的药物信息协会（DIA）/FDA 生物统计学行业和监管论坛上表示，用词的调整是 CDER 精简申请批准流程的一部分。
FDA 于 2018 年 1 月在新的政策程序手册（MAPP）中宣布将使用术语“评估”来替代“审评”一词，并在 MAPP 中给出了“评估”的定义。审评员还改为评估员，并实施程序变更以减少不必要的工作和文件，以及标准化申请评估过程。
Woodcock 表示，术语替换的部分原因是，审评一词经常会让人们联想到期刊文章的审评，而不是申请的评估。事实上，对于几十年来从事与提交和“审评”NDA 和 BLA 相关工作的行业、利益相关者和 FDA 工作人员来说，一时半会可能很难改称“评估”。
但在新药审评中，“评估”一词并不是完全陌生的。特别方案评估（SPA）已经开展了有一段时间了。SPA 是一种 FDA 可以请求与申办方召开会议，就某些临床试验、临床研究或动物试验的设计和规模达成一致以确定它们是否充分满足支持获批上市的科学和监管要求的过程。风险评估和减轻策略（REMS）也会定期进行评估，以确保按预期目的起效。
FDA 关于审评和评估的定义也类似，FDA 表示，审评涉及检查所有提交的药物数据并决定是否批准，而评估是对提交的数据和信息进行评价和分析的过程，以决定申请是否符合批准要求并记录该决定。
此举的象征意义可能更多一些，象征着 FDA 已经开展的更为广泛的文化变革。
今年将全面实施基于团队的方法
Woodcock 还表示，新的基于团队的评估流程正在以“分阶段的方式”实施，现在正应用于少数申请。她希望在今年年底之前为所有提交到 FDA 的申请提供新的框架。跨学科的 OND 评估员将就申请评估协同工作，而不是单独评价申请。
Woodcock 表示，团队将识别每件申请中的问题，理想情况下是在提交之前就发现问题。“我们要开始做的事情之一就是整理 IND 期间的问题清单，以便我们有一个非常清晰的潜在问题清单，然后我们就可以快速开展行动。”当申请提交到 FDA 时，团队将决定应如何解决问题清单中的这些问题。团队负责人还将协商必要的时间表，以便在审评目标期限之前处理每个问题。Woodcock 表示，“通过在发现问题之时，而不是在草案审评完成后处理这些问题，评估流程的可以从提交之时就开始，在整个立卷审查期间贯彻实施。”评估团队中还将有临床数据科学家，开展外推分析，从而减轻生物统计学家的一些负担。
Woodcock 希望新的审评系统能够留出更多时间来协商上市后要求和承诺（PMR 和 PMC），以及通常在审评结束时开展的标签和其它问题的审评。“我们听到很多人讲述过PMC 和 PMR 是如何在最后关头完成的，然后两年之后我们会问自己‘我们为什么会有那样的要求？’因为我们没有足够的时间来真正考虑这些问题，而企业当然希望将他们的产品推向市场，所以他们也就同意了这些上市后要求和承诺。我们得到了次优的承诺，并且我们因没有及时完成这些承诺而受到批评，甚至这些承诺根本不可行。”
理想情况下，新的评估制度将产生更短的文件，部分原因是每个学科报告中的项目重复次数要少得多。但是，虽然主文件可能会变得比较短，但仍可能有数百页的附件。
Woodcock 表示，她希望主评估文件为四五十页，包括获益-风险评估、简短的监管历史、研发计划描述，以及发现的问题和解决方案。她表示，较短的文件的目标是让公众更容易理解文件内容，并帮助 FDA 开展知识管理。
Woodcock 补充表示，她并不反对每个学科都有自己的清单 , 以确保评估是完整的，他们可以作为附录添加到主评估文件后面。但这样做的话，有可能为数百页的附录打开了大门 , 从而破坏了缩短主评估文件的目的。Woodcock 表示有可能会有三百多页的附录，但这并不是 FDA 所希望看到的。Woodcock 曾抱怨 FDA 和行业都过分依赖数字化纸质文件,应转向更现代化的系统，以便更容易地进行数据交换。
来源：识林
美国FDA发布公告规范干细胞疗法
针对美国干细胞治疗的乱象，4月3日，美国FDA发布官方公告，重申“干细胞疗法需接受FDA监管”。FDA此举旨在在维护患者权益的前提下，促进安全有效的新型再生医学产品的研发。
FDA对位于佛罗里达州Al**onte Springs的Cord for Life公司发出警告信，因其制造了未经批准的脐带血产品，违反了药品生产质量管理规范要求，包括未能验证防止细菌污染的过程，从而引发潜在的重大安全问题，使患者面临风险。FDA表示，将继续加大力度整顿干细胞治疗市场。
生物医学新技术的临床应用，如细胞和基因疗法，在可能给患者带来巨大希望的同时，也给临床研究的伦理和监管带来了新的挑战。近来，基因编辑婴儿和疟原虫治疗癌症事件引起了社会对涉及人体受试者的临床研究范围、伦理及监管的关注。需要思考的是，在新药临床试验政策的制定方面，是否应该把受试者的安全作为优先考虑的因素？亟需从完善立法和引入第三方监督等方面来规范临床试验研究，从而加快安全（风险可控）有效的新产品进入市场，更好地满足患者需要，使生物医学新技术更加健康有序地发展。
以下为FDA官方公告译文（部分）：
FDA前局长Scott Gottlieb M.D.和生物制品中心主任Peter Marks M.D. Ph.D.声明：为减少患者用药风险, FDA将继续阻止诊所和制造商销售未经批准的干细胞产品，同时致力于推动在现有法规框架下的合法干细胞产品研发
几十年来，从骨髓或外周血中获得的干细胞在为某些癌症（如白血病）和其他严重疾病和病症（如再生障碍性贫血）的患者提供了有价值的治疗。但是大多数再生医学仍处于研发的早期阶段。成体干细胞和来自分娩组织的干细胞，用于治疗任何其他疾病或病症的安全性和有效性尚未被证明。
合法、有良知的研究者和公司，在FDA法规框架下研发这类产品，评估它们在一系列疾病和病症中的安全性和潜在有效性，包括癌症、心力衰竭、中风和肌萎缩侧索硬化症等。但是，一些人利用人们对这些产品最终前景的期望，藐视法规和规章，通过非法制造或售卖其所谓的疗法来欺骗患者，进行虚假宣传，从中获利，置患者于风险之中。
FDA在法规和规章中明确阐述了为什么干细胞疗法的研发须符合FDA现行法规。有些人错误地认为：取自患者自身的产品，对之进行处理后在原来所处的位置重新输入，则这种产品和治疗行为可不受FDA监管。但干细胞产品可能会产生特殊且严重的风险。同时这取决于它们从体内取出后如何操作，以及重新输入到体内后如何使用。当一个产品经过处理，特别是超过最低程度的处理，它的特性可能会改变，其风险和潜在收益也可能是独一无二的。
我们已经注意到很多主办方声称细胞不受FDA监管，仅仅因为细胞取自患者自身；很多公司未经证实而声称这些治疗可以预防、治疗、治愈或缓解疾病。然而，这些产品有时会使患者受到严重损害。
保障患者安全是我们的首要任务。这些违规行为给患者带来直接风险。这些行为还可能通过鼓励患者放弃其他有效的、可用的疗法而形成间接风险，并导致患者选择其他可能产生风险并且没有任何明显收益的治疗方法。这些虚假声明和违规行为导致了整个研发领域的疑虑，从而对那些致力于合法研发安全有效干细胞疗法的创新者造成极大的伤害。
目前就某些干细胞，根据研究性新药申请（IND）和上市前批准要求，FDA行使自由裁量权的期限进展到一半左右。我们看到业界在合规方面取得了一定的进展，但还有很多工作要做。我们对于那些违反法规和规章，包括未提交IND或未获得生物制品许可证，使患者面临风险的公司，持零容忍态度。当FDA行使自由裁量权的这段时期结束时，对合规并有前景的产品，可以采取额外的措施，为其制定有效的研发路径。
我们将根据法规和规章，将干细胞产品作为药物、设备和/或生物制品进行监管。这类产品可能由于其处理或给药方式而产生更大的潜在风险，我们将增强对未按法规和规章、未以适当方式研发产品的研发者的监管。
来源：中国医药报
FDA采取多项举措加强植入式医疗器械监管
近期，美国食品药品管理局（FDA）负责人和医疗器械与放射健康中心（CDRH）负责人表示，因为越来越多的数据显示某些植入式医疗器械中的材料可能会对患者造成伤害，FDA正在努力重新审视该类产品的监管。例如，借助外部专家的帮助，分析评价诸如**植入物所用材料、镍钛合金材料、金属对金属全髋关节置换产品、动物源材料等是否会给患者带来风险。同时，在上市前审评和上市后监管期间要求植入式医疗器械生产企业提供相应的研究资料等。FDA还计划发布一份同行评议的白皮书，汇总金属植入物的科学知识，研究这些器械如何影响身体组织、肌肉和血液，以及金属成分如何溶解及与免疫细胞相互作用。
当前监管措施
植入式医疗器械因其所使用材料的差异性如金属、塑料、硅胶、动物衍生品或这些材料的某些组合，加大了监管的复杂性和难度。
针对植入式医疗器械，FDA目前的监管举措包括：一是上市前评价，FDA于2016年更新了《应用ISO10993-1医疗器械生物学评价第一部分：在风险管理过程中进行评估和测试》（《Use of ISO10993-1 Biological evaluation of medical devices-Part 1 Evaluation and testing within a risk management process》），要求生产企业评价医疗器械的材料与身体接触时是否存在潜在的不良生物反应。
二是上市后监管，FDA通过召回、上调产品分类或上市后安全性研究等方式，告知患者和医疗服务提供者该类产品新发现的风险或安全问题，以及如何降低风险。目前，FDA正在努力全面实施新的国家卫生技术评估系统（National Evaluation System for health Technology，NEST)。该系统将临床登记、电子健康记录和医疗账单索赔等数据以及其他来源健康数据联系起来，便于进行风险分析。
具体应对举措
虽然大多数患者不会轻易受到过敏反应影响，但越来越多的证据表明，少数患者可能对植入式医疗器械中的某些类型材料有生物反应。例如，产生炎症反应和组织变化，引起疼痛和其他症状。因此，FDA想寻求可能的方法，在患者接受金属植入之前，识别出哪些患者可能有较大的过敏反应风险，以便他们能够充分考虑植入器械的风险和受益。
监管的难度在于，这些生物反应症状可能不会通过传统的临床试验被发现，因为有些症状有可能植入后数年才会产生，也可能只有个别患者才会出现症状。因此，迄今为止，大多数使用金属材料植入式医疗器械的患者未发现这些症状，只有少数患者报告出现了症状。
关于金属对金属全髋关节置换医疗器械
目前虽然没有FDA批准的金属对金属全髋关节置换产品在美国上市销售，但许多患者仍然植入了以前上市的产品。即使产品退出市场，制造商也仍然需要继续他们的上市后安全研究。有研究显示，与没有金属植入物的患者相比，金属对金属髋关节植入患者血液中的金属离子（钴和铬）水平明显更高。这也表明金属离子7微克/升（PPb）不能作为血液测量阈值判断植入物是否安全的最优指标。而且除了金属离子水平之外，还有其他因素会影响患者是否出现不良反应。对于移除植入物的患者，他们血液中金属离子平均水平高于未移除的患者，股骨头部件和髋臼部件之间的磨损也高于产品上市前进行的测试结果。高于预期的磨损和血液金属离子水平可能与产品设计、手术操作等因素有关。
针对这种情况，FDA正在与美国测试和材料协会（ASTM）等标准开发组织合作，制定标准，改进测试方法。
关于**植入物
有患者担心她们的慢性疲劳、认知问题和肌肉疼痛与硅胶**植入物有关。为全面了解相关问题，FDA于2018年3月专门召开专家会议，以便帮助治疗受影响的患者，减少对患者的伤害。FDA还与两个**植入物登记管理机构合作，了解更多有关产品与身体组织相互作用的情况，并将继续发布新的研究进展和建议。
此外，FDA还于今年3月19日向两家硅凝胶填充**植入物生产企业（Mentor Worldwide和Sientra）发出了警告信，原因是这两家企业未能遵守要求进行上市后长期安全性研究。
关于医疗器械中的镍钛合金（Nitinol）
永久性避孕植入物Essure因其含有镍钛合金出现了一些相关不良事件，这些不良事件报道和科学研究等引起了人们的关注。2018年12月，FDA修订了Essure上市后研究要求，包括将受试者跟踪时间延长为5年等。
由于其他医疗器械中使用镍钛合金的情况也有所增加，如心血管支架、导丝和其他微创手术中使用的器械等，FDA计划发布关于在医疗器械中使用镍钛合金的指南草案，建议生产企业在其上市前申请中提交包括技术测试建议、标签、生产制造信息，以及可能影响体内材料分解因素在内的研究资料。
关于医疗器械中的动物源材料
含动物源材料医疗器械包括用于器械涂层的添加剂或由猪组织制成的心脏瓣膜等。虽然动物源材料可能比金属或合成材料更具优势，但有些材料仍可能存在传播牛海绵状脑病或疯牛病的风险。FDA于今年3月14日发布了《含动物源材料的医疗器械》（《Medical Devices Containing Materials Derived from Animal Sources》）的最终指南，阐述了生产企业应如何最大限度地降低该潜在风险。
来源：中国食品药品网


作者: 静悄悄    时间: 2019-7-16 03:15 PM
审评认证参考信息[2019]第15期（总第129期）            



            

本   期   要   目
[重点关注]药品管理法（修订草案）正式公布[监管动态]近5年国家局飞行检查仓库管理缺陷汇总近5年国家局飞行检查偏差、变更、CAPA缺陷汇总及分析国家局发布取消36项证明事项的公告国家局发布《药品信息化追溯体系建设导则》《药品追溯码编码要求》两项信息化标准的公告国家局发布医疗器械动物实验研究和腹腔内置疝修补补片动物实验2项技术审查指导原则的通告国家局发布批准注册220个医疗器械产品公告国家局发布20批次药品不符合规定的通告[综合分析]一致性评价新动态：4过评4批完注射剂成主导 10亿大品种登场2019年Q1创新医疗器械特别审批有哪些新进展2019孤儿药报告：2024年全球市场达16万亿元 新基将成领头羊[国外信息]欧盟《灭菌指南》-2019（中英文对照版），10月1日起生效！盘点5月将上市的新药：这8款面临美国FDA监管决定
重点关注
药品管理法（修订草案）正式公布
药品管理法（修订草案）26日公布，向社会征求意见，此后交付三审，三审后进一步表决，如果表决通过，新的药品管理法将正式出台。中国人大网发布“药品管理法（修订草案）征求意见”，征求意见日期为4月26日-5月25日。
原文：http://www.npc.gov.cn/npc/flcazqyj/2019-04/26/content_2086616.htm
来源：中国人大网
监管动态
近5年国家局飞行检查仓库管理缺陷汇总
仓库管理在企业里往往从心理上就和生产管理、检验等质量管理有所者区别对待，但仓库管理是企业质量管理的一个重要组成部分，仓库管理没做好，都会影响到我们的质量管理，甚至被落下严重缺陷，最终影响企业的发展。
1、物料管理不符合要求
（1）部分物料超过有效期未及时处理。
（2）需阴凉储存的五维他口服溶液以及部分物料放在常温库，现场检查时温湿度为33℃，55%。
（3）维生素B1（批号TH201512003）、维生素B6（批号PH15090404TZ）货位卡记录不完整。
2、物料管理不规范，部分无标识，无法确保物料防止污染和正确的储存、运发。
（1）金胆片工艺规程（TS-SC-001-17）中明确其中间产品（总混颗粒）应冷处存放(2-8℃),但因冷库面积不够，4批颗粒(批号180511、180512、180513、180514)存放于洁净区中转站,房间控制温度为18-26℃；
（2）金胆片素片（批号：180506）存放时间(2018-5-23至2018-5-29)超过工艺规程中的最长贮存时间（3天）；
（3）中间站中金胆片素片（180507）共12袋，其中6袋进行了标识，其余6袋未进行标识。
3、药材管理不规范，部分缺少来源证明。
（1）未能提供120701批阿胶（用于保胎灵、女宝胶囊生产）的供应商相关档案，也未能提供合法票据证明120701批阿胶的合法来源。
（2）企业《净料净药材进出台账》记录140401批阿胶（用于保胎灵、女宝胶囊生产）供应商为A公司，企业未能提供2014年度A公司合法票据，企业未能提供140401批阿胶采购前供应商审计记录和质量保证协议，企业无法提供资料证明140401批阿胶的合法来源。
（3）接骨续筋片所用药材蜥蜴无法追溯购进渠道。企业中药材初验记录显示，企业于2015年11月25日到货初验了自“B公司”购进的蜥蜴257kg，于2016年12月31日到货初验了自“C公司”购进的蜥蜴11kg，而财务部门提供的请款单和中国农业银行客户通知书等凭证无法证明药材蜥蜴来自以上供应商。
（4）2014年至今财务记录累计阿胶入库量为4254.3kg，企业净料/净药材进出台账显示阿胶购进数量为3002kg，两者相差1252.3kg。现场检查期间，企业提供了900kg阿胶购进发票，其余阿胶为企业估价入账，现场未能提供供应商相关票据。
4、批生产记录、药材进出库台账记录与财务系统的物料出入库数据存在较大差异。
（1）成品入库量差异。2015年至今，女宝胶囊批生产记录显示生产量合计为345.72万粒，财务数据显示该产品成品入库量为993.24万粒。参茸鹿胎膏批生产记录显示生产量合计为229.85万块，财务数据显示该成品入库量为784.2万块。
（2）药材出库量差异。女宝胶囊、参茸鹿胎膏共用药材荆芥穗（碳）。2015年至今，财务累计数据显示荆芥穗出库量为2448kg。现场检查时荆芥穗库存为0。按照2015至今女宝胶囊、参茸鹿胎膏批记录统计，荆芥穗投料量约为641kg。
5、企业存在记录不真实等数据可靠性问题。
企业擅自将枸橼酸铁铵维B1糖浆Ⅱ中防腐剂对羟基苯甲酸乙酯的投料量增加为批准处方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生产的24批次产品，相关批次批生产记录及物料发放领用等记录不真实。如：批号为20170201的对羟基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取样90克，但在货位卡无相应记录；对羟基苯甲酸乙酯物料进出台账（2017年3月21日至4月24日）与乙醇货位卡（2018年3月4日至29日）中两位记录人的签名前后不一致。
6、物料管理混乱，账务卡不符，部分储存环境不符合要求。
（1）企业不合格品仓库的不合格印刷包装材料，外包装材料，废弃的中间产品，均无物品台账，货位卡。
（2）企业标签库存储的合格印刷包装材料“川贝清肺糖浆”瓶贴的库管台账数量、物品实际数量和货位卡数量三者之间均不一致。（三）阴凉库个别房间温度超标，无温湿度记录。
7、原料仓库中板蓝根（批号Y16-180504）标签缺少产地、品名、采收日期等信息。
8、原药材库房的物料管理不到位。存放的竹茹1件零头包装无标识；存放的地黄货位卡记录信息与实际结存不一致；地龙无货位卡。
9、中药材库库中所有药材使用的包装袋相同、每一件药材外包装上无标识，不同批次不同品种间无间隔，不能防止混淆与差错。
10、物料管理混乱
（1）双氯芬酸钠粗品实际购入数量与原辅料台账记录数量不一致。2017年以来企业购入双氯芬酸钠粗品170000kg，生产使用数量与结存数量相加为111000kg，其余59000kg不能说明使用情况或流向。
（2）部分批次的双氯芬酸钠批生产记录中的成品数量、仓库的出入库台账数量与仓库保管员手工记录的流水账显示数量不一致。
11、该企业从其他生产厂或经销商购进盐酸林可霉素原料药进行销售，检查发现2016年购进9000（十亿单位）；发现2017年购进三批，分别10500（十亿单位）、86080（十亿单位）和5000（十亿单位）；发现2018年购进20000（十亿单位）。企业声称销往国外，但企业提供的销往国外的盐酸林可霉素原料药入库发运记录和出口明细均未按照药品GMP管理，不能提供出口相关手续和证明文件，不能追溯并核实外购的盐酸林可霉素原料药流向。
12、企业生产所需的辅料黄酒采购的合法性及使用的真实性存疑。
该公司分别于2016年9月3日和2017年9月8日从“河北保来商贸”购进黄酒6421.8公斤和165.5公斤。但企业不能提供供货单位销售上述2批黄酒的《增值税专用发票》，只提供了散存的本企业《记账凭证》及相应的《收料单》和供货单位的《收款收据》，上述材料也未纳入财务月报及按规定装订在当月的财务票据中。根据企业的《2017年辅料总账与分类明细账》，该公司2017年9月购进的物料编号为FYJ-170908的黄酒应该尚有165公斤库存，但检查组未在该公司辅料库中发现该批物料。
13、物料管理不规范。生产使用的甘草饮片（入库编号：ZY-017-170401，ZY-017-170602）标识生产厂家为安国十方中药饮片有限公司生产，但无生产批号；库存的中药材益母草（入库编号：Z-156-170101）供应商为安国市隆达中药饮片有限公司，实际为中药饮片，但无生产批号。
14、未配备广藿香油药材净选设施；广藿香油粗油提取的工艺用水为直接抽取的地下水，未对水质进行控制和评估；存放广藿香油的仓库未配备空调等温控设备，不具备阴凉储存条件。
15、现场检查时，存放浸膏的冷库温度显示为18℃，现场不能提供提取车间冷库的出入库台账，核查冷库中的物料、账、物、卡不一致。
16、丹参、三七购买记录混乱，进出库台账、供应部报表、财务明细账及财务发票信息不一致。
17、未对厂房设施进行变更控制。如新建阴凉成品库、将原阴凉成品库改为试剂库、将原常温成品库改为粗品库、在液体库中存放固体物料和建筑材料等均未进行变更控制。
18、室外仓库存放的正丙醇（批号：Y021-160901）库存数量与台账数量不一致。
19、企业2016年1月至2017年6月10日财务票据显示，甘草浸膏、广藿香油购进数量与企业提供的《物料分类明细账》中甘草浸膏、广藿香油入库数量存在较大偏差。甘草浸膏相差数量为10525kg；广藿香油相差数量为725kg。企业乙醇《物料分类明细账》（SOP-WL-004-R04-01）显示，2016年1月至2017年6月10日期间，企业购进95%乙醇量为825207.7kg，库存量为5118kg。依据藿香正气水提取批记录、辽源市食品药品监督管理局问询记录，企业乙醇不回收使用，每批次藿香正气水渗漉工序白芷等四味药材需要95%乙醇量为46721.7kg，企业已购进乙醇量最多能生产出18批次。2016年1月至今共生产藿香正气水渗漉产品（渗漉批量为：360万支/批）37批次。企业购进95%乙醇量存在20批95%乙醇的缺少物料来源。
20、物料管理混乱，帐、物、卡不一致：仓库黄柏实物与货位卡、“同意使用”单、中药材中药饮片分类账的批号、数量不一致。原辅料分类账、批生产记录投料的黄柏数量与财务发票、财务成本核算清单的数量不一致。
（1）仓库现场货位卡中黄柏入库数量与中药材中药饮片分类账显示数量不一致。
（2）2015年炎可宁片共生产12批次，按企业陈述处方计算共应投入6336kg黄柏药粉，但原辅料、包装材料分类账显示2015年黄柏入库量及出库量均为8940kg，而企业财务发票及财务出入库明细显示仅购进700kg黄柏，其中300kg用于配方颗粒生产。
（3）2016年炎可宁片生产10批次，按注册标准总计应投入7450kg黄柏。随货同行单及中药材中药饮片分类账显示黄柏来料入库10430kg，出库7450k，但企业财务发票及财务出入库明细显示仅购入2060kg黄柏，其中1760kg用于干膏提取、300kg用于配方颗粒生产。
21、物料管理不规范。
（1）防虫防鼠害措施不当，中药材常温库二山楂外包装可见有老鼠粪便。
（2）中药材常温库面积偏小，与生产规模不适应，如不能满足最大批量大青叶（批号161003，批量72000kg）的存放。无通风设施。
（3）企业将不同生产商（双江南华糖业有限公司和云南云县甘化有限公司）不同包装的蔗糖（白砂糖），作为同一批次入库（货位卡批号161102）。
（4）原药材大青叶（批号161003，批量72000kg）货位卡显示：11月24日结存数为0kg，但现场发现存有6件（约40kg/件）约240kg，该中药材货签未填写件数、批号和产地。
（5）企业冷藏库内复方板蓝根颗粒浸膏存放情况：货位卡显示批号161131，2016年11月29日提取车间入库17桶，822kg，但有16桶物料标签显示批号为161132，1桶物料标签显示批号为161131；同时另一货位卡显示批号161132，2016年11月29日提取车间入库17桶，822kg，桶的物料标签显示批号为161132，个别标签未标识批号。
22、物料管理混乱。
（1）原药材仓库现存的部分中药材，如茯苓（批号：1113-170301）13580kg，在原药材购进总账未见到。
（2）中药饮片成品库中所有的饮片未建立物料库卡，保管员仅仅销售后建立了成品出入库分类账。
（3）原药材购进分类账、原药材购进总账均没有登记产地，导致中药材、饮片产地无法溯源。如西红花（批号：161101、161201）出库单显示产地为“山东”，而成品包装标签标注的产地为“西藏”。山赤芍（批号：161201）检验报告书标注产地为“内蒙古”，但净选岗位生产记录标注产地为“山西”。益母草、板蓝根、茯苓等药材包装上均没有任何标识，工人仅凭经验在物料卡上随意写上产地。
23、物料管理混乱，具体表现为：
（1）购进的中药饮片未按照相关规定进行收货、保管、发料；
（2）清洗后的鲜生姜装袋堆放在饮片库中，部分已开始腐烂；
（3）前处理工序粉碎后药粉、D级区中间站待粉碎提取物、干燥待打光丸剂、打光待包装丸剂等多品种多药桶均无标识，易混淆；
（4）提取浓缩后的药液用于多锅次制丸时，未明确每锅次用量，也未见计量使用；
（5）制剂生产过程中在粉碎、制丸、干燥、浓缩后药液等工序产生的尾料未见去处。
24、企业物料管理混乱。
（1）现场检查发现，企业中药材、中药饮片、原辅料等仓库管理帐、记录等有纸质和电子表格二种，其电子台帐中的中药材和饮片的发放记录与实际购进、检验、生产等数量不一致，部分物料存在“两本账”的情况。如：相同批号、规格、供应商、检验单号、厂内编号的“茯苓”2017年有两本台账，其中一本记录上年结转2059.2kg，2017年用于香砂养胃丸、六味地黄丸生产；另一本记录上年结转979.2kg，2017年用于香砂养胃丸生产。
（2）企业购进的中药材验收不严，仓库药材包装上的合格证上有加盖购进企业的“销售专用章”、“出库专用章”、“质检专用章”等多种情况，药材来源存疑。
（3）饮片现有仓库库房面积55平方米，与目前的中药制剂生产规模不相适应。
25、物料管理混乱，部分物料发放记录缺失，相关生产活动无法溯源。
（1）“物料库卡”显示石膏、金银花、知母（进厂编号分别为14-001、14-001、14-004）于2014年12月17日用于150125批清热解毒片生产，但企业声称未生产过该批产品，无该批清热解毒片的批生产记录及留样。
（2）141033、150124、150547批清热解毒片生产用栀子及160459批生产用玄参无物料发放记录。
（3）141033、150124批清热解毒片批生产记录中未记录生产用的12味中药饮片或中药材进厂物料编码及批号。
26、物料管理混乱，存在编造记录的行为
（1）财务票据中购买黄柏数量、购进时间、购进单位等信息与仓库保管员分类台帐记录、检验数量及使用数量不一致。该企业未建立物料领发管理台帐,涉嫌编造黄柏发出、结存记录。
（2）药材库中多品种多批次待验药材或饮片未取样，但货位卡上已记录取样数量和时间。如2016年12月27日从安徽省亳州市药材总公司中药公司购入的黄柏、黄芩、黄连等未取样，但保管员已在货位卡上填写“已取样”，取样人罗艳。黄连、制草乌、黄柏、黄芩等有取样记录，但无取样痕迹。
（3）在库中药材部分包装上未见产地，饮片未见规格、批号等信息，无取样标识。
（4）物料供应商资质审核不严，安国市欣博中药饮片有限公司和安国弘发中药饮片有限公司2家供应商资质档案中质量保证协议书已过期。
27、涉嫌编造物料台账
（1）物料来源、使用情况无法追溯。该企业上述添加栀子粉行为未见相关记录，作为损耗也无记录。栀子粉用原料从领料、粉碎、投料全过程无记录。
（2）同一批号清热解毒片中间产品（清热解毒片细粉，批号XF16092401、清热解毒浸膏，批号TQ16100101/TQ16100102），存在两份物料台账，且送料人、送料量、送料日期、领料人等相关内容不一致。
28、企业为了不留证据，在采购付款、验收入库、生产检验等环节均未留存相关的记录，经询问相关人员，证实主要添加物驴皮D为骆驼皮。验收经相关人员称重确认数量后入库，不填写请验单，不记录物料台帐，供应部经理填写付款申请书，由财务经理按照驴皮款的付款事由进行付款。提取车间相关人员领用不填写领用记录，一次性全部领取库中的骆驼皮投料生产，亦不填写相应的生产记录。
29、该公司物料管理混乱。
（1）黄芩浸膏粉生产用明矾来源及去向不明确。2015年1月份和11月份黄芩浸膏粉生产使用的明矾无仓库出入库记录，企业也不能提供采购票据。生产车间提供的中转站净药材台账显示，2015年剩余明矾23.9公斤，2016年10月份使用了9公斤，而现场实物只有6.4公斤，账物不相符。生产车间提供的2015年明矾台账中记录的明矾物料代码（F011006）与物料管理文件规定的（F01027）不一致，该代码实际为明胶的物料代码。
（2）该公司2015年1月8日购进黄芩3000公斤，送货清单标示单位为安徽德昌药业饮片有限公司，但企业提供的增值税发票分别由安徽德昌药业饮片有限公司和亳州市宏伟药业有限责任公司各开具600公斤和2400公斤，送货清单及增值税发票中均未标注物料批号，相互之间缺乏关联性和可追溯性。
（3）企业财务票据显示，2015年11月11日购进了2040公斤黄芩，企业不能提供相应的带有品名、规格、批号等信息的供应商送货清单。
（4）该公司中药材库中存放有173公斤黄芩药材，设置了货位卡，但包装袋上无表明物料名称、批号、数量、产地及采收时间等信息的标签。
（5）存放净药材的阴凉库相对湿度高达90%，未采取除湿措施。库内存放的2袋三七粉无标签，包装袋为普通蛇皮袋，有漏粉现象。
30、库房保管员删除成品库电脑中2015年、2016年成品出入库数据，现场无法提供成品入库出库纸质或电子数据。
（1）该公司2016年3月开始使用KingBox计算机管理系统，现场无法打开，试图恢复未成功，事后企业负责人解释是因部分数据存在不一致的问题，库房保管员删除了仓库相关电子数据和KingBox计算机管理系统。
（2）经查成品库电脑，在电脑的回收站中发现文件名为“成品库”的文件夹，现场恢复该文件夹，文件夹中包含“2015年度成品库数据”、“2016年度成品库数据”、“成品库相关表格数据”等三个文件夹。经核对发现6批沉香化气丸（批号：150301、150501、150901、160101、160301、160901）入库数与批生产记录的成品产量数不一致，入库数均大于批生产记录的成品数，6批批生产记录的成品数分别为79600瓶、80000瓶、80800瓶、82000瓶、86800瓶、80000瓶，而成品库入库记录数量分别为83000瓶、98800瓶、94800瓶、83600瓶、87200瓶、89200瓶。
31、原药材库“库存商品明细表”显示，2015年、2016年仅采购3批沉香药材，批次、数量、供货单位与财务的发票、药材仓库库存表或药材材料出入汇总表中批次、数量、供货单位不一致。
32、物料管理混乱。
（1）该企业与四川杨天生物制药股份有限公司位于同一厂区，在厂区7号厂房二层两家企业均设有仓库。现场检查发现批号为160902的万应胶囊（0.15g/粒）715件（待验状态）和批号为160803万应胶囊（0.15g/粒）358件分别存放在四川杨天生物制药股份有限公司库房内。
（2）企业存放于冷库内的6桶牛胆汁（每桶约40—50kg），没有入库单、物料台账、货位卡、随货通行单等，外包装无任何标识，无法溯源。
33、企业未按照相关规定对仓库温湿度监测系统定期验证。
34、（1）企业仓库温湿度监测数据管理不规范。
（2）企业保温箱验证报告项目内容不全。
（3）企业仓库阴凉库温度存在持续超标时未采取有效的调控措施。
35、（1）经现场比对测试，企业温湿度监测系统测点终端显示的温度与经校准的温湿度记录仪显示的温度差距较大。
（2）企业温湿度监测系统和测点终端在温湿度超标时不能进行报警。
（3）企业部分药品未按包装标示温度储存。
36、编造货位卡。
冷冻库物料货位卡显示，企业2016年6月13日发给前处理及提取车间2700kg猪脑，按照猪脑提取工艺时间，该批猪脑提取工作应正在进行中，但该车间现场实际处于停产状态，其设施设备状态至少一周之内没有组织过生产，车间现场也未发现任何物料。
37、人工牛黄原料药及其使用的物料均未建立入库台账、出库台账、验收记录，货位卡不保存，不能追溯人工牛黄原料药生产使用的物料的验收、入库、出库，以及物料供应商、生产商、批号、数量等信息。不能追溯人工牛黄原料药的入库、出库，以及批号、数量、销往单位等信息。
38、未建立人工牛黄原料药的发运记录，未留存药品销售凭证，不能从销售部门追查每批原料药人工牛黄的销售情况。
39、物料管理混乱。
（1）该企业提取车间二层仓库存放野菊花、黄柏、芒硝、乳香、蒲公英、金银花、穿心莲等多种中药材，部分中药材包装袋已破损，地面上洒落大量的药材，所有物料均无相应的货位卡，物料标识上均没有产地、来源、进货日期、检验状态等信息。
（2）该企业包材仓库内分品种内包装和标签说明书账、卡、物数据严重不符。大败毒胶囊小盒（批号：20150803），实物数为10万盒，货位卡登记数为25.15万盒，包材明细账目数为6455盒；消炎止咳片小盒（批号：20110703）实物数为126000盒，货位卡登记数为60507盒，包材明细账目数为265盒。
40、现场检查发现在一无标识的房间内存放大量物料无标识，无管理台账，无货位卡；物料未有序存放；合格品、不合格品无明显标识。
41、编造批生产记录和物料出入库台账等。
XX药业有限公司促肝细胞生长素溶液实际收率超出批准的范围。按照注册处方，每公斤乳猪肝能生产约18g多肽，但实际生产过程中产出约25g多肽，每次多出的产品均混入其他批次中。2014年、2015年该企业实际使用乳猪肝3970公斤，比注册工艺多生产约27790克多肽。该企业采用编造肝脏原料采购记录、进厂记录、批生产记录，虚开肝脏购入发票等方式做平物料帐。
42、未按规定储存药品。枸橼酸铁銨成品9批（C03150401、C03150404、C03150405、C03150502、C03150603、C03150604、C03151001、C03151002、C03151003 ）存放在不具备基本储存条件的杂物间。
43、该企业部分批生产记录、物料分类账等记录不真实。如柠檬酸（进厂编号Y09-131101）购进15000kg，批生产记录显示，用于生产枸橼酸铁铵（批号1311004、1311005、1311006、1311007、1311008、1312001、1312002、1312003、1312004、1312005、1312006、1312007、1402001、1402002、1402003、1402004、C03140601）17批，使用该批柠檬酸19800kg，记录使用量大于购入量；柠檬酸（进厂编号Y09-1-150501）物料接收记录中的接收非本人签名；柠檬酸（进厂编号Y09-1-150501）有两份相互矛盾的《物料出入库台账》，其中一个《物料出入库台账》的入库日期为2015年5月12日，共生产枸橼酸铁铵8批（批号C03150502、C03150601、C03150602、C03150603、 C03150604、C03151001、C03151002、C03151003），到2015年10月24日库存1000kg；另一个《物料出入库台账》的入库日期为2015年5月13日，共生产枸橼酸铁铵5批（批号C03150502、C03150601、C03150602、C03150603、 C03150604），到2015年6月25日库存4600kg，枸橼酸铁铵（批号C03151001、C03151002、C03151003）生产使用的物料为柠檬酸（进厂编号Y09-1-150801）。
其中，4批枸橼酸铁铵（批号1402001、1402002、1402003、1402004）有批生产记录、成品检验记录、成品检验报告书、成品放行审核单，入库单显示分别入库1548.6kg、1540kg、1520kg、1552.5kg，合计6161.1kg；但无对应的成品出入库台账、成品检验台账、成品取样记录、成品留样及记录、成品检验报告台账、药品销售记录。
44、乙醇购进入库数量与使用量不符。经统计，企业2014年购入34320公斤乙醇，提取车间使用量至少为40456购进（不含回收乙醇），使用量大于购入量。该企业自己统计表显示，2014年全年购入74568.2公斤，与财务实际验收数量不符。
45、经查精制冠心片处方中涉及的中药饮片、中药材实际库存数量与企业相关记录不符。净药材库《物料货存明细账》记录显示库存量如下：川芎148KG、丹参80.6KG、红花35KG，现场检查时上述中药饮片无库存；记录显示赤芍库存量为8.5KG、降香3KG，现场检查时库存分别为17KG、30KG。
46、企业《物料货存明细账》显示精制冠心片（批号：110501、141101、15301、150501）乙醇出库量分别为1200KG、1200KG、1164KG、1164KG。依据企业生产工艺，每批量100万片，需要85%乙醇4687KG。上述出库量明显偏小于应投入量。
47、擅自改变仓库布局。经核实，该企业药品GMP申报资料，并与现场检查比对，该公司未经陕西省局同意，将中成药成品库、中药材库由东厂区变更为西厂区。
48、仓库中库存的物料和成品均未建立货位卡、台账，不能追溯其来源和流向。
49、在成品库存放的一桶（5kg）奥拉西坦原料药，无批号，无状态标识，无生产记录。
50、该企业奥拉西坦原料药的批生产记录、成品出入库台账等记录不真实，不能反映和追溯实际生产、检验情况；生产、质量等管理人员履职尽责不到位，生产和质量管理体系存在明显缺陷。如该公司2014年以来奥拉西坦原料药的销售量、使用量、库存量较批记录显示的生产量多出53693kg。
51、该企业对所采购的中药材未建立完整的购进记录。统计该企业2014年全年购进药材的情况发现，该企业只能提供白芷、白术两个品种的购进记录，其余品种仅能提供购进发票或购进凭证，未建立购进记录。
52、在许可范围之外私设仓库，存放中药饮片、中药材及各种物料。该企业在生产厂房东侧建筑物的2、3层存放有大量中药饮片及购买的中药材，其中有无花果（批号15020138）80包、炒白术（批号15011638）136包、瓜蒌皮（批号15020230）96包、醋莪术（批号15020326）94包、鸡骨草（批号14051901、）20包、肿节风（批号14061606、）26包、肿节风（批号14061606、）40包、溪黄草（茶）（批号14101235、）19包、积雪草（批号14061101、）34包等。该仓库门窗户无法关闭，环境脏乱，无温湿度控制设施和照明设施。
53、该企业原药材进出库台账记录不规范，没有记录药材供应商的信息；留样室管理不规范，未建立原药材、饮片留样登记台账；销售的中药饮片均不能提供出库单、物流运输票据。
54、部分中药饮片出入库记录不真实，甘草（批号：130901）库存记录显示为零，实际库存23千克；柴胡（批号：140104），库存记录显示为零，实际库存16千克。原药材进出库台账记录不规范，没有记录药材供应商的信息，对个体供应商审计资料收集不全。
来源：蒲公英
近5年国家局飞行检查偏差、变更、CAPA缺陷汇总及分析
1、产品无菌检查不符合要求
（1）多批次产品无菌进行复检。注射用克林霉素磷酸酯（规格0.3g，批号17010601；规格0.25g，批号：17010603）首次无菌检查不合格，企业未结合生产情况进行全面偏差分析，第二次无菌检查合格后将成品放行。注射用伏立康唑（规格：50mg，批号：16080113）首次无菌检验不合格，未经偏差调查，重复无菌检查合格后将成品放行。
点评：原则上重量（或装量）差异、无菌、热原（细菌内毒素）等项目是不允许复检的，如需复检，需排除实验室操作等原因引起的不合格。未经调查就复检，这质量受权人心得有多大！
（2）2017年8月23-25日停电期间，企业未对因培养温度失控受影响的5批注射用克林霉素磷酸酯和2批注射用左卡尼汀的无菌检验结果进行全面的风险评估，也未重新取样进行检验。
点评：8月份是每年最炎热的月份之一，多天停电导致培养箱温度失控，无菌检验有可能出现假阴性，可复检进行调查确认。建议建立停电应急预案！
2、生产过程控制不符合要求
（1）车间无菌区尘埃粒子、沉降菌、人员进出的接触碟的检测结果，多次发生超警戒限、纠偏限或超标准情况，虽然部分进行了偏差记录，但未进行全面的调查分析和风险评估，缺乏有效的纠正预防措施。
点评：这属于偏差调查不充分导致的缺陷，应从人机料法环等方面去全面查找原因，CAPA措施应具可操作性（不可出现增强卫生意识、加大监管力度、加强维护等类CAPA措施），并对CAPA的有效性进行跟踪。
（2）注射用克林霉素磷酸酯（规格：0.3g，批号：17010601）动态监测沉降菌检验原始记录结果与质量负责人OA系统调取的《2017年1月生产车间监控异常登记表》中记录结果不一致。
点评：这属于检验数据真实性问题，因为这类检验项目用到的是一些无审计追踪功能简单的检验设备，较难查证，部分企业敢铤而走险，但是常在河边站哪有不湿鞋，取证无死角，别说OA系统，朋友圈都有可能给你找出点蛛丝马迹！
3、盐酸小檗碱年度质量回顾不符合要求
盐酸小檗碱质量回顾报告中缺少生产环境、关键设备的确认；产品出现其他总杂质含量及成品水分含量波动较大时，未进行原因分析，无针对性的纠正与预防措施。
4、2017年度消炎止咳胶囊回顾分析报告内容不全，缺少稳定性考察情况等内容；对数据趋势未运用统计学方法进行分析；对报告中表述的总收率波动较大的情况未开展相应的调查处理。
5、《2014年年度产品质量审核报告》中普鲁卡因青霉素（批号1408153)溶剂残留乙酸乙酯数据44ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值90ppm(内控标准为≤50ppm）不一致；普鲁卡因青霉素（批号1401126)溶剂残留正丁醇数据248ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值395ppm(内控标准为≤300ppm）不一致；另外，报告中显示"普鲁卡因青霉素溶剂残留正丁醇1、2月份数据偏高、波动明显，可能与提高投料量或工艺控制有关，应查找原因并采取措施"，但企业未在报告中阐述调查分析情况及纠正预防措施。
点评：部分企业的年度回顾报告中都有这么一句话，XX检验项目均在质量标准范围内。然后就没然后了，未对各项目进行统计分析是否存在异常波动趋势，及导致产品检验项目波动较大查找原因（虽然有时找不到根本原因）。
6、氨咖黄敏胶囊（170401、180201）中间产品含量实际检测数据未达到内控标准，未进行OOS调查即放行充填。
点评：制定企业内控标准的意义何在？颗粒含量不合格的原因众多，混合不均一、干燥过程主药成分降解、未按要求取样等等都有可能，通过OOS彻底调查评估风险后决定是否可放行至下一个工序，如果可以，适当加大下一工序的检验频次！

7、氨咖黄敏胶囊3个批次成品（180201、170401、170502）未达到产量限度，质量部门未进行偏差处理。
点评：收率虽然是企业经济考察指标，但收率出现异常，属于偏差范畴，理应进行调查！
8、氨咖黄敏胶囊180408批混合粉的批记录中，灭菌时间与现行工艺规程中灭菌时间不一致，QA未采取相应措施，直接放行。
点评：等…等，口服制剂灭菌吗？虽然称为“灭菌”，但是考虑口服制剂本身所处的洁净级别，这“灭菌”的作用仅仅是降低微生物负荷，这“灭菌”参数属于关键工艺参数，该参数异常应按偏差进行处理！
9、个别药材检验出现OOS，未及时进行调查即进行复检，如：砂仁（批号Y-1151-1501）含量检测未进行系统适应性试验，2015年5月6日第一次检测不合格，未进行调查处理即复检，复检合格后放行。
点评：作为质量控制部，任何的复检都需要有依据，不能因为已确定是未进行系统适用性试验引起的检验结果不合格，就不需要记录偏差？任何与产品生产质量相关的活动，不是你知我知就行，需要大家知！
10、沉香化气丸（批号150701）批生产记录中显示其混合粉存放时限为50天（2015.5.18-2015.7.8），超过其规定的30天，企业未进行偏差调查和处理。
11、偏差管理不符合要求，如2017年8月生产的保胎灵膏粉（批号Q20170803、Q20170804）于2018年5月使用，存放时间超过企业规定的半年保存期，未进行偏差调查。
点评：此缺陷归根结底是未按照SOP进行操作，根据ICH有效期的定义，超过有效期的中间产品不能再用于制剂，如果API生产商具有所有相关GMP历史文件，以及更多的返工或再加工后API的稳定性数据，对超过效期的API进行返工或再加工是可以接受的（前提是符合注册要求）。
12、液相色谱仪（SH-10-03）工作电脑的回收站中发现有2018年5月25日删除的2014年3月的栀子检验系统适用性试验数据。企业整改未针对防止删除数据问题再次发生采取预防措施。
点评：未制定CAPA或制定的CAPA措施未能防止类似事件再次发生！
13、注射用水日常记录的数据与仪器监测的数据出现偏离未及时调查原因。
点评：这条缺陷没描述离线数据和在线数据偏离程度如何，一般离线数据和在线数据存在微小差异属正常现象，较大偏离应调查原因。
14、企业变更管理台账中，对变更原辅料供应商等重要变更等级均评定为中度变更，与制定的变更管理规程不一致。
点评：此缺陷为未按变更管理规程执行，变更原辅料供应商应按照原辅料在工艺中起到的关键程度来评定！
15、变更控制不符合要求，如更换化验室高效液相色谱电脑硬盘、调整胎灵片糖衣用料批消耗指标均未进行变更控制。
点评：区分计算机化系统中哪些是关键硬、软件，哪些是非关键硬、软件，关键硬、软件都应该进行变更控制；糖衣片用料消耗指标调整会影响片剂的溶出度，应进行变更控制！
16、该企业2015年至今无偏差、OOS、CAPA报告情况。检查组在检查过程中发现企业在多方面存在问题，如标准管理、记录管理等明显的偏差，显示企业在异常情况发现、处理等方面存在问题。
17、未能提供解郁安神颗粒2015年至今的超标结果、变更控制、偏差处理、采取的纠正与预防措施及自检记录。
18、自上次药品GMP认证后，未填写偏差、OOS结果、采取的纠正和预防措施等记录。
19、偏差管理未得到有效落实，偏差台账无内容。
点评：业内常说一句话，“无偏差就是最大的偏差”！3C管理是保证产品处于持续稳定状态的关键活动，是质量管理体系的实施和维护不可缺少的重要部分。
20、质量控制与质量保证存在问题，质量管理相关人员与其岗位职责不相适应。
（1）磁朱丸（批号：20151002）中间产品朱砂含量不符合内控标准要求，但检验人、复核人、审核人均按合格审核通过。
点评：这条缺陷不应该，形式主义的危害！
（2）前处理车间中间站2批首乌丸总混后的粉末颜色差别明显；巴豆（报告单号：YL-201703-033）巴豆苷含量为0.87%，巴豆霜（报告编号：YL-201703-036，为报告单号：YL-201703-033的巴豆粉末25.7kg加7.10kg淀粉混合制得）含量为0.86%。企业未将上述情况识别为偏差，未启动偏差调查程序。
21、1区灯检室（编号：01-01-83），1号智能型全自动灯检机（灯检品种地塞米松磷酸钠注射液，批号17070211）设备故障进行维修，无偏差报告和记录。
点评：根据ICH关于偏差定义（偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况），设备故障属于偏差范畴。
22、针对“成品检验和稳定性考察检验的电脑系统时间多次修改”，企业采取的整改措施为不准修改、加强培训管理。企业对该缺陷发生的原因分析不到位，未对修改系统时间后检查的稳定性考察数据进行对比分析风险评估，根据风险评估结果，采取相应的纠正预防措施进行纠正。
点评：纠正预防措施不合理，未能有效防止类似事情再次发生，应通过对计算机化系统进行三级权限管理来降低操作员犯错的机会！
23、2017年，企业增加真空冷冻干燥机、二维混合机、四头高速粉剂灌装线，高速贴标机等设备；车间布局进行了调整，发生重大变更，为申报备案，做了相关的验证，但质量管理部门未进行变更管理，无变更申请、变更记录、变更后的评估、CAPA等变更控制内容。
24、未对厂房设施进行变更控制。如新建阴凉成品库、将原阴凉成品库改为试剂库、将原常温成品库改为粗品库、在液体库中存放固体物料和建筑材料等均未进行变更控制。
点评：改造或增加设备/设施、改变设备/设施用途均属于变更的范畴，应进行变更控制管理。车间布局进行了调整知道去做验证，却忘了按照变更控制管理，验证部门接到这额外的工作量是不是一脸懵逼？补充一点，关键人员变更需到药监部门备案外，内还需有变更记录！
25、检查发现该公司2016年11月其最后购进的一批硫酸庆大霉素原料药（批号：1404030，长治中宝制药有限公司生产），因物料发放失误用于生产，发现后未及时采取纠正措施，套用之前已检验合格的烟台只楚药业有限公司生产的硫酸庆大霉素原料药（批号：160610265）伪造烟台只楚药业有限公司的400个十亿单位的增值税发票、留样记录、出入库台账、检验报告单、4批硫酸庆大霉素片（批号：161103、161104、161105、161106）的批生产记录等一系列票据及记录。经抽样检验，目前发现硫酸庆大霉素片（批号：150801）检验不符合《中国药典》标准。
点评：这工作量，高层不授意还真搞不定！
26、对广西壮族自治区食品药品监督管理局所抽检的复方桔梗麻黄碱糖浆（Ⅱ）不符合规定的原因未进行系统性调查。企业未能结合原料稳定性数据、品种工艺、原料、检验数据和产品稳定性考察数据等进行深入的调查分析，而是简单定性为供应商提供的原料稳定性存在质量问题。
点评：未对药品抽查出现的不合格结果，结合原料稳定性数据、品种工艺、原料、检验数据和产品稳定性考察数据等进行深入的全面调查。先排除自身的原因，再找供应商的问题！
27、偏差管理系统未能有效运行。液相色谱检验员遇到边缘或者可疑数据，自行评估后重新实验，未进行相应的偏差处理和纠正、预防措施。
点评：典型的隐而不报
28、氨咖黄敏胶囊（批号：161001，理论批量：350万粒）产品中试过程中，原料咖啡因的投料量计算有误；成品检验报告中咖啡因的含量为107.1%，而企业规定的内控标准含咖啡因应为标示量的93.0%-107.0%（法定标准含咖啡因应为标示量的90.0%-110.0%），企业未按偏差程序进行调查，也未进行相应风险评估。
点评：如果产品标签上是法定标准，经过以下评估，如符合要求，原则上是可以放行的。第一、收集历史数据进行分析，确定本次超内控标准是偶然误差而非系统误差。第二、对本次超内控标准进行偏差调查，找出原因，并制订纠正和预防措施，必要时可重点留样该批产品，关注稳定性数据，根据稳定性数据随时召回该批产品，评估产品放行的风险较小，可接受！
29、生产工艺及批量变更未进行相关研究
（1）催化剂精制工序由6000分子量的超滤膜变更为10000分子量的超滤膜包，无验证数据支持此变更。
（2）催化剂超滤工序中重复超滤，未进行相关验证研究。
（3）主体胶纯化及精制工序变更滤芯组合，由滤芯变更为滤饼，除菌过滤工序材质由PVDF变更为PES，未进行相关验证研究或验证数据不充分。
（4）溶解液批量由2万瓶变更至4万瓶，未进行相关验证研究。
30、企业复方板蓝根颗粒生产批量由5万袋变更为48万袋，提取设备变更前使用一个提取罐，目前使用四个提取罐生产，未进行变更控制，且未对变更的批量进行风险评估和工艺验证。现场检查时固体制剂车间复方板蓝根颗粒制粒（批号161203）批生产指令为：计划批量30.6万袋，与工艺规程规定的批量48万袋不符，未进行相关的变更管理。
31、2016年7月，头孢克洛颗粒（0.125g规格）的投料损耗增投值从1%变为3%，投料量由101%调整至103%，未执行变更控制程序。企业解释因YL-44-1607006批头孢克洛原料粒度变化导致过筛损耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考虑加强对头孢克洛原料的质量控制。
32、涉嫌擅自改变生产工艺。2013年11月24日生产的硝酸毛果芸香碱滴眼液（10ml：0.1g，批号13110401）未按现行生产工艺规程规定的批量（3万支、5万支）生产，实际生产批量为9万支；企业滴眼剂生产由非无菌工艺变更为无菌工艺，内包材聚丙烯瓶的灭菌方式由环氧乙烷灭菌改为Co60辐照灭菌，未纳入变更管理；2013年12月1日起处方中的磷酸盐缓冲剂变更为氢氧化钠、EDTA-2Na，目前尚未提出补充申请。
33、在未研究和评估辐照灭菌对产品质量影响的情况下，2013年至2014年期间，企业将直接入药的中药药粉湿热灭菌变更为60GO-γ射线辐照灭菌，且无变更控制记录。
34、该企业在未开展变更风险评估及相关验证研究、未按规定履行变更控制程序的情况下，改变奥拉西坦原料药精制工艺，并进行生产
点评：按照《已上市化学药品变更研究指导原则（一）》，增加生产批量、变更无菌工艺、灭菌方式、处方变更、生产工艺变更需进行变更控制评估、相关验证研究及备案。
35、头孢克洛颗粒存在质量风险隐患。
（1）2015年9月广东省梅州市梅江区食品药品监督管理局市场抽检发现该企业头孢克洛颗粒20140602批含量不合格，企业在调查不充分的情况下即推断不合格原因为流通环节储存不当。2015年11月广东省汕尾市食品药品检验所检验又发现20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企业声称相关记录及资料已被天津市滨海新区市场和质量监督管理局调走，现场未能提供。
点评：这是一种典型的偏差调查不充分缺陷，先从企业内生产、检验、贮存等方面自查开始，排除各方面的原因后，可暂且推断由流通环节储存不当引起产品不合格，但3月前的一个批次也出现同样问题， 这显然不是一次偶尔事件，偏差的严重程度应升级！
36、头孢克洛颗粒（0.25g，批号：20150501）持续稳定性考察9个月时间点含量检测结果为89.57%，低于质量标准（90.0%-110.0%），企业未开展调查。企业表示该批产品12个月、18个月含量检测结果符合规定，分别为91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中显示企业认为该批产品存在安全隐患，决定实施召回。
37、批号为20130922的血栓通注射液稳定性考察试验中第3月数据出现偏差，但企业未给予关注和调查。
38、企业未能及时、有效的召回存在安全隐患的产品
2015年9月该企业自检发现三个批次（批号：140901、140902、140903）产品第12个月长期稳定性试验有关物质不合格，企业启动OOS进行调查，但直到2016年3月检测到第18个月的有关物质不合格后，才启动主动召回。
点评：任何批次长期稳定性试验数据出现异常（第38条还是三个连续批次），启动OOS调查后，如认定检验结果，应及时召回存在安全隐患的相关批次产品！
39、胞磷胆碱钠（批号：3A22160312）红外鉴别光谱图在1400-500cm-1波数范围与对照图谱有明显差异，企业未进行OOS调查。
来源：蒲公英
国家局发布取消36项证明事项的公告
根据《国务院办公厅关于做好证明事项清理工作的通知》（国办发〔2018〕47号）要求，为进一步减证便民、优化服务，国家药品监督管理局决定取消36项证明事项（详见附件），现予以发布。自发布之日起，附件所列规范性文件设定的证明事项停止执行。附件所列部门规章设定的证明事项涉及修改部门规章的，按程序修改部门规章后再停止执行。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336780.html
来源：国家药监局
国家局发布《药品信息化追溯体系建设导则》《药品追溯码编码要求》两项信息化标准的公告
为贯彻落实《国务院办公厅关于加快推进重要产品追溯体系建设的意见》（国办发〔2015〕95号）和《国家药监局关于药品信息化追溯体系建设的指导意见》（国药监药管〔2018〕35号）等文件要求，推动药品信息化追溯体系建设，国家药监局组织编制了《药品信息化追溯体系建设导则》和《药品追溯码编码要求》两项信息化标准（见附件）。现予发布，自发布之日起实施。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2050/336781.html
来源：国家药监局
国家局发布医疗器械动物实验研究和腹腔内置疝修补补片动物实验2项技术审查指导原则的通告
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》《腹腔内置疝修补补片动物实验技术审查指导原则》，现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336317.html
来源：国家药监局
国家局发布批准注册220个医疗器械产品公告
2019年3月，国家药品监督管理局共批准注册医疗器械产品220个。其中，境内第三类医疗器械产品107个，进口第三类医疗器械产品36个，进口第二类医疗器械产品76个，港澳台医疗器械产品1个（具体产品见附件）。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2121/336379.html
来源：国家药监局
国家局发布20批次药品不符合规定的通告
经安徽省食品药品检验研究院等4家药品检验机构检验，标示为苏州市春晖堂药业有限公司等19家企业生产的20批次药品不符合规定。现将相关情况通告如下：
一、经吉林省药品检验所检验，标示为山西振东开元制药有限公司生产的1批次木香顺气丸不符合规定，不符合规定项目为溶散时限。
经中国食品药品检定研究院检验，标示为庆阳益翔药业有限公司、江西国都中药饮片有限公司、江西顺福堂中药饮片有限公司、湖北聚瑞中药饮片有限公司、肇庆市鼎湖区天之健中药饮片有限公司生产的5批次肉苁蓉不符合规定，不符合规定项目为性状。
经安徽省食品药品检验研究院检验，标示为苏州市春晖堂药业有限公司、江西国都中药饮片有限公司、江西宜欣制药有限公司、江西樟树天齐堂中药饮片有限公司、宜宾仁和中药饮片有限责任公司、成都欣福源中药饮片有限公司、内江良辉药业有限公司、贵阳济仁堂中药饮片厂生产的8批次槟榔不符合规定，不符合规定项目为黄曲霉毒素。
经河南省食品药品检验所检验，标示为安国市祁澳中药饮片有限公司、成都市都江堰春盛中药饮片股份有限公司、四川五芝中药饮片有限公司、四川原上草中药饮片有限公司、云南向辉药业有限公司、甘肃国草药业有限公司生产的6批次山药不符合规定，不符合规定项目包括显微特征、水分、浸出物、二氧化硫残留量。（详见附件）
二、对上述不符合规定药品，相关药品监督管理部门已要求相关企业暂停销售使用、召回，开展不符合规定原因调查，并切实深入进行整改。
三、国家药品监督管理局要求相关省级药品监督管理部门对上述企业和单位依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售假劣药品的违法行为进行立案调查，自收到检验报告书之日起3个月内完成对相关企业或单位的调查处理并公开处理结果。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/336326.html
来源：国家药监局
综合分析
一致性评价新动态：4过评4批完注射剂成主导 10亿大品种登场
截止4月25日，CDE受理一致性评价受理号达1062个（341家企业的327个品种，按照补充申请计，下同），其中已有189个受理号（90个品种）通过；4月18日至4月25日又有4品种过评，4品种审批完毕，7品种获承办，重磅注射剂申报不断。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/26111.html
来源：药智网
2019年Q1创新医疗器械特别审批有哪些新进展
一、创新医疗器械审批现状
截至2019年第一季度，已有225个产品进入创新医疗器械特别审查通道，其中57个创新医疗器械通过特别审批程序上市。这些产品多为国内首创、国际原创或具有重大技术提升，填补了相关领域的空白。其中2019年一季度新增15个，有3个产品获批上市。
从产品获批情况来看，每年通过创新医疗器械特别审批程序上市的产品数量持续增长。据统计，创新优先后的平均审评审批时间较其他普通三类首次注册产品平均压缩83天，创新产品从研发到上市的时间进一步缩短。

                               
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图1 2014—2019年创新医疗器械审批上市情况
二、地域层面以产业大省领跑为主
1.北上广苏四个产业大省被纳入特别审批的创新医疗器械数量处于第一梯队（进口产品除外），其中北京有46个，高居首位，高于上海（38个）、广东（36个）和江苏（31个）。另外，北京获批产品数量同样排首位（19个），高于上海（11个）、广东（10个）和江苏（8个）。

                               
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图2 2014—2019年纳入特别审批的创新医疗器械产品数量
2.分析北京在加速创新医疗器械上市方面，处于领先地位的原因可能有：
（1）北京市药监局已对初创企业产品质量体系进行提前指导和规范，使得质量体系核查所需时限也可以大大缩短，由原先的30日缩短为6日。
（2）在产品检验环节，北京市医疗器械检验所对所有创新医疗器械产品检验优先服务，一些科技含量较高的大型医疗器械检验周期由过去的将近3个月缩短为1个半月，所有创新产品检验周期平均缩短1/3以上。
（3）北京市药监局将创新医疗器械产品许可审批与产品质量体系核查同步进行，企业获得国家药监部门颁发的医疗器械注册证书后，最快当天就可从北京市药监局领取生产许可证。
（4）北京市药监局对职责范围内的二类创新医疗器械审批也全面提速，开通绿色通道，全流程审批时限由170天缩短至平均22天。
三、创新医疗器械类型分布
1.植介入耗材占比最高，血管支架优势明显。
从产品类型上看，以植介入器械等高值耗材为主的产品占比最高，尤其是血管介入类产品中的血管支架。
目前已有4款血管支架通过创新医疗器械特别审批程序上市，分别为上海微创医疗的分支型主动脉覆膜支架及输送系统，北京华脉泰科的腹主动脉覆膜支架系统，乐普医疗的生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统，微创心脉的腹主动脉覆膜支架及输送系统。
2017年，百心安、阿迈特、信立泰和脉全的生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统也被纳入了特别审批程序，我国血管支架产业的竞争力处于全球领先地位，在众多高端医疗器械中有望最先实现国产化替代。
2.体外诊断、医学成像等领域的首创重磅产品不断获批
艾德生物的“人类10基因突变联合检测试剂盒”（维惠健TM）是首个跨癌种的NGS伴随诊断产品，也是我国现有获批NGS产品中获批基因数目最多、灵敏度最高的试剂盒，检测范围覆盖了肺癌、结直肠癌目前已上市的所有靶向药物需要检测的基因（EGFR/ALK/ ROS1/ RET/ KRAS/ NRAS/ PIK3CA/ BRAF/ HER2/ MET）。
上海联影自主研发了我国首台一体化正电子发射断层扫描及磁共振成像系统，获批上市后在复旦大学附属中山医院正式装机应用，填补了国内该领域的空白。

                               
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图3 我国创新医疗器械类型分布
四、申请人获批情况
在180多家公司中，微创医疗及其子公司被纳入创新医疗器械特别审批的数量较多，共有15个产品，其中5个产品已获批上市，包括2个电生理产品、2个覆膜支架和1个血管重建装置。
先健科技共有8个产品被纳入特别审批，其中左心耳封堵器系统和植入式心脏起搏器分别于2017年6月和12月获批上市，在国内封堵器和心脏起搏器领域建立了明显优势。北京品驰医疗有2套神经刺激电极套件获批，上海联影的4个医学成像创新医疗器械中有2个已获批，博奥生物的2个核酸检测产品均获批，艾德生物的2个基因检测试剂盒也均获批。
五、小结
从创新医疗器械认证和获批的数量和时间上，均能反映出《创新医疗器械特别审批程序》的实施对创新医疗器械加速上市具有推进作用。从行业监管的角度来看，各地监管部门可以参考借鉴北京、上海等地在加速审评审批和检验检测服务商的经验，加强本地区医疗器械的创新和产品上市。
来源：新浪医药新闻
2019孤儿药报告：2024年全球市场达16万亿元 新基将成领头羊
孤儿药（Ophan Drug）是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称，又称“孤儿病”。根据世界卫生组织的定义，患病人数占总人口0.65‰～1‰的疾病即可被定义为罕见病。
不过，世界各国根据自己国家的情况，对罕见病的认定标准存在一定差异。例如，美国定义为患病人数少于20万人的疾病；欧洲定义为发病率低于1/2000的疾病。我国尚无明确的罕见病定义，但普遍共识为成人患病率低于五十万分之一、新生儿中发病率低于万分之一的疾病可定义为罕见病。
据估计，目前已有多达7000种疾病被定义为罕见病，其中只有大约400种罕见病有相应的治疗药物获批。在全球范围内，罕见病患者总数已达到3亿人。
医药市场调研机构Evaluate Pharma近日发布《2019年孤儿药报告》。报告指出，科学的进步将助推孤儿药市场在未来6年（2019-2024）快速增长。除了最近突破性细胞和基因治疗产品（如Yescarta和Luxturna）之外，许多针对罕见病的“一劳永逸”疗法也将进入市场，包括诺华的Zolgensma和蓝鸟生物的Lentiglobin。新技术的爆发式发展使其高价格更受关注，此外，大型制药公司将继续巩固孤儿药市场的地位。
以下是报告的具体内容：
1、全球孤儿药市场将快速增长， 2024年达到2420亿美元
报告指出，2018年全球孤儿药市场为1310亿美元，在未来6年（2019-2024），该市场将以12.3%的年度复合增长率快速增长，增速是同时期非孤儿药市场增速（6%）的2倍，到2024年达到2420亿美元（约合人民币16297.49亿元），其在处方药市场中的占比将首次突破20%，达到20.3%。

                               
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2、孤儿药治疗成本是非孤儿药的4.5倍
报告指出，孤儿药市场的强劲增长显示了行业继续致力于投资罕见疾病群体这些利好市场。此外，尽管美国等主要市场的定价压力不断加大，孤儿药产品仍然能够获得利润丰厚的定价溢价。在2018年销售额排名前100名的孤儿药中，每位患者每年的平均成本为150854美元，而非孤儿药物的平均成本为33654美元。不过，在过去4年，孤儿药和非孤儿药之间的中位价差降低近50%，表明2类药物之间的治疗成本差异正在不断减少。

                               
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3、孤儿药产品从每例患者产生的收入显著高于非孤儿药
报告指出，药品从每例患者的收入随着患者人数的减少而增加。在2018年，共有10种孤儿药从每例患者的收入超过20万美元，其中4种治疗血液疾病，2种治疗呼吸系统疾病。
在2018年，Soliris和Naglazyme是收入最高的2款孤儿药，每例患者每年超过500万美元，尽管这2种药物的治疗患者最少。其中，Naglazyme在2018年治疗患者不足200人，Soliris治疗不足3000人。相比之下，安进的升白药物Neulasta（培非格司亭）在2018年治疗人数超过16万，但从每例患者产生的收入仅为2.5万美元。

                               
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4、孤儿药市场更加碎片化：新基2024年成领军企业
新基将成为孤儿药市场的领军企业，2024年全球销售额将达到137亿美元，约占其处方药销售额的73%，但在孤儿药市场份额将下降近40%。在2024年，来自TOP5药企的孤儿药收入预计将超过600亿美元，约占整个孤儿药市场的26%，市场份额将下降约25%。

                               
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孤儿药市场的关键推动者包括阿斯利康和卫材等药企，其中阿斯利康PARP抑制剂Lynparza在卵巢癌领域的渗透将推动期市场份额增加一倍，卫材Lenvima在肝癌领域的渗透也将使该公司市场份额增加一倍。在未来，孤儿药市场的另一大特点将是更加的碎片化。

                               
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5、非肿瘤学孤儿药市场：武田和Vertex将成为领导者
在非肿瘤学孤儿药市场，武田因收购Shire将成为市场领导者，2024年销售额将达84亿美元，该公司约有30个在研药物，涵盖多个治疗领域。而排名第四的Alexion仅有5个药物，主要集中血液学和肌肉骨骼疾病。关键推动者包括GW制药公司、蓝鸟生物、Argenx等公司。

                               
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6、血液学、中枢神经系统、呼吸是最主要的非肿瘤学孤儿药治疗类别
报告指出，在2024年，渤健继续引领肌肉骨骼类别，Vertex继续引领呼吸类别，辉瑞取代梯瓦成为中枢神经系统类别领导者，皮肤病将成为最小的治疗类别。

                               
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7、肿瘤学孤儿药市场：新基将成领导者
在2024年，新基的肿瘤学孤儿药销售额126亿美元，尽管2018-2024年销售额保持平稳，但市场份额将下降50%。新基、艾伯维、强生将占据市场30%份额。葛兰素史克、Rexahn和BluePrint Medicines排名变化最大，所有这3家公司在2018年没有肿瘤学孤儿药产品，但在2024年将占据一定市场份额，这意味着，肿瘤学孤儿药市场在未来也将愈加的碎片化。

                               
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8、2024年TOP10孤儿药产品：Imbruvica和Revlimid领航
报告指出，Imbruvica和Revlimid将成为最畅销的孤儿药产品，占据TOP10制药公司孤儿药销售额的60%。该市场的其他关键推动产品包括Vyndaqel、Hemlibra等药物。

                               
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9、最有价值TOP10在研孤儿药产品
EvaluatePharma根据净现值（NPV）对在研孤儿药（III期至已提交）进行了分析，TOP5在研药物的合并NPV高达530亿美元，其中Vertex公司囊性纤维化三联疗法排在首位。在研孤儿药中，开发用于肿瘤学适应症的药物占主导地位。

                               
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10、TOP10孤儿药适应症：NHL、AML、胰腺癌居首
在过去的35年（1983-2018）里，70%的孤儿药资格授予了肿瘤学，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）授予的孤儿药资格最多（270个），其次是急性髓性白血病（220）和胰腺癌（189）。在2018年中，这3类疾病也是被授予了最多的孤儿药资格，突显了这些领域存在的显著未满足医疗需求。

                               
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来源：新浪医药新闻
国外信息
欧盟《灭菌指南》-2019（中英文对照版），10月1日起生效！
General requirements
一般要求
The guideline concerns specific requirements related to sterility, sterilisation processes and aseptic processing of sterile products and product components.
本指南包含与灭菌、灭菌工艺以及无菌产品和产品组份的无菌工艺相关的具体要求。
原文下载：EMA 药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指南-2019 ( GMP办公室翻译组 ).pdf
来源：GMP办公室
盘点5月将上市的新药：这8款面临美国FDA监管决定
2019年5月将有8款新药在美国监管方面迎来重要审查决定，其中亮点包括：呕心沥血20年研发的首个登革热疫苗Dengvaxia、年销近70亿美元眼科药物Eylea新适应症、首个腱膜巨细胞瘤药物pexidartinib、首个类固醇难治性急性移植物抗宿主病治疗药物Jakafi、首个脊髓性肌萎缩症一次性基因疗法Zolgensma。
以下是每个药物的情况介绍：
1、Dengvaxia
5月1日，FDA将对赛诺菲登革热疫苗Dengvaxia做出审查决定。该疫苗用于预防登革热，目前正在接受FDA的优先审查，具体用于9-45岁儿童、青少年和成人，预防由所有4种血清型登革热病毒所引起的登革热疾病。
Dengvaxia于2015年12月获得墨西哥批准，成为全球获批的首个登革热疫苗产品。截至目前，该疫苗已获拉丁美洲、亚洲多个登革热流行国家批准，在欧盟于于2018年12月获批。如果获得FDA批准，Dengvaxia将成为美国市场第一个也是唯一一个针对登革热的医疗预防工具，包括严重登革热，这被认为是未满足的医疗需求，特别是在美国领土波多黎各和维尔京群岛，在这些地区，登革热是流行病。但今年2月，由于赛诺菲未能提交批准后承诺文件，菲律宾监管机构对Dengvaxia发布了禁令。
登革热（Dengue）是一种登革病毒经蚊媒传播引起的急性虫媒传染病，可引起严重的流感样疾病，临床表现为高热、头痛、肌肉、骨关节剧烈酸痛、皮疹、出血倾向、淋巴结肿大、白细胞计数减少、血小板减少等。严重的登革热是登革热潜在的致命并发症。据世界卫生组织（WHO）统计，目前在全球100多个流行国家中发生的登革热感染人数估计每年高达5000万-1亿例。在东南亚地区，登革热是儿童死亡的主要原因之一。
2、Barhemsys
5月5日，FDA将对Acacia制药集团的药物Barhemsys（APD421，氨磺必利注射剂）作出审查决定，该药用于术后恶心呕吐的预防性治疗。
去年10月，FDA拒绝批准Barhemsys，原因是该机构在对Barhemsys活性药物成分氨磺必利的合同生产厂进行的审批前检查中发现了缺陷。为了解决FDA指出的问题，Acadia公司在2018年11月重新提交了Barhemsys的新药申请，目前正在等待监管审查决定。
目前，术后恶心呕吐主要为预防性治疗，预防性治疗药物仅限于5-HT3 受体拮抗剂类产品，而对于预防性治疗失败患者，没有有效的治疗方案。氨磺必利是一种多巴胺D2/D3受体拮抗剂，如果获得批准，Barhemsys将为术后恶心呕吐提供一种新的治疗选择。
在III期临床研究（NCT02449291）中，与安慰剂组（21.5%）相比，两种剂量（5mg和10mg，均31.4%，均p=0.016）Barhemsys治疗组有显著更高比例的患者达到完全缓解（CR，定义为：在研究药物治疗后30分钟至24小时内无呕吐，在整个24小时内不使用抢救药物）。
3、Bronchitol
5月8日，FDA专家顾问委员会将对意大利凯西制药集团（Chiesi Group）药物Bronchitol的新药申请（NDA）进行审查，该药申请用于囊性纤维化成人患者的治疗。
Bronchitol由澳大利亚药物开发商Pharmaxis开发，被授权给了凯西制药集团。由于缺乏足够的数据，FDA于2013年3月拒绝批准Bronchitol。为了解决FDA指出的问题，凯西制药集团于2018年12月重新提交了Bronchitol的NDA。如果获得FDA批准，Bronchitol在美国上市时，Pharmaxis公司将获得一笔1000万美元的里程碑付款，并将在市场净销售额中获得一定比例的特许权使用费。
Pharmaxis将成为美国市场Bronchitol的独家供应商，该药在欧盟已于2012年4月获得批准。
4、Eylea
5月13日，FDA将对再生元眼科药物Eylea（aflibercept，阿柏西普注射液）治疗无糖尿病黄斑水肿的糖尿病视网膜病变患者的扩大适应症申请做出审查决定。
Eylea是一种新型玻璃体内注射用VEGF抑制剂，其活性药物成分阿柏西普是一种重组融合蛋白，由人体血管内皮细胞生长因子（VEFG）受体1和2的胞外区与人体免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成。Eylea作为VEGF家族各成员（包括VEGF-A）及胎盘生长因子（PIGF）的一种可溶性诱饵受体发挥作用，与这些因子具有极高的亲和力，从而抑制这些因子与同源VEGF受体的结合，因此Eylea可抑制异常的血管生成及渗漏。
在美国，Eylea已获批的适应症包括：湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD）、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（RVO-ME）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、DME患者的糖尿病性视网膜病变（DR）。
再生元负责Eylea在美国的销售。在美国以外市场，拜耳负责除日本以外市场的销售，Santen制药公司负责日本的销售。2018年Eylea美国净销售额达到了40.7亿美元（2017年为37亿美元）、全球净销售额为67.5亿美元（2017年为57.3亿美元）。
5、Pexidartinib和Quizartinib
5月14日，FDA专家顾问委员会将对日本第一三共的两款靶向抗癌药pexidartinib和quizartinib的新药申请进行审查。其中，pexidartinib用于治疗有症状的腱膜巨细胞瘤（TGCT）成人患者，quizartinib用于治疗复发性/难治性FLT3-ITD急性髓性白血病（AML）成人患者。
TGCT是一种罕见的非恶性肿瘤，影响滑膜内衬关节、囊和肌腱鞘，导致肿胀、疼痛、僵硬和受影响关节或肢体活动性降低。
AML是一种侵袭性血液和骨髓癌症，可导致恶性白细胞的不受控制的生长和积累，这些白细胞不能正常工作，并干扰正常血细胞的产生。FLT3基因突变是AML最常见的遗传异常之一。FLT3-ITD是最常见的FLT3突变，影响大约四分之一的AML患者。与无此突变的患者相比，FLT3-ITD突变AML患者的总体预后较差，包括复发率增加、复发后死亡风险增加。
Pexidartinib是一种新型口服小分子，能够有效抑制集落刺激因子-1受体（CSF1R）。CSF1R是导致TGCT的滑膜中异常细胞的主要生长驱动因素。该药也能够抑制c-kit和FLT3-ITD。而Quizartinib属于第二代FLT3抑制剂，是一种口服小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向抑制FLT3。
FDA预计将分别在2019年8月3日和8月25日前对pexidartinib和quizartinib做出最终审查决定。如果获得批准，pexidartinib将成为首个也是唯一一个被批准治疗TGCT的药物。
6、Jakafi
5月24日，FDA将对Incyte公司重磅药物Jakafi治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GVHD）的扩大适应症申请做出审查决定。
GVHD是同种异体造血干细胞移植后的一种医学并发症，供体的干细胞对患者自身的细胞产生反应。GVHD分为急性和慢性两种类型，可影响多种器官系统。急性GVHD通常在同种异体移植后的前100天内发生；而慢性GVHD可能在同种异体移植后几年内的任何时间发生。目前，皮质类固醇是治疗急性和慢性GVHD的主要药物。如果获得批准，Jakafi将成为美国市场第一个也是唯一一个用于对皮质类固醇治疗没有充分应答的急性GVHD患者的治疗药物。在美国，Jakafi之前已获批用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症患者。
Jakafi的活性药物成分为ruxolitinib是一种首创的口服Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制剂。Incyte公司负责美国市场销售，诺华负责美国以外市场。在美国市场，该药在2018年销售额为14亿美元，2017年为11亿美元。
7、Vraylar
5月份，FDA将对艾尔建精神病药物Vraylar（cariprazine，卡利拉嗪）的一份补充新药申请做出审查决定，该申请旨在扩大适应症范围，用于成人患者治疗双相I型障碍（双相抑郁症）相关的抑郁发作。
Vraylar是一种口服一次的非典型抗精神病药物，其活性药物成分为cariprazine，该药治疗精神分裂症和双相I型情感障碍作用机制尚不清楚，可能通过对中枢多巴胺D2和血清素5-HT1A受体的部分拮抗作用和对血清素5-HT2A受体的激动剂活性综合介导。
在美国，Vraylar于2015年9月首次获批，用于治疗成人精神分裂症和双相情感障碍；2017年11月获批用于成人精神分裂症的急性治疗以及双相I型情感障碍（狂躁型抑郁症）狂躁或混合发作的急性治疗。在欧盟，以品牌名Reagila上市销售。该药2018年的销售额为4.871亿美元，而2017年为2.878亿美元。
8、Zolgensma（AVXS-101）
5月份，FDA将对诺华基因疗法Zolgensma治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）的生物制品许可申请（BLA）作出审查决定。
SMA是导致婴幼儿死亡的头号遗传病因。根据最初出现肌肉无力的年龄和疾病的严重程度，SMA分为4种类型：I型（婴儿型）、II型（中间型）、III型（青少年型）和IV型（成人型）。人类生存运动神经元1（SMN）基因突变是导致SMA的主要原因。
Zolgensma是一种通过注射给药治疗SMA的一次性基因疗法，被设计用来替换有缺陷或缺失的SMN基因。该药由基因治疗公司AveXis研制，诺华于2018年5月豪掷87亿美元将AveXis收购。如果获得批准，Zolgensma将成为治疗SMA的第二个药物。除了美国以外，Zolgensma治疗1型SMA也正在接受日本和欧盟的审查。
但是Zolgensma最近陷入与该药临床试验欧洲组发生的2例患者死亡事件。首例死亡被认为与Zolgensma无关，但第二例6月龄婴儿死亡被认为与Zolgensma有关。
目前，Spinraza是市面上首个也是唯一一个获批治疗SMA的药物，该药由渤健和Ionis公司开发，分别于2016年12月和2017年6月获得美国和欧盟批准，2018年全球销售额达到了17.02亿美元，较2017年的8.837亿美元增长了近一倍。4月28日，Spinraza（诺西那生钠注射液）在中国市场正式上市，标志着国内SMA领域的一个重大里程碑。
来源：新浪医药新闻


作者: 静悄悄    时间: 2019-7-16 03:16 PM
审评认证参考信息[2019]第16期（总第130期）            

发布时间：                 2019-5-10
            

本   期   要   目
[重点关注]国家药监局发布2018年度药品监管统计年报[监管动态]17个药品注册申请将接受现场核查 9个为优先审评品种国家局发布修订甲磺酸溴隐亭片说明书的公告[审评报告]2019年4月CDE药品审评情况分析报告[国外信息]欧盟发布 2006-2018 检查和缺陷趋势概况文件FDA警告信：美国药厂GMP缺陷FDA新药申请和生物制品许可申请评审流程将有变化医疗器械唯一标识 全球化进程扫描
重点关注
国家药监局发布2018年度药品监管统计年报
5月9日，国家药品监督管理局发布了“2018年度药品监管统计年报”。年报汇集了2017年12月1日至2018年11月30日药品监管情况，从生产和经营许可、注册审批、中药品种保护、投诉举报和案件查处等五方面进行了统计。《年报》显示，较之2017年，药品、医疗器械、化妆品企业数量均有不同程度的增长，其中零售药店门店数量从2017年的45.4万家上升至48.9万家，同比增长7.7%。药品案件数量从2017年的11.2万件下降到9.8万件。生产和经营许可方面，截至2018年11月底，全国共有原料药和制剂生产企业4441家。《药品经营许可证》持证企业50.8万家，其中批发企业1.4万家；零售连锁企业5671家，零售连锁企业门店25.5万家，零售药店23.4万家。共有医疗器械生产企业1.7万家，二、三类医疗器械经营企业51.1万家。共有化妆品生产企业4664家。
　　注册审批方面，2018年在新药审批工作中，国家药监局共批准新药临床312件，批准新药生产的新药**及批准文号25件，批准文号10件，批准按新药申请程序申报临床申请8件；批准仿制药临床申请58件，生产申请464件；批准进口药品临床申请154件，上市90件。全国共完成境内第一类医疗器械备案22167件，进口第一类医疗器械（含港澳台）备案1885件；批准境内第二类、第三类医疗器械首次注册分别为4402件和668件，批准进口（含港澳台）第二类、第三类医疗器械首次注册分别为358件和235件。2018年还批准国产特殊用途化妆品首次申报1458件，批准进口非特殊用途化妆品首次备案16624件。
在医疗器械审批上，2018年，全国共完成境内第一类医疗器械备案22167件，进口第一类医疗器械（含港澳台）备案1885件；共批准境内第二类医疗器械首次注册4402件，境内第三类医疗器械首次注册668件，进口（含港澳台）第二类医疗器械首次注册358件，进口（含港澳台）第三类医疗器械首次注册235件。批准境内第二类医疗器械延续注册3364件，境内第三类医疗器械延续注册505件，进口（含港澳台）第二类医疗器械延续注册781件，进口（含港澳台）第三类医疗器械延续注册723件。批准境内第二类医疗器械许可事项变更3037件，境内第三类医疗器械许可事项变更526件，进口（含港澳台）第二类医疗器械许可事项变更860件，进口（含港澳台）第三类医疗器械许可事项变更862件。
中药品种保护方面，截至2018年11月底，共有中药保护品种**192个，其中初次品种99个，同品种4个，延长保护期89个。
投诉举报情况，2018年各级监管机构共受理药品投诉举报6.4万件，立案3556件，结案4036件；受理医疗器械投诉举报1.8万件，立案1026件，结案1087件；受理化妆品投诉举报3.9万件，立案1263件，结案1391件。
案件查处方面，2018年各级监管机构共查处药品案件9.8万件，取缔无证经营1037户，捣毁制假售假窝点148个，责令停产停业1093户，吊销许可证197件，移送司法机关2000件；共查处药品包装材料案件249件；查处医疗器械案件1.8万件，取缔无证经营188户，捣毁制假售假窝点6个，责令停产停业89户，吊销许可证7件，移送司法机关41件；查处化妆品案件1.1万件，责令停产停业509户，移送司法机关44件。
详细信息请见：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2151/337665.html
来源：国家药监局
监管动态
17个药品注册申请将接受现场核查 9个为优先审评品种
国家药品监管局食品药品审核查验中心发布通告，计划对17个药品注册申请开展药物临床试验数据现场核查。这17个药品涉及糖尿病、慢性肾病等治疗领域，其中9个被纳入优先审评。
被纳入优先审评的品种中，人凝血酶原复合物两种规格）是罕见病药物；右旋布洛芬混悬液、艾塞那肽注射液（两种规格）为列入《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》的自查核查项目，申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请；沙美特罗替卡松粉吸入剂（两种规格）和桑枝总生物碱片被列入国家科技重大专项；盐酸西那卡塞片属于专利到期前1年的药品生产申请。
其他8个品种也或对国内市场产生较大影响。在国家药监局官网检索相关国产药品记录，发现目前布洛芬注射液的批准文号仅有两个，依诺肝素钠注射液有15条记录，注射用重组人特立帕肽、氨氯地平阿托伐他汀钙片尚无记录，孟鲁司特钠颗粒有1条记录。
原文：http://www.cfdi.org.cn/resource/news/11437.html
来源：国家药审中心
国家局发布修订甲磺酸溴隐亭片说明书的公告
为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对甲磺酸溴隐亭片说明书【适应症】、【禁忌】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
一、所有甲磺酸溴隐亭片生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照甲磺酸溴隐亭片说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2019年6月29日前报国家药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
各甲磺酸溴隐亭片生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读甲磺酸溴隐亭片说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/337664.html
来源：国家药监局
审评报告
2019年4月CDE药品审评情况分析报告
看点：
1.本月药审中心受理总量为527个（不计复审）。
2.本月25个化药1类新药品种获CDE受理。
3.本月新增52个按仿制药质量和疗效一致性评价品种申报的受理号。
根据药群数据最新统计，2019年4月份CDE共承办新的药品注册申请以受理号计有527个。
详细信息请见：https://news.yaoqun.net/archive/26153.html
来源：药群网
国外动态
欧盟发布 2006-2018 检查和缺陷趋势概况文件
欧洲药品质量管理局（EDQM）于 4 月 30 日发布《EDQM 检查和缺陷趋势：2006-2018 概况》文件，回顾了 EDQM 在 2006 年至 2018 年间开展的 API 检查数据。
    EDQM 检查和缺陷趋势：2006-2018 概况
    1) 介绍
所有参与原料药生产的场地，如果已经申请或获得药典适用性**（CEP），均可能受到 EDQM 的检查。负面的检查结果可能导致针对相关 CEP 的行动（CEP）（暂停或撤销 CEP，或关闭 CEP 申请）。在负面检查结果后，或在监测 GMP 状态可持续性的背景下，会开展重新检查以验证场地恢复合规。
本文件是对 EDQM 在 2006 年至 2018 年间开展的 API 检查的数据回顾。涵盖：
—- 检查地点；
—- 初始还是重新检查；
—- 检查结果；
—- 观察到的缺陷项在欧盟 GMP 第 II 部分的分布和关键性；
—- 检查发现的频率；
—- 数据可靠性问题。
一般来说，EDQM 检查期间观察到的缺陷项会参考 EU GMP 第 II 部分和相关附录，或相应的 CEP 卷宗和欧洲药典。
2) 按地点、历史和结果的检查回顾
2.1 按检查场地地理位置的 EDQM 检查分布情况如下图所示：

                               
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2.2 EDQM 检查结果的分布如下图所示

                               
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下图显示了回顾期间 EDQM 检查结果的总数和占比：

                               
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2.3 EDQM 检查（初始检查或重新检查）的分布见下表：

                               
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3) 按 GMP 领域（包括对 CEP 的符合性）以及关键性的缺陷分布
在 EDQM 检查期间报告的缺陷被分类为关键、主要或其它，取决于缺陷可能对公众健康造成的风险以及对 EU GMP、相关 CEP 卷宗和欧洲药典的偏离程度。
对于本次回顾，将缺陷按照 EU GMP 第 II 部分的相应章节以及对 CEP 卷宗和欧洲药典的符合性进行分布。一条项目收录所有 CEP 卷宗和欧洲药典符合性问题。分组旨在避免与某些缺陷可能涉及不同章节的事实相关联的变异性。
图表中每组仅提及欧盟 GMP 第 II 部分章节号；详细分组见附录 I。
3.1 2006 至 2018 年 EDQM 检查缺陷按 GMP 领域和 CEP 符合性的总体分布如下图所示：

                               
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3.2 下图显示了 GMP 领域和 CEP 符合性按年度的缺陷趋势（每年缺陷总数的百分比）：

                               
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从图表中可看出以下趋势：
—质量相关事项：2015 年之前整体呈上升趋势（从2006 年的 32% 增长至 45%），之后略有下降（2018 年下降至 40%）；
—物料管理：初始变化较大，自 2014 年以来整体稳定（10 - 13%）；
—厂房和设备：从 2008 年（35%）开始下降，自 2015 年以来整体稳定（19 至 21%）；
—生产：截至 2016 年持续下降，2017-2018 年有所增长（从 5% 上升至 8%）；
—实验室控制：一直到 2012 年之前呈一般性上升（17%），之后整体稳定；
—对 CEP 卷宗和欧洲药典的合规性：规律性下降（从 2007 年的 8% 下降到 2018 年的 1%）。
3.3 对于近期检查（2017-2018年）分析了每个 GMP 领域中按关键性级别（关键、主要和其它）分布的缺陷数量，并在下图中显示。

                               
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从图中可看出，发生最多的主要和关键缺陷是在质量相关事项中，其次是厂房和设备，实验室控制排在第三位（详见第 4 部分）。
应指出的是，主要发现的组合可能会导致公众健康的总体关键风险（从而属于没有单独关键缺陷的不合规检查结果），这在图中没有反映出来。
4) 按 GMP 领域区分的最常见缺陷类型
下面列出了 2006 年 至 2018 年 EDQM 检查期间每个 GMP 领域中发现的最常见缺陷类型。
4.1 质量相关事项
质量体系不足和/或无效，使得操作不可靠，如下所示：
—质量部门对 GMP 活动监督不足，例如：
o 未能有效控制文件（纸质和电子文件）；
o 对生产和实验室活动的概述不充分；
o 对质量事件（投诉、偏差、超标（OOS）结果、变更控制）的漏报和/或调查不充分；
—欺诈性文件行为，例如：
o 重写文件，以证明可接受、按预期或可呈现的结果、值或日期；
o 操作记录不及时；
o 记录不可用；
o 使用松散的表单而不是绑定的日志本；
—质量风险管理原则未在生产活动、偏差、变更控制等领域应用或未充分实施。
—年度质量回顾未被公司用作质量工具，例如：
o 并非所有批次都反映了质量工具的使用（尤其是“非 CEP”等级的批次，即使是通过相同的工艺生产的）；
o 没有发现或调查趋势；
—人员培训不足，例如：
o 没有向高层管理人员提供有关 GMP 相关事宜的培训；
o 没有关于培训有效性的评估，或者评估数值有限；
—验证不充分，例如：
o 回收溶剂的使用、混粉或微粉化等工艺并不总是得到验证；
o 缺乏关于清洁验证的不同方法的合理知识。
4.2 物料管理
—关键起始物料或中间产品的供应商批准和/或管理不充分（例如，现场审计不可靠）；
—由于容器识别码不充分而导致丧失可追溯性的风险；
—不正确的贮存条件（温度、湿度、不受控的贮存设施……）。
4.3 设施和设备
—由以下原因引起的污染和/或交叉污染的风险：
o 设施设计不当；
o 设备清洗不足；
o 设备维护不充分。
—缺乏关于设备确认的适当使用者要求规范；
—缺乏有关用于物料管理、生产、实验室控制等的计算机化系统的合理科学方法，例如：
o 缺乏适当的使用者要求规范；
o 对验证要求了解不充分；
o 没有或没有足够的访问级别管理，导致丧失可追溯性的风险；
o 防止数据操作的控制不充分；
o 对审计追踪的审查缺乏或不充分；
o IT 人员缺乏对 GMP 要求的了解，或根本不了解。
4.4 生产
—混批操作没有经过适当测试；
—缺乏对溶剂回收的控制。
4.5 实验室控制
—有关检验活动的欺诈行为，例如：
o 预检验或“符合性导向检验”；
o 删除 OOS 结果；
o 分析结果不可靠；
—微生物学结果不可靠；
—化学参照标准品（CRS）问题：
o 没有欧洲药典 CRS；
o 二级标准品的制定不充分；
—缺乏对饮用水的适当监测。
4.6 分包合同活动
—此类活动（例如，设备/仪器校验、计算机化系统验证、进一步的粉末处理）没有或没有充分审查和/或验收。
与数据可靠性相关的缺陷特定情况
大多数对数据可靠性的违反都发生在文档实践和实验室控制中。已经观察到额外的问题，例如，计算机化系统的验证和控制缺失或存在差距。
重要的是，2015 年至 2018 年间观察到的 44% 的关键缺陷和 25% 的主要缺陷与数据可靠性问题相关。
5) 结论
从 EDQM 检查的地理分布（见 2.1）可以看出，最常检查的显然是印度和中国的生产场地，这与这两个国家在欧洲以外 CEP 生产商的再分配中的比例相一致（2017 年 3 月为 82%）。另一方面，在欧洲经济区（EEA）的检查实际上已经降至零，因为监测欧洲场地的合规状态是各自国家主管部门的责任。
关于检查结果的趋势，在 EDQM 检查计划实施后的最初几年（尤其是 2009 至 2013 年之间）观察到的高水平的不合规情况 , 从 GMP 的角度看，被认为是证明 EDQM 能够检测到存在风险的场地。自 2014 年以来，观察到的相对稳定且相对较低的不合规率 , 被看作是 EDQM 在检查领域的持续推动下，生产商努力调整并符合法规和 GMP 要求的结果（见 2.2）。
多年来与设施、设备和物料管理相关的检查发现总体下降（见 3.2）被认为是公司在这些领域的认识提高所带来的结果。大多数设施状况的改善使得检查员能够更多地关注质量系统 , 并随后识别更多与质量有关的问题，也正如这些问题近年来在缺陷分布方面一直高居榜首所显示的那样。
导致 GMP 不合规（关键和主要缺陷）的很大一部分问题与数据可靠性相关。
回顾的另一结果是与 CEP 卷宗的偏离程度较低（见 3.2），这表明公司在努力遵守其承诺并在整个产品生命周期中维持获得 CEP 的条件。
附录 I
欧盟 GMP 第 II 部分章节的详细分组：
质量相关事项
—质量管理（第2章）
—人员（第3章）
—文件（第6章）
—验证（第12章）
—变更控制（第13章）
—投诉和召回（第15章）
—合同生产商（第16章）
物料管理
—物料管理（第7章）
—贮存和分发（第10章）
—包装（第9章）
—分销（第17章）
厂房和设施/工艺设备
—厂房和设施（第4章）
—工艺设备（第5章）
生产
—生产和过程控制（第8章）
—物料的拒收和再使用（第14章）
实验室控制
—实验室控制（第11章）
特别分组：对 CEP 卷宗和欧洲药典的符合性
—工艺对 CEP 卷宗的符合性
—分析标准和方法对 CEP 卷宗的符合性
—对欧洲药典通则方法和各论的符合性
来源：识林
FDA警告信：美国药厂GMP缺陷
FDA Warning Letter: GMP Deficiencies at US Pharma Manufacturer, e.g. in Water System
FDA警告信：美国药厂GMP缺陷
The FDA has recently issued another Warning Letterto an US pharmaceutical manufacturer describing serious GMP deficiencies. This concerns among others the water system, the QC laboratory and quality assurance.
FDA最近在签发给一家美国工厂的警告信中描述了严重的GMP缺陷。缺陷中有关于水系统、QC实验室和质量保证的项目。
Microbial count exceedances in pharmaceutical water system药用水系统中微生物计数超标
According to the FDA, the manufacturer is not in aposition to produce pharmaceutical water that meets at least the USP Purified Water requirements (aqua purificata). The high and multiple microbial count exceedances at various instances in the water system used for the production of oral liquid drugs are extremely problematic.
根据FDA的说法，该生产商无法生产出符合至少USP纯化水要求的药用水。不同情形下口服液体用药生产用水系统中多次出现的高微生物计数结果超范围，问题很大。
The FDA c**iders a biofilm infestation ofthe water system to be probable on the basis of the level of the microbial count findings. Potentially pathogenic bacteria were found in the system as well as at various points-of-use. The FDA expects a CAPA plan includinga complete remediation of the water system, validation of the redesigned systemand a plan to keep the system under control.
FDA认为水系统的生物膜侵袭可能是微生物计数出问题的原因。在系统中以及多个使用点发现了潜在的致病菌。FDA期望制订一份CAPA计划，包括对水系统的全面补救，对重新设计后的系统进行验证，以及保持系统受控的计划。
Inadequate method validation 方法验证不充分
In the area of quality control, the FDA criticizes the inadequate method validation. For example, the recovery of a pathogenic microorganism, which was found in the water system, was not validated. In addition, the manufactured products are not tested for impurities in accordance with USP.
在QC这边，FDA批评了其方法验证不充分。例如，在水系统中发现了致病菌，其回收率未经验证。另外生产的产品未根据USP检测杂质。
Furthermore, several HPLC analyses of the finished drug were aborted in the QC laboratory and the data were destroyed. There is no SOP on how to deal with such data and how access control is regulated.
还有，在QC实验室，制剂的几个HPLC分析被中止，数据被销毁。没有SOP规定如何处理此类数据，以及访问权限如果管理。
Deficiencies in quality assurance质量保证缺陷
Quality assurance is also affected by deficiencies. For example, an unnamed substance was added during the manufacture of a batch, without modification of the manufacturing documentation, stability studies or approval by the QA. The FDA thus questi** the company's change control procedure as well as the Annual Product Review System.
质量保证亦受到缺陷的影响。例如，有一个无名物质在一个批次生产中被加入，生产文件记录没有修改，没有做稳定性研究也没有得到QA的批准。FDA因此质疑该公司的变更控制程序以及年度产品回顾体系。
Another case also concerns QA oversight about the manufacturing process. For example, when the content of a product was too high, the pharmaceutical company corrected this by longer mixing times or adding water, for example, without validating this process. This means that neither the initial mixing process nor the dilution process are validated.
另一个例子亦是关于QA对生产工艺监管的。例如，当产品含量过高时，工厂通过延长混合时间或加水来纠正，却没有对此工艺进行验证。这意味着要么初始混合工艺要么稀释工艺未经过验证。
In another case, the manufacturer had received a complaint from the market about the smell of a product. The FDA c**iders the processing of the CAPA to be insufficient. The company had indicated an improperly cured product container as the cause, but judged the product to besafe. However, the company does not have any data as to whether this is the case over the entire shelf life.
在另一个例子中，生产商收到市场关于产品气味的投诉。FDA认为CAPA的处理不充分。该公司把容器保存不当作为原因，却判定该产品是安全的；而该公司并没有任何数据说明是否在整个货架期均如此。
The FDA strongly recommends that the company engagea GMP c**ultant to address the numerous GMP deficiencies.
FDA强烈建议该公司聘请一位GMP顾问来解决大量的GMP缺陷。
来源：Julia法规翻译
FDA新药申请和生物制品许可申请评审流程将有变化
美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 于 5 月 2 日在食品和药品法律研究所（FDLI）年会上再次重点介绍了新药审批改革举措，表示 FDA 将在未来两年内实现以现代化的方法审评新药申请（NDA）和生物制品许可申请（BLA）。
CDER 正在开展六项与新药监管现代化相关的积极举措，包括针对上市申请的综合审评、研究用新药（IND）审评管理、上市后安全管理、评价人才、改组和变革管理以及行政运行。

                               
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新的综合审评目前正在逐步实施，并将在 2020 年开始在所有 CDER 部门中使用，涉及到制定用于评价 NDA 和 BLA 的精简的跨学科审评流程和模板。Woodcock 表示，模板和流程将以问题为基础，促进跨学科合作，减少冗余和低价值工作，以实现更好的知识管理。现代化还包括开发一种追踪工具，从 NDA 申报前到审评周期结束全程使用，以便系统追踪整个审评团队的审评问题。Woodcock 还指出，CDER 还将增加两个新角色，以允许审评人员专注于申请的科学和监管方面：“(1) 临床数据科学家，支持安全性分析；(2) 医学编辑，提供编辑和格式化服务。”另外，现代化将允许有领导层早期参与的工作会议，讨论已知的获益和风险问题，以及侧重于具体审评问题的联合评价会议。
IND 审评管理方面，预计将在今年夏天着手实施，将涉及制定“基于风险的方法对递交的方案和增补进行分类，并确定应遵循更优先流程的方案，以便更加迅速的开展审查。”而上市后安全性管理方面，预计将于今年秋天开始实施，CDER 将致力于制定一个标准化的上市后安全性框架 , 包括跨学科、协作和专注科学的评价。
Woodcock 还提供了 CDER 内其它计划的更新。生物类似药方面，可互换性指南预计将在 5 月 17 日之前定稿，而比对分析评价指南草案预计将在 5 月 21 日之前完成修订。预计 FDA 的紫皮书也将更新 , 重新评估 FDA 关于 BLA 申报和审评的规定，“以确保紫皮书内容能够反映当前实践和法规授权”。Woodcock 表示 , “更新的法规将为原研产品和生物类似/可互换性产品的制造商提供更高的清晰度和监管确定性，并有助于防止可能阻止或延迟竞争的‘钻空子’行为”。
来源：识林
医疗器械唯一标识 全球化进程扫描
医疗器械唯一标识（UDI）是国际医疗器械监管领域关注的热点，是监管手段创新和效能提升的发展方向。UDI是重要的基础性工作，在信息化、互联网+、大数据时代，当前监管领域的热点如追溯体系建设、真实世界证据、医疗器械再评价等都和UDI紧密相关，建立UDI系统是实现智慧监管的有效途径。
国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）的前身——全球医疗器械协调工作组（GHTF）于2008年建立UDI特别工作组，并于2011年9月通过了《医疗器械唯一标识系统指南》（以下简称《指南》）。2012年，IMDRF取代了GHTF，并在《指南》的基础上补充完善通过了《医疗器械唯一标识系统拟定规则》，期待全球各监管部门依照该拟定规则来构建自己的UDI系统。目前，UDI在IMDRF全新的全球框架下继续予以实施，并在美国、欧盟和日本等发达国家和地区得到了积极推进。
美国：率先实施UDI
1999年，美国医学研究所发布了《人非圣贤》（《To Err is Human，Institute of  Medicine 1999》）的研究报告。报告指出，错误地使用药物和医疗器械是医疗事故发生的主要原因之一，通过条形码能够有效地避免和减少医疗器械的误用，从而大大降低社会成本。2004年，美国食品药品管理局（FDA）颁布法规，要求在药品标签上使用条形码。在法规起草阶段，FDA针对是否应将此项法规推广至医疗器械而公开征求意见，但在法规审议过程中，FDA决定不对医疗器械应用此规则，因为医疗器械缺乏与国家药品代码（National Drug Code）系统相类似的标准和唯一标识系统。
尽管该法规决定不对医疗器械应用药品条形码，但FDA并没有放弃对UDI的探索，因为FDA认识到，唯一标识不仅有助于减少医疗错误、便于召回、识别器械的兼容性或过敏反应（如MRI和乳胶），还有助于改善库存控制、完善报销方式并减少假冒产品。为此，FDA积极开展相关研究，推动UDI落地实施。2007年《FDA修正案》（《FDA Amendment Act of 2007》）确立了实施UDI系统的立法依据；2012年《FDA安全与创新法案》（《FDA Safety and Innovation Act》）明确了UDI系统实施的时间框架；2013年9月FDA发布《医疗器械唯一标识系统规章》，明确要求通过7年时间按照产品风险等级分阶段逐步实施UDI，直到所有产品全覆盖。其间，FDA还发布了多个指南，指导企业符合规章要求，并调整了部分类型产品的实施日期。目前，美国第三类和第二类医疗器械产品已经全部实施UDI，第一类和未分类医疗器械将于2020年9月起实施。
在实施UDI过程中，FDA成立了专门的UDI小组，并建立了UDI咨询系统（UDI Helpdesk），以解答企业在实施中遇到的相关问题。FDA在2013年9月法规发布时开放了数据库上传功能，并于2015年5月对公众开放。截至今年2月，该数据库已经有超过200万条主数据。
欧盟：建立数据库大平台
2013年4月，欧盟发布了医疗器械唯一标识系统通用框架的建议，欲在欧盟范围内实施UDI系统。2017年5月，欧盟发布医疗器械和体外诊断试剂法规，规定只有带UDI的医疗器械产品才可以合法进入欧盟市场并自由流通。根据法规要求，欧盟将从2021年起，按照医疗器械产品的类型和风险等级，通过6年时间逐步实施UDI，直至全品种覆盖。
值得注意的是，美国的UDI系统数据库是单一的模块，而欧盟将建立的“欧盟医疗器械数据库（EudaMed）”则是一个大平台，覆盖医疗器械整个生命周期的多个领域，需多方参与数据维护、多用户权限管理（监管、企业、公众、第三方认证机构），而UDI数据库仅仅是其中的一个部分。与美国仅要求企业输入和更新数据相比，欧盟数据库系统的参与方更多，功能和预期效果更好。但相应地，欧盟也将为此付出更高的系统建设和维护成本，数据库建设难度更大。当前，数据库还在建设中，预计于2020年3月26日交付使用。
日本：以通知形式提出要求
日本厚生劳动省自2002年起，每年会对医疗器械的信息化进展情况进行调查。2007年6月，日本厚生劳动省推行法规改革，推进3年计划，并于2008年3月发布《关于对医疗器械等条形码显示实施的通知》，主要目的是提高物流和医保结算效率。通知发布后3年时间内，日本按照医疗器械风险等级逐步推进，并由医疗信息系统开发中心建立了数据库，登记与医疗器械条形码相关联的信息。根据2018年日本国内调研显示，医疗器械产品外箱的赋码率已达到96%，单个医疗器械包装的赋码率为88%，数据库字段上传率为77%，数据库字段约为100万条。值得注意的是，日本是以通知的形式提出的UDI相关要求，主要是靠配送、销售和医保报销结算等后方推动。
其他国家和地区进展情况
2012年，IMDRF创建成立，并于同年成立UDI工作组。2013年，IMDRF发布了《UDI系统指南》，这是关于UDI系统的框架性文件。2017年9月，IMDRF管理委员会立项批准了《IMDRF UDI应用指南》，这是对2013年系统指南在实施层面的细化，其最终文件在今年3月IMDRF莫斯科会议上获得通过。
在IMDRF的10个国家和地区中，美国和欧盟已经发布了UDI相关法规，巴西、中国和韩国发布了法规的征求意见稿，日本、加拿大和澳大利亚发布了UDI相关通知和指导性文件。在已与中国签订共建“一带一路”合作文件的国家中，印度和沙特发布了法规的征求意见稿，土耳其建立了注册和追溯系统数据库。在南美洲，哥伦比亚、阿根廷等国家也在积极推进UDI项目的实施，其中哥伦比亚发布了UDI相关法规草案，阿根廷发布了医疗器械追溯法规。
来源：中国医药报


作者: 静悄悄    时间: 2019-7-16 03:18 PM
审评认证参考信息[2019]第17期（总第131期）            

            

本   期   要   目
[新闻聚焦]医疗器械监督管理条例修订、化妆品卫生监督条例修订 列入2019年国务院立法计划医疗器械注册人制度试点步入新阶段[监管动态]国家局发布发布有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则的通告国家局发布离心式血液成分分离设备临床评价注册技术审查指导原则的通告5个国家药用辅料标准修订草案公示国家局发布23批次药品不符合规定的通告[综合分析]染发膏成化妆品不合格“重灾区”4月份36个新药获批临床2019年4月中国1类新药临床动态[行业动态]欧盟条件成熟 我国实施UDI已箭在弦上[FDA新闻]FDA 药品质量状态报告全文翻译FDA对辉瑞子公司发警告信，因微生物实验室数据完整性问题
新闻聚焦
医疗器械监督管理条例修订、化妆品卫生监督条例修订 列入2019年国务院立法计划
5月11日，国务院办公厅印发《国务院2019年立法工作计划》（以下简称《计划》），明确2019年立法项目包括拟提请全国人大常委会审议的法律案13件，拟制定、修订的行政法规42件，以及拟完成的其他立法项目。其中，拟制定、修订的行政法规中，包括食品安全法实施条例（修订）、医疗器械监督管理条例（修订）、化妆品卫生监督条例（修订）等。
《计划》明确，围绕提高保障和改善民生水平，提请全国人大常委会修订食品安全法实施条例、医疗器械监督管理条例、化妆品卫生监督条例等。
《计划》指出，国务院各部门要高度重视立法工作计划的贯彻执行，加强组织领导、完善工作机制、精细流程管理、强化责任落实、加快工作进度，按规定做好向社会公布征求意见工作，并及时上报送审稿及立法法、行政法规制定程序条例等规定的有关材料，为法规审查、审批等工作留出合理时间。向国务院报送送审稿前，起草部门应当与司法部做好沟通。
来源：中国政府网


医疗器械注册人制度试点步入新阶段
4月19日，国家药监局在上海召开了医疗器械注册人制度（以下简称“注册人制度”）试点座谈会。会上，上海、广东、天津三地药品监管部门分别就前期试点工作进行了交流。来自19个省（区、市）药监部门的参会代表表达了对进一步扩大注册人制度试点、更大限度释放政策红利的期许。此次座谈会也释放出注册人制度将进一步扩大试点的信号，我国注册人制度试点工作有望步入新阶段。
三地先行先试
注册人制度先行先试于上海、广东、天津三地自贸区。
2017年3月，国务院印发的《全面深化中国（上海）自由贸易试验区改革开放方案》提出，要优化创新要素的市场配置机制，允许自贸试验区内医疗器械注册申请人委托上海市医疗器械生产企业生产产品。
2017年10月，中办、国办印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确，推动上市许可持有人制度全面实施。允许医疗器械研发机构和科研人员申请医疗器械上市许可。
“一直以来，我国二、三类医疗器械生产实行产品注册和生产许可二证制度，即产品要获得产品注册证、生产要获得生产许可证，并由组织生产的同一主体（创新产品除外）申请。注册人制度实现了产品注册和生产许可的‘解绑’，更利于鼓励创新、整合社会资源、加快医疗器械产品上市。”上海市药监局医疗器械监管处处长林森勇认为。
2017年12月，原上海市食品药品监管局发布了关于实施《中国（上海）自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案》的通知。2018年7月，上海市药监部门将试点扩大到上海全市。
2018年5月，国务院印发的《进一步深化中国（广东）、（天津）、（福建）自由贸易试验区改革开放方案》明确，允许广东自贸试验区内医疗器械注册申请人委托广东省医疗器械生产企业生产产品；允许天津自贸试验区内医疗器械注册申请人委托天津市医疗器械生产企业生产产品。
2018年8月14日，国家药监局发布《关于同意开展医疗器械注册人制度试点工作的批复》，同意在中国（广东）自由贸易试验区以及广州、深圳、珠海，中国（天津）自由贸易试验区内开展注册人制度试点工作。
初尝改革甜头
“从我们企业试点实践来看，医疗器械注册人制度能有效整合集团内部资源优势，实现专业化分工合作，进一步缩短了产品上市周期，节约了研发成本投入。以我们首个获得试点注册证的产品为例，节约了1000多万元研发投入。”上海微创医疗器械有限公司副总裁李勇说。
2018年2月8日，上海远心医疗科技有限公司的单道心电记录仪获得由上海市药监部门颁发的第二类医疗器械产品注册证，成为国内首个享受到医疗器械注册人制度新政的产品。持有注册证的远心医疗和受托生产的微创电生理都隶属于上海微创，上海微创由此成为我国医疗器械注册人制度试点的首个赢家。尝到甜头的上海微创，尝试力度越来越大。截至目前，该企业已经有7家公司12个产品申请注册人，其中有2个产品已获得注册证。
除上海微创的2个产品外，上海还有4家企业6个产品在试点过程中获批。试点形式除上海微创的集团内部委托，还出现了扩大生产场地、多点委托，注册人为科研型企业、医工互动，非关联主体跨区域委托、进口产品转国产化等。
以美敦力获批的手术动力系统为例，其受托企业为捷普科技（上海）有限公司。上海市药监局医疗器械注册处处长林峰表示，该产品获批上市仅用了45天。“该产品原应作为进口产品注册，但在试点过程中是本地注册、本地制造，使得本地化转移成为可能。该产品上市也意味着将来我国会有更多先进医疗器械不再通过进口，而是通过本地注册、生产，实现快速上市。”林峰说。
林峰介绍，上海还有8家企业的16个产品已纳入试点范围；109家企业的334个产品有参与试点意向，并在积极准备中。近期，普陀、闵行、杨浦、松江几个区的相关企业相继申报参与试点。
广东、天津试点工作也取得了一定成效。2018年9月29日，深圳迈瑞科技有限公司的注射泵，委托深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产，完成注册审批程序，获得广东省医疗器械注册人制度试点后的首张二类医疗器械产品注册证。数据显示，截至2019年4月，广东已有1家企业5个产品获批，8家企业15个产品进入审评通道，30多家企业提交了参与试点意向书，涵盖二类、三类产品。
“目前，在天津自贸区已有1家企业完成医疗器械注册人申报，注册产品在审。有4家企业已完成注册人与受托企业协商考察，处于注册样品生产、注册样品检验等申报前期的准备阶段。”天津市药品监管局相关人士说。
期待试点范围扩大
注册人制度试点工作取得一定成效，但还存在一定问题，比如一些企业将注册人制度简单理解为委托生产，没有意识到注册人要对医疗器械全生命周期的质量管理承担主体责任；有些企业为享受试点期间的鼓励政策（如优先审评等），刻意拆分出持证人或受托人；部分持有人和委托人之间产生知识产权纠纷等。此外，由于目前试点范围的局限性，医疗器械注册人制度所能释放出来的红利依旧有限。
浙江省药监局有关负责人坦言，资本的逐利性决定其会选择环境好、成本低的地区进行生产。上海的生产成本相对较高，注册人完全可到周边省份去寻找合作伙伴。尤其是在“将长三角区域一体化发展上升为国家战略”背景下，注册人试点应拓展到上海周边省份。
天津市药监局相关人士也表示，希望能够允许京津冀互相委托生产，更好地促进京津冀一体化发展。
“按照广东省的实施方案，下一步还要继续试点跨区域委托生产、第三类医疗器械注册人制度试点等各种类型改革，为今后医疗器械注册人制度在省内全面铺开积累经验。要按照粤港澳大湾区建设要求，推动将试点范围扩大至珠三角9座城市(广州、深圳、东莞、惠州、佛山、肇庆、珠海、中山、江门)。”广东省药监局行政许可处处长方维说。
李勇表示在下一步试点中，希望能够允许跨省设立生产场地、简化跨省搬迁企业产品注册及生产许可——积极探索跨区域监管，已成注册人制度试点不可回避的话题。
业内人士强调，在试点过程中，医疗器械注册人应当具备哪些能力或者条件，应当承担哪些义务；药监部门需要出台哪些制度保证注册人义务的有效落实；医疗器械注册人制度实施会给监管带来哪些挑战，这些挑战如何破解等问题，还需进一步讨论。而找到上述问题解决路径有待试点工作的进一步探索。
来源：中国医药报


监管动态
国家局发布发布有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则的通告
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》，现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/337726.html
来源：国家药监局


国家局发布离心式血液成分分离设备临床评价注册技术审查指导原则的通告
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《离心式血液成分分离设备临床评价注册技术审查指导原则》，现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/337751.html
来源：国家药监局


5个国家药用辅料标准修订草案公示
近日，国家药典委员会发布消息，拟修订醋酸纤维素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物（曾用名：硅化微晶纤维素）和硬脂酸镁5个国家药用辅料标准，标准草案正在进行为期3个月的公示。
醋酸纤维素和羟丙甲纤维素可作为释放阻滞剂和包衣材料等，微晶纤维素可作为填充剂和崩解剂等，微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物可作为填充剂、润滑剂，硬脂酸镁可作为润滑剂。
对比《中国药典》2015年版，以上药用辅料的标准修订草案有多处值得关注。如，醋酸纤维素的检查增加微生物限度，“取本品，依法检查（通则 1105 与通则 1106），每1g供试品中需氧菌总数不得过1000cfu、霉菌和酵母菌总数不得过100cfu，不得检出大肠埃希菌”。羟丙甲纤维素的检查增加多项内容，如甲醇、环氧丙烷、异丙醇和甲苯（生产工艺中使用时测定），二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、二氧六环和苯（生产工艺中使用时测定），甲酸根离子、乙酸根离子和氯离子，并且在含量测定内容中对羟丙氧基增加第一法（气相色谱法）。微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物的标准修订草案则增加了二氧化硅含量测定。
来源：中国医药报


国家局发布23批次药品不符合规定的通告
经江西省药品检验检测研究院等4家药品检验机构检验，标示为南京白敬宇制药有限责任公司等8家企业生产的23批次药品不符合规定。现将相关情况通告如下：
一、经中国食品药品检定研究院检验，标示为山西振东泰盛制药有限公司、哈药集团生物工程有限公司生产的2批次紫杉醇注射液不符合规定，不符合规定项目为可见异物。
经江西省药品检验检测研究院检验，标示为南京白敬宇制药有限责任公司生产的16批次盐酸金霉素眼膏不符合规定，不符合规定项目为粒度。
经河南省食品药品检验所检验，标示为河北康益强药业有限公司、河北全泰药业有限公司、成都市都江堰春盛中药饮片股份有限公司、新疆本草堂药业有限公司生产的4批次地黄不符合规定，不符合规定项目包括含量测定、酸不溶性灰分、总灰分。
经山西省食品药品检验所检验，标示为宁夏西北药材科技有限公司生产的1批次薄荷不符合规定，不符合规定项目为性状。（详见附件）
二、对上述不符合规定药品，相关药品监督管理部门已要求相关企业暂停销售使用、召回，开展不符合规定原因调查，并切实深入进行整改。
三、国家药品监督管理局要求相关省级药品监督管理部门对上述企业和单位依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售假劣药品的违法行为进行立案调查，自收到检验报告书之日起3个月内完成对相关企业或单位的调查处理并公开处理结果。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2108/337691.html
来源：国家药监局


综合分析
染发膏成化妆品不合格“重灾区”
日前召开的全国化妆品抽检工作会议透露，2018年抽检产品主要以祛斑/美白类、染发类等产品为主。
数据显示，2018年化妆品监督抽检共抽取了7类产品。其中，抽检宣称祛斑/美白类产品3498批，面膜类产品3662批，防晒类产品2473批，宣称祛痘/抗粉刺类产品2191批，染发类产品1552批，烫发/脱毛类产品1485批，养发类产品604批。防晒类产品抽检合格率为93.8%，面膜类产品合格率为98.8%，祛痘/抗粉刺类产品合格率为99.7%，祛斑/美白类产品合格率为99.6%。
会议公布数据显示，染发类产品不合格率较高。主要不合格项目为“染发剂检验结果与特殊用途化妆品批件或标签标识的染发剂不符”。
来源：中国食品药品网


4月份36个新药获批临床
4 月获批临床的新药共有60个受理号，涉及36个品种（附名单）
本报告数据来源：Insight数据库、CDE药物临床试验登记与信息公示
本月获批临床新药品种
Insight 数据库申报进度库显示，2019年4月获批临床的新药共有60 个受理号，涉及36个品种。
详细信息请见：https://med.sina.com/article_detail_103_2_65878.html
来源：Insight数据库
2019年4月中国1类新药临床动态
2019年4月，共有17个中国1类化药获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可：
详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39873
来源：药渡


行业动态
条件成熟 我国实施UDI已箭在弦上
医疗器械唯一标识（UDI）的实施已经成为世界潮流，我国UDI的实施工作也在有条不紊地推进中。近日，国家药品监管局召开医疗器械唯一标识系统试点工作研讨会，讨论《医疗器械唯一标识系统试点工作方案》，并决定选取部分高风险医疗器械品种作为实施UDI的第一批试点。
为了解我国医疗器械赋码的实际情况，以及医疗器械生产企业采用的编码标准和编码使用量分布情况，国家药品监管局组织专业人员赴部分医疗器械生产、经营企业和使用单位调研，对我国实施UDI的现实基础进行了全面摸底。
整体情况三类产品赋码率达86%
物联网专委会“医疗器械行业基础数据平台”的数据显示，该平台现有50家医疗机构和4999家医疗器械企业数据，其中生产企业2257家，经营企业2742家，填报注册证13287个，医疗器械产品数据41万余条。

                               
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对该平台的产品赋码情况分析可知，从产品国别看，国产医疗器械产品信息共25.5万条，其中使用GS1（全球统一编码标识系统）和HIBC（医疗保健行业条码）编码的有12.5万条，约占49%；使用自定义编码的有7.7万条，约占30%；无码产品5.3万条，约占21%（见图1）。进口医疗器械产品信息共15.7万条，其中使用GS1和HIBC编码的有11.6万条，约占74%；使用自定义编码的有0.6万条，约占4%；无码产品3.4万条，约占22%（见图2）。

                               
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从产品管理类别看，第三类医疗器械赋码率最高，约占86%，其中使用GS1和HIBC编码的产品约占83%；第一类、第二类医疗器械的赋码率较低（见表1）。
从产品种类看，高值医用耗材赋码率达到87%，其中使用GS1编码的产品约占86%，使用HIBC编码的产品约占11%，自定义编码的产品占3%，无码产品约占13%。赋码的高值医用耗材中，植入材料和医用介入材料约占95%。自定义编码产品主要为国产体外诊断试剂，无码产品主要为普通低值耗材。

                               
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先试先行上海试点植入性器械编码
2006年起，上海市将UDI引入植入性医疗器械的追溯与监管工作，通过UDI识别产品信息，并将UDI与患者信息绑定，加强植入性医疗器械的追溯管理。
2006年10月，上海市药品监管部门和上海市卫生行政部门开展植入性医疗器械追溯管理试点，并发布了《上海市关于进一步加强本市植入性医疗器械管理的意见》，规定自2007年1月1日起在植入性医疗器械生产和经营企业开始试行，2007年4月1日起在医疗机构试行。其中，纳入追溯试点范围的植入性医疗器械包括：骨科内固定植入器材、人工关节、人工晶体、人工乳房、植入式心脏起搏器、人工心脏瓣膜、血管或腔道内导管支架、介入性治疗导管器材以及其他金属或高分子植入器材等。
上海市植入性医疗器械编码的载体要求采用一维条形码，编码标准采用GS1和HIBC两种，编码组成包括器械标识（静态）和生产标识（动态）。数据库的建立与管理统一由第三方机构负责，数据的提交采用时间节点上报的方式。
经过几年的试点，上海市植入性医疗器械已实现本市范围内编码追溯管理，且追溯所能达到的最小单位为批号或序列号。编码的使用大大提高了追溯的工作效率和准确率，这一点在医疗器械使用环节中体现得更为充分——医疗机构通过扫描条形码，直接从后台数据库下载产品的相关信息，既避免产品相关资料人工录入的错误，又实现了医疗器械的实际使用与编码信息同步化。植入性医疗器械编码规定的实施也间接促使医院对HIS系统（医院信息管理系统）的升级更新。
总体上看，上海市植入性医疗器械编码工作实施的成效值得肯定，但在试点过程中也发现一些问题，在数据库设计、管理和数据使用率方面仍有待改善。
随着全球医疗器械监管机构对UDI的高度关注，我国医疗器械行业对UDI的认知也不断提升，医疗器械产品的赋码比例逐步提高。值得注意的是，国产、进口医疗器械的赋码率总体差异不大，赋码产品约占80%，无码产品约占20%。但国产医疗器械采用自定义编码的现象比较普遍，约占30%，而进口医疗器械约占4%。
从有关数据看，赋码产品中第三类医疗器械赋码率最高，特别是高值医用耗材中骨科产品和介入产品的赋码率最高，表明我国实施UDI具备一定的产业基础，且从高风险植入医疗器械开始实施UDI更具有合理性和可操作性。
建言献策立足国情还需规范引导
我国实施UDI虽然具备了相应的基础条件，但也有一些迫切需要解决的问题。
一是UDI的概念混淆，缺乏行业共识。目前，医疗器械行业中存在多种编码类型，主要包括分类编码、产品标识编码、收费编码等，行业内对UDI的理解和认识还需统一。
二是编码主体繁多，责权不够明晰。由于当前行业没有统一的UDI数据系统，导致医疗器械经营企业无法直接解析和使用生产企业的UDI，而是使用自定义条码。医疗机构也存在类似情况，甚至要求供应商按照医院的规则进行贴码。由于源头编码不能一码到底，导致编码的应用不成体系，信息无法共享，编码应用效果受到限制。
三是编码方式多样，缺乏相关标准。由于目前行业各主体使用编码多从自身需求出发，自创一套编码标准，存在编码组成不标准、编码方式不规范等问题。
四是缺乏统一的信息系统，数据基础薄弱。由于只有生产企业掌握产品信息与UDI的对应关系，导致其他各方无法直接通过扫码获取产品信息，经营企业、医疗机构和监管部门若要使用UDI，必须自己建立对应的数据库，这就限制了UDI的广泛使用，因此，亟须建立一套统一的信息系统，支持各方应用。
综上所述，实施UDI需要积极统筹，稳步推进。首先，要通过UDI规则引导和推动各方积极应用；其次，要建立UDI标准体系，包括编码标准、载体标准、通信协议标准、数据元标准等；第三，要建立UDI数据库，搭建医疗器械注册、上市后再评价和上市后监管共享的基础数据平台；第四，在推进速度上，可先选取部分基础相对较好的产品开展试点，对于基础相对薄弱的领域，根据监管需要和产业实际稳步推进；第五，依托社会力量，鼓励行业协会等机构积极开展UDI应用探索。
来源：国家药监局UDI专家组


FDA新闻
FDA 药品质量状态报告全文翻译
美国 FDA 于 5 月 13 日发布了一份《药品质量状态》的报告，是制药行业在向美国提供优质药品能力方面的年度一览。该报告基于 FDA 具体药品和具体生产现场数据的质量指标进行客观评价。FDA 根据地理区域、治疗类别、申请类型和生产领域对生产现场检查数据进行分类评估。产品数据则来自申报数据和产品质量缺陷报告。
FDA 使用药品质量状态等信息来指导监管决策和监督活动。FDA 现公开发布该报告，以便外部利益攸关者能够更好地了解美国药品供应的质量，制药商可以进一步参与到 FDA 的质量承诺之中，确保患者和消费者获得安全、有效、优质的药品。
介绍
美国食品药品管理局（FDA）药品审评与研究中心（CDER）药品质量办公室（OPQ）监测在美国合法销售的受 CDER 监管的药品始终安全有效、不受污染且无缺陷。患者和消费者期望每次用的药都是优质药品。“药品质量状态”报告是制药行业提供优质药品能力的年度一览。
我们使用基于可用的 FDA 具体药品和具体生产现场数据的质量指标来衡量这一客观评价（表 1）。该信息仅限于在美国销售的药品和在美国从事州际贸易的注册人用药生产商（医用气体和配药药品以及外包设施除外）。我们还包括了在互认协议下来自外国监管机构现场检查的数据。药品性能数据来自申请申报数据和产品质量缺陷报告，这些报告收集了行业、医疗卫生提供者以及消费者的反馈。
表1. 用于确定美国药品质量状态的关键药品和生产场地数据

                               
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为丰富信息量，我们根据地理区域、治疗类别、申请类型和生产领域评估了生产现场数据。我们基于过去 10 年执行的 FDA 质量检查分类，使用 1 到 10 等级范围的现场检查评分，作为现场对生产质量管理规范（CGMP）法规的合规情况的指标。CGMP 合规提供了对于药品始终符合预期标准的保障。这一检查评分仅用于比较目的，查找趋势和目标资源。简而言之，更高的检查分数表示更好地遵守 CGMP。
OPQ 使用药品质量状态等信息来指导监管决策和监督活动。OPQ 还向 FDA 内部的业务伙伴提供此信息，为他们的业务运行提供信息。我们现在公开提供这些信息，以便我们的外部利益攸关者能够更好地了解美国药品供应的质量，我们可以更好地参与制药行业的质量承诺，并且我们能更好地让患者和消费者了解情况。确保患者和消费者获得安全、有效、优质的药品是我们的公共卫生使命。
生产场地统计数据
生产场地统计数据反映了整个行业的生产场地特征的分布和多样性。这里考虑申请类型、生产领域和地理区域。年度统计趋势包括场地数量和类型的重大变化，可以产生有关药品质量状态的重要信息。2018 财年末，我们的场地目录中有 4676 个药品生产场地。其中 42% 的生产场地不为美国市场生产申请药品（即，属于“无申请”类别，包括非处方（OTC）专论、未经批准和顺势疗法产品）。剩余 58% 的场地生产一个或多个申请产品。在生产申请产品的场地中，一大部分（46%）同时生产新药申请（NDA）和简化新药申请（ANDA）的产品。（图 1）。

                               
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图1. 2018 财年按申请类型生产销往美国市场的产品的药品生产场地
2018 财年，药品生产场地最多的五个国家是美国、印度、中国、韩国和德国（图 2）。场地目录中的波动（即，逐年删除或添加场地清单中的大部分）可能表明对 FDA 的注册和登记要求缺乏了解。 这可能表明了在外联和培训方面的机会。FDA 于 2018 财年从位于印度、中国、尤其是韩国的目录中删除了大量场地，因为他们在美国市场上没有产品，也不需要在美国注册。例如，2018 财年从 FDA 清单中删除了韩国的 110 个场地（约占该国场地总数的 50%），表明其对注册和登记要求缺乏了解。

                               
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图2. 2018 财年按国家分布的美国市场所有药品生产场地
跟踪波动对于检测市场中的潜在变化也很有用。例如，2018 财年包装和贴签场地的注册净增长率为 32.8%（图3），这可能表明某些业务外包的增加，这可能会增加供应链的复杂性。复杂的供应链需要额外监督，以保持对质量的同等控制水平。同样，“无申请”场地的注册净增长 29.7%（图4）.这凸显了这些场地上市后监督的重要性，因为这些产品和场地没有接受上市前审评。

                               
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图3. 2017年10月至2018年10月场地目录中总体生产领域变化

                               
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图4. 2017年10月至2018年10月场地目录中总体申请类型变化
基于 USP 治疗类别的分组场地在向美国市场供应大部分药物的国家中显示出类似的趋势。 在美国，拥有最多上市产品14的三个场地占美国场地所有上市产品（35367）的 9.5%（3346）（图5）。这些场地中的两个是生产顺势治疗产品的。这一观察对于中国和印度是相似的，这两个国家中的拥有最多上市产品的三个场地分别占 11.2%（总产品 5734 个）和 12%（总产品 15245 个）。平均而言，印度每个场地的产品数比中国场地多 2.5 倍，但这并不代表场地的生产量，也不代表活跃状态，仅代表注册为美国市场生产的产品种类繁多。最终，这些数据可以让你深入了解少数场地是如何生产了大量上市产品的。一个场地的上市产品数量是确定监督检查资源优先排序的风险因素之一。 

                               
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图5. 美国、印度和中国每个场地的上市产品数量
生产场地合规
药品质量状态的关键指标之一是药品生产现场的药品质量检查分类历史。监督检查是 FDA 监测对 CGMP 要求符合性以及识别设施的质量问题和不利趋势的基本方法之一，从而 FDA 可以制定风险减轻策略。2018 财年，FDA 检查员开展了 1346 次药品质量检查，覆盖了整个场地目录的 29%。这些检查中，大多数是美国境外检查（图 6）。

                               
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图6. 2018 财年各国生产场地的药品质量检查
在考虑生产场地时，使用场地检查分数来寻找趋势。2018 财年所有场地的平均得分为 7.5。目前尚未看到整个行业检查得分的趋势18，因为从2017财年（7.7）到 2018 财年得分没有显著变化。使用这一得分，我们确实看到了地理区域、申请类型和生产领域之间的一些统计差异。例如，欧盟（7.9）和美国（7.7）的场地得分高于平均水平，而中国（7.0）、印度（7.0）和世界其它地区（7.2）的场地得分低于平均水平。一些领域和地区配对也超出其它领域和地区。例如，欧洲的 ANDA 场地得分（8.2）高于印度的 ANDA 场地（7.0）。这些分数表明对 CGMP的平均合规水平处于可接受水平。不过，一些趋势突出了对于某些市场可增加外联、监督和执法机会。
在审查申请类型时，生产申请产品的场地平均检查得分（7.8）统计上高于“无申请”场地（6.6）。将行业和生产领域结合起来看，生产无菌非申请产品的场地是表现最差的场地之一（6.7）。进一步的统计分析表明，无论地理区域如何，“无申请”场地始终并且显著落后。这再次凸显了对于这些场地上市后监督的重要性。
FDA 已经齐心协力减少从未检查过的药品生产场地数量。接受初步检查的场地检查得分（6.0）远低于已经接受过两次或更多次例行检查的场地得分（7.6）。这一观察结果可能是由于最近接受初步检查的许多场地是生产非申请产品的较小场地，这些场地可能不太熟悉 CGMP 和美国监管要求。这些场地的合规趋势凸显了对于新参与到生产美国市场产品的公司，确保他们了解监管要求的重要性。
药品质量
提供优质药品意味着生产的每剂药品都安全有效，没有污染和缺陷。为检查药品质量，我们使用 FDA 收到的来自产品质量缺陷报告的行业、医疗保健提供者和消费者的反馈。这些包括消费者投诉、现场警示报告（FAR）、质量相关 MedWatch 报告和生物技术产品偏差报告（BPDR）。我们还研究了中心归类的召回和药品短缺。这些分析包括 2016-2018 财年收到的约 34000 份报告，主要集中在申请产品上，因为超过 95% 的报告都是针对申请产品的。此外，FAR 仅适用于 NDA 和 ANDA，而 BPDR 仅适用于生物制品许可申请（BLA）。在这两种情况下，申请人/许可持有人都必须提交报告。只有 MedWatch 和消费者投诉适用于任何产品。这些报告是由消费者和医疗保健提供者自愿提交给 FDA 的。
在审查治疗类别时，我们看到虽然免疫产品仅占所有申请的 1.4%，但占所有产品质量缺陷报告的 17%（图 7）。这些报告中的大多数是由于对两种产品的质量问题的投诉。值得注意的是，生产免疫产品的场地平均检查得分为 7.7，与所有场地 2018 财年平均值没有显著差异。

                               
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图7. 过去三年按 USPTC 计数的产品质量缺陷
缺陷报告率在ANDA 和 NDA 产品之间存在统计差异。在审查 2018 财年至少一种报告中列出的所有申请时，与 ANDA 相比（分别为 3.4 和 1.8），NDA 在质量相关 MedWatch 报告（5.8）和 FARS（4.1）具有统计学上更高的比率。该分析未考虑一个原研药产品是否有仿制药可用，以及可用的仿制药数量。对于 MedWatch 报告，按 NDA 的过度报告可能是由于按品牌名产品报告的仿制药报告不正确。由于去年发布的指南，预期 FAR 报告的符合性会有所改善。
召回率在过去五年中基本保持稳定，并且似乎特定于具体事件。最近在血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARB）中发现的亚硝胺杂质导致了 2018 财年心血管药品的高召回率。58% 的心血管产品召回与 ARB 亚硝胺杂质有关。所有生产 ARB 场地的总体检查得分为 7.4，与所有场地 2018 财年的平均得分没有显著差异。请注意，这一平均值不包括最近 2019 财年在某些场地进行的检查，这些检查是由亚硝胺杂质的阳性结果引发的。
涉及召回的场地平均检查得分（5.9）显著低于平均值，突出了 CGMP 在确保市场上产品质量方面的重要性。在过去五年中，超过 41% 的召回与历史上不受常规监督检查的的场地有关，例如，再包装。这一观察显示了常规检查的价值以及对生产场地风险和资源分配持续评估的需求。在过去五年中，1002（27%）次召回都属于不在目录中的两个场地：一个有交叉污染问题的原料药再包装商，以及一个有标签混淆问题的二级再包装商。
药品短缺是消费者和 FDA 的主要关注点。患者和消费者需要获得安全、有效、优质的药品。总的来说，由于 FDA、行业和其他利益攸关方的工作，自 2011 年以来，新药短缺的数量有所下降。尽管做了这些努力，我们仍然看到医疗必需品的短缺。2018 财年，目前短缺的所有药品中 64% 是无菌注射剂（图 8），63% 是 ANDA 产品。生产场地的质量问题是导致供应中断的一个因素。鉴于成品制剂非无菌（7.1）和无菌场地（7.2）的检查得分在统计学上低于平均值，可能有机会更好地识别有风险的场地和产品，以潜在地通过主动参与来缓解短缺（参见下述 FDA 参与计划）。　

                               
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图8. 2018 财年按剂型计算的短缺产品
药品申请质量
整体质量状态的另一个重要指标是发送到 FDA 的药品申请质量，这可能反映了企业在其运营中的质量文化。FDA 有拒绝劣质提交的程序。我们审查了 2018 财年收到的申请，以确定活跃状态。按接收状态审查了三年的原始和补充申请。在 ANDA、NDA 和 BLA 之间比较了拒绝立卷（RTF）26和拒绝接收（RTR）率。ANDA 的拒收率（17%）高于 NDA（7%）和 BLA（1%）。请注意，NDA 和 ANDA 立卷程序是不同的，在此分析中没有考虑这一点。2018 财年，NDA 拒收率显著增加（从 2017 财年 1% 开始增加）。同时，自 2016 年相关指南发布以及 FDA 持续推广以来，原始 ANDA 的 RTR/RTF 率普遍下降（图 9）。

                               
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图9. 2016-2018 财年 RTR/RTF 状态的申请百分比
另一重要观察是一小批申请人掌握有大量提交。例如，提交原始申请和补充申请的申办人有超过 1000 家，但按提交量排名前十的申请人占有所有提交的 20%。通过审查这相同的十个申请人在 2018 财年的提交结果，可进一步了解提交质量（图 10）。提交量最高的申请人拥有更高的未批准产品率（即，完全回应结果）。排名前二的申请人的完全回应数超过批准数。这凸显了申请人需要专注于提交质量，而不是数量。　

                               
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图10. 2018 财年提交量前十的申请人中申请和补充申请结果比较
质量承诺中的利益攸关者参与
FDA 使用本报告中的发现探索如何最好地部署 FDA 的资源用于监督、法规和监管期望的培训以及利益攸关者的参与。对我们的生产场地和产品目录的年度评估提供了行业的全景视图。除此处提供的信息之外，FDA 还考虑了许多对药品质量状态至关重要的其它因素。本报告的一个重要影响是确定 FDA 可以进一步参与行业的领域。FDA 拥有一系列积极计划，专门用于收集更多数据，并与制药行业就质量相关主题进行互动。这一系列计划包括：
—质量量度反馈计划收集利益攸关方对生产商使用质量量度的反馈。整个制药行业都使用质量量度来监控和持续改进产品和工艺质量。FDA 正在制定自己的 FDA 质量量度计划，通过收集在药品生产过程中开发和维护的某些质量信息来评估药品监管监督的新方法。
—质量量度场地考察计划30，为参与 FDA 质量量度计划开发的 FDA 员工提供体验式学习的机会。质量量度是公司对质量文化承诺的一个要素。该计划为利益攸关者提供了解释与实施和管理强有力的质量量度计划相关的优势和挑战的机会。
—新兴技术计划，促进采用药品设计和生产的创新方法。通过该计划，行业代表可以在提交监管申请之前与 FDA 会面讨论潜在的技术和监管问题。企业对于在他们的提交中包含药品设计和生产创新要素的请求越来越多。
—新检查方案项目，使用标准化电子检查方案以结构化方式收集数据，以便更加一致地监督设施，更快更高效地分析我们的发现。方案包括与设施中观察到的质量文化相关的问题。
—场地交流计划，是一个自愿项目，鼓励选定的药品生产场地的质量实践，目的是确保优质药品的供应。与这些选定场地的互动旨在预防或缓解可能给患者带来高风险的短缺。该计划为确定的场地提供了额外机会来澄清 FDA 对药品质量的要求和期望。
这一系列计划的总体目标是提高我们了解行业整体状态的能力，并在影响患者和消费者之前主动解决潜在的药品质量问题。
随着我们继续开发促进质量的计划，我们希望在整个行业中提高对质量的承诺。患者和消费者期望用的每一剂药是安全有效的。生产商必须确保每一剂药都安全有效，没有污染和缺陷。我们必须共同努力，确保患者和消费者能够获得安全、有效、优质的药品。
来源：识林


FDA对辉瑞子公司发警告信，因微生物实验室数据完整性问题
Warning Letter on Data IntegrityIssues in the Microbiological Laboratory
微生物实验室数据完整性问题的警告信
An FDA inspection of the Pfizer subsidiary Hospira in India resulted in a FDA Warning Letter which was published in March 2019. The FDA inspectors identified serious GMP violations which resulted in a Warning Letter. Warning Letters of the US-American FDA always refer to corresponding Chapters of 21 CFR Part 211.
FDA对辉瑞印度子公司 Hospira 的检查并发了警告信。FDA检查员发现了严重违反 GMP 的行为。
With regard to GMP violations in the microbiological laboratory, reference was made to Chapter21 CFR 211.194(a): "Your firm failed to ensure that laboratory recordsincluded complete data derived from all tests necessary to assure compliancewith established specifications and standards"
关于微生物实验室违反 GMP 的情况, 提到了21 CFR 211.194(a): "贵公司未能确保实验室记录包含从所有用以确保符合既定标准的测试中获得的完整数据”
Observationsduring the inspection
检查缺陷
The followingGMP violation was criticized. During a walk-through of the laboratory, the inspector observed microbial growth on personnel/environmental monitoring mediaplates associated with aseptic processing line. During the evaluation of thelaboratory records, it was found that the employees had each recorded a"Nil" growth of these plates. On the same day, it was also observedon 3 samples that the microbiologist had recorded significantly lower values.During the inspection, the employees also confirmed that the current laboratoryrecords did not reflect the microbiological results.
FDA批评了以下 GMP 违规。在实验室的一次检查中, 检查员观察了与无菌处理生产线相关的人/环境监测培养皿上的微生物生长情况。但在审查实验室记录时, 发现这些人员都记录了"零" 生长的结果。同一天, 还在3个样品上观察到, 微生物人员记录的数值明显偏低。在检查过程中, 这些员工还证实, 目前的实验室记录没有反映微生物结果。
Reaction of the company
公司的回复
The companyconfirmed these deficiencies in its reply and also confirmed that after "extrareadings" in environmental monitoring and especially inpersonnel monitoring, significantly higher values were found. From the FDA'spoint of view, these findings cast doubt on the validity of all QC results.
该公司在回复中确认了这些缺陷, 并证实, 在环境监测, 特别是人员监测方面，实施“额外的计数监督”之后, 发现数值要高得多。从 FDA 的角度来看, 这些缺陷让人对所有QC结果的有效性产生怀疑。
Already duringthe inspection, the company suspended the release of the products until thedata integrity problems had been resolved. In a subsequent meeting with theFDA, the company management confirmed the issue and discussed a plan to findthe cause. In a more detailed response, several corrective actions werepresented, including additional company and third party controls of themicrobiological tests and data evaluations. These measures were not sufficientfor the FDA because neither the extent of the inadequate reports nor the shareof management and employees in the data manipulation was addressed.
在检查期间, 该公司已经暂停了产品的放行直到数据完整性问题得到解决。在随后与 FDA 的一次会议上, 公司管理层确认了这一问题, 并讨论了寻找原因的计划。在一份更为详细的回复中, 提出了若干纠正措施, 包括公司和第三方对微生物测试和数据评价采取额外的控制。这些措施对FDA来说是不够的, 因为既没有说明数据报告不准确的范围, 也没有说明管理层和员工参与数据造假的程度。
Expectations ofthe FDA
FDA的期望
The FDA expectsthe following actions in response to the Warning Letter relating to theseviolations:
FDA希望针对与这些违法行为有关的警告信采取以下行动:
—A final report on corrective actions andpreventive actions (CAPA) that were implemented to assure that asepticprocessing operations are maintained in a state of control, including fullyrequalifying personnel involved in these operations.
一份为确保无菌操作保持在控制状态而实施的纠正措施和预防措施的最终报告，包括对参与这些操作的人员进行全面再确认。
—The final report on changes implemented in the site’s quality control (QC) laboratories to enhanceprocedures, training, and CGMP documentation practices observed during theinspection and as a result of post-inspection assessments.
工厂QC实验室所实施的用以强化程序、培训，以及针对检查期间发现的和检查后评估发现的CGMP文件记录缺陷所做的变更的最终报告。
—A comprehensive, retrospective review of reliability ofall microbiology laboratory data, including but not limited to data relating towater system control and environmental monitoring (personnel, surfaces, air).Assess all batches within expiry and distributed in the United States.
一份对所有微生物实验室数据可靠性进行全面回顾审核，包括但不仅限于与水系统控制和环境监测（人员、表面、空气）相关的数据。评估所有销售至美国仍在效期内的批次。
来源：GMP办公室


作者: 静悄悄    时间: 2019-7-16 03:21 PM
审评认证参考信息[2019]第18期（总第132期）            



            

本   期   要   目
[监管动态]国家药监局批准两款临床急需境外药品国家局发布合成树脂牙等3项注册技术审查指导原则的通告逍遥丸（浓缩丸）等8个国家药品标准修订草案公示[综合分析]一致性评价最新进展：受理号达1117个，通过200个，视同通过67个[国外信息]2019年4月全球批准新药概况WHO发布《非无菌HVAC指南》、《分析方法验证指南》、《计算机化系统验证指南》、 《确认指南》等13份指南！WHO《非无菌空调系统指南-2019》解读，增加新的洁净级别，降低高效过滤器要求FDA 发布生物类似药比对分析及其它质量考量指南草案FDA 实时肿瘤学审评试点一览韩国、欧盟GMP互认
监管动态
国家药监局批准两款临床急需境外药品
5月22日，国家药品监督管理局连发2公告，罕见且进展迅速的原发性骨肿瘤药“地舒单抗注射液”，用于50岁及以上成人带状疱疹的预防的“重组带状疱疹疫苗”2药品有条件批准上市。值得注意的是2品种为第一批临床急需境外上市药品目录药品。截止目前，首批48个临床急需新药已经获批15个品种。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/337895.html、http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/337894.html
来源：国家药监局
国家局发布合成树脂牙等3项注册技术审查指导原则的通告
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《合成树脂牙注册技术审查指导原则》《宫内节育器注册技术审查指导原则》《植入式给药装置注册技术审查指导原则》，现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/337896.html
来源：国家药监局
逍遥丸（浓缩丸）等8个国家药品标准修订草案公示
国家药典委公示了射麻口服液、小儿清热镇静散、逍遥丸（浓缩丸）、藤丹胶囊、辛芩颗粒、参蛾助阳合剂、小儿百寿丸、壮腰健肾丸8个国家药品标准修订草案，公示期均为3个月。
本次国家药品标准修订草案相较于《中国药典》（2015年版）有一定幅度的变化。如辛芩颗粒的标准修订草案在【制法】中新增“2000g〔规格（2）〕”。在【鉴别】中，新增“再取白芷对照药材1g，加水30ml，煎煮30分钟，放冷，滤过，滤液照供试品溶液的制备方法，自‘用乙醚振摇提取3次’起，同法制成对照药材溶液。”在【检查】中新增“马兜铃酸Ⅰ照高效液相色谱法（通则0512）测定。”小儿百寿丸的标准修订草案在【检查】中，新增“游离胆红素照高效液相色谱法（通则0512）测定（避光操作）。色谱条件与系统适用性试验同【含量测定】胆红素项下。”在【含量测定】中，新增“胆红素照高效液相色谱法（通则0512）测定（避光操作）。”逍遥丸（浓缩丸）的标准修订草案在【处方】项增加了“生姜100g”。
本轮修订幅度较大的国家药品标准可能会给医药市场带来一些影响。在国家药监局网站搜索辛芩颗粒文号信息，查询到11条记录，涉及国药集团宜宾制药有限责任公司、上海中医大药业股份有限公司、长春天诚药业有限公司等；搜索小儿百寿丸文号信息，查询到8条记录，涉及太原大宁堂药业有限公司、颈复康药业集团有限公司等。
来源：中国医药报
综合分析
一致性评价最新进展：受理号达1117个，通过200个，视同通过67个
截止2019年5月21日，CDE承办的一致性评价受理号已达1117个，共计337个品种，涉及348家药企；其中，289目录品种受理号554个，共计126个品种。注射剂受理号274个，共计94个品种，涉及66家药企。
详细信息请见：https://news.yaozh.com/archive/26307.html
来源：药智网
国外信息
2019年4月全球批准新药概况
2019年4月，美国食品药品监督管理局FDA批准1个生物制品、1个NME和2个复方，分别是治疗原发性体液免疫缺陷的Immune globulin intravenous (ADMA Biologics)，治疗尿路上皮癌的Erdafitinib，治疗艾滋病的Dolutegravir Sodium/Lamivudine，治疗斑块状银屑病的Halobetasol Propionate/Tazarotene。马拉维批准1个生物制品，即预防恶性疟疾的GSK-257049。欧洲药物管理局（EMA）批准1个新分子实体，即治疗1型糖尿病的Sotagliflozin。另外，治疗银屑病关节炎、寻常型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病的Risankizumab，于2019年3月26日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，又于2019年4月23日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市。

                               
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1. Immune globulin intravenous (ADMA Biologics)
Immune globulin intravenous (ADMA Biologics)于2019年4月1日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗原发性体液免疫缺陷，商品名为Asceniv®。该药最初由ADMA Biologics和贝勒医学院合作开发。
原发性体液免疫缺陷（PIDD或PI）是指由于身体部分免疫系统缺失或无法正常发挥作用的疾病。原发性免疫缺陷大多数是遗传性疾病，大多数是在1岁以下的儿童中被诊断出来。免疫系统部分功能丧失，可导致患者持续或反复感染自身炎症性疾病、肿瘤和各种器官紊乱。据估计全世界有600万儿童和成人受到该类疾病的困扰，包含了由350多种不同遗传因素造成的免疫缺陷。其中53％患者体内生成抗体机制出现缺陷，从而可能导致血清中免疫球蛋白水平下降。为了预防感染，患者需要每月输液多克隆抗体免疫球蛋白。

                               
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Asceniv®是一种免疫调节剂，Asceniv®来自健康个体捐赠血浆的OVIG，它含有天然存在的来自供体血浆的多克隆抗体，也具有高水平针对呼吸道合胞病毒（RSV）的中和抗体。
Asceniv®的获批基于关键性3期临床试验的数据。这项研究是在美国的9个临床治疗中心招募的59例原发性体液免疫缺陷（PIDD或PI）患者中进行，在一年内患者定期接受Asceniv®输液。试验达到了其主要终点，即严重细菌感染（Serious Bacterial Infections, SBI）的发生几率。试验结果显示，PID患者在12个月内无一例SBI发生。
2. Dolutegravir Sodium/Lamivudine (多替拉韦钠/拉米夫定)
多替拉韦钠/拉米夫定由葛兰素史克和ViiV Healthcare共同研发。于2019年4月8日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，后于2019年4月26日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，由ViiV Healthcare在美国上市销售，商品名为Dovato ®，用于治疗艾滋病。
艾滋病（HIV）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的疾病。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，它把人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。不过，感染HIV并非就属于艾滋病患者。一般来说，HIV感染者要经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后才会发展成艾滋病病人，因机体抵抗力极度下降会出现多种感染，如带状疱疹、口腔霉菌感染、肺结核，特殊病原微生物引起的肠炎、肺炎、脑炎，念珠菌、肺孢子虫等多种病原体引起的严重感染等，后期常常发生恶性肿瘤，并发生长期消耗以至全身衰竭而死亡。一旦做出诊断，建议立即进行治疗。如果不进行治疗，感染后的平均存活时间为11年。从2011到2017年，中国艾滋病发病数增长了36744例，增长率高达179.68%，其中2012年增长最多。2018年上半年，中国艾滋病发病数为27243例。艾滋病死亡人数增长也较快，数据显示，中国艾滋病死亡人数已从2011年的9224人增长至2017年的15251人。2018年上半年，中国艾滋病死亡人数为7524人。总的来说，我国艾滋病流行形势依然十分严峻。HIV药物市场潜力巨大。

                               
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多替拉韦钠/拉米夫定是由HIV整合酶链转移抑制剂（多替拉韦钠）和核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）（拉米夫定）组成的复方。Dovato®为口服片剂，每片含50 mg的多替拉韦和300 mg的拉米夫定。推荐剂量为每日一次，每次一片。当需要Dovato®与卡马西平或利福平共同给药时，每日服用一片Dovato®，12小时后再服用50 mg的多替拉韦。
研究人员对总计1433名艾滋病病毒感染者展开随机、双盲临床试验，结果显示新的复方疗法在降低血液中艾滋病病毒数目方面，与由度鲁特韦、恩曲他滨和替诺福韦组成的三联复方疗法具有相似效果，而患者服药数量更少。该药物标签上警示，同时感染了乙型肝炎病毒的艾滋病病毒感染者需要额外服用乙肝治疗药物，或考虑其他治疗方案。美国药管局抗病毒产品部主任德布拉·伯恩克兰特表示，目前艾滋病标准疗法需要联合使用3种药物，该复方的获批使从未接受过治疗的感染者多了一种选择。该二合一复方片剂无需使用第三种药物，减轻了毒副作用和潜在药物相互作用。
3. Erdafitinib
Erdafitinib由Astex Pharmaceuticals（2011年被大冢制药收购）研发，后杨森在2008年与Astex签订了全球授权许可和合作协议，负责Erdafitinib的开发和商业化。2018年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Erdafitinib用于尿路上皮癌的突破性疗法认定，该药物的新药申请获得了优先审评资格。2019年4月12日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，由杨森在美国上市销售，商品名为Balversa®，用于治疗尿路上皮癌，成为全世界首款针对转移性尿路上皮癌的靶向药物。
尿路上皮癌（UC）最常见于膀胱，起源于膀胱内的尿路上皮细胞。该病是美国第六大最常见的癌症类型之一。在美国，2018年预计将确诊8万多例UC新病例，预计有1.7万例膀胱癌患者死亡。对于转移性疾病患者，由于肿瘤进展迅速，缺乏有效的治疗方法，尤其是复发性或难治性疾病，预后很差。目前，IV期转移性膀胱癌患者的相对5年生存率仅为5%。携带FGFR基因改变的转移性UC患者预后很差，对治疗的应答率低，并且可能对免疫检查点抑制剂治疗具有抵抗性，该类患者中存在着远未满足的显著医疗需求。尿路上皮癌的病因与膀胱癌相类似，吸烟及职业性致癌剂是重要因素，可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50-70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3-4倍。对于转移性疾病患者，由于肿瘤进展迅速，缺乏有效的治疗方法，尤其是复发或难治性疾病，预后很差，他们的相对五年生存率仅为5%。这些患者急需新的治疗方法来缓解疾病，延长生命。

                               
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Balversa®是一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的小分子抑制剂，对FGFR家族四种受体（FGFR 1~4）均有抑制作用，被称为口服泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂。FGFRs是一个受体酪氨酸激酶家族，在不同肿瘤中出现的基因突变可以导致它们被激活，从而促进肿瘤细胞的生存和增殖。因此，FGFR成为近年来癌症靶向治疗的热门靶点。Balversa®为口服片剂，每片含3 mg、4 mg或5 mg的Erdafitinib。推荐初始剂量为每日1次，每次8 mg，如果符合标准，每日剂量可增至9 mg，整片吞服。
这一批准是基于Erdafitinib在包含87名局部晚期或转移性膀胱癌患者的2期临床试验BLC2001（NCT02365597）中的表现。该研究评估了Erdafitinib治疗局部晚期或转移性UC成人患者的有效性和安全性。这些患者携带特定FGFR3或FGFR2基因突变。在这些接受过化疗并且疾病继续进展的患者中，总缓解率达到了32.2%，其中2.3%的患者达到完全缓解，部分缓解率（PR）29.9%。患者平均缓解持续时间达到5.4个月。这些患者中25%接受过抗PD-L1/PD-1疗法，Erdafitinib对那些抗PD-L1/PD-1疗法没有效果的患者也产生了疗效。因此，我们可以看出，真正最敏感的病人是那些FGFR3激活性的点突变患者。该研究的主要终点是具有客观反应的患者百分比。该研究结果近期已在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）芝加哥年会上发表，Erdafitinib被认为是晚期或转移性UC治疗的有效手段。
杨森公司研发部全球肿瘤学治疗领域负责人Peter Lebowitz博士表示，Erdafitinib在治疗转移性UC方面已显示出非常有希望的结果，这类患者目前的治疗选择有限。此次FDA的受理，标志着该药物临床开发的一个重要里程碑。我们期待Erdafitinib为该类患者群体提供一种重要的治疗选择。
4.Halobetasol Propionate/Tazarotene (丙酸乌倍他索/他扎罗汀)
丙酸乌倍他索/他扎罗汀由Bausch Health（原Valeant Pharmaceuticals International）研发。于2019年4月25日获FDA批准上市，由Bausch Health在美国上市销售，商品名为Duobrii®，用于治疗斑块状银屑病。该药品是4月份继Risankizumab之后被FDA批准上市的另一款银屑病疗法，是第一个批准上市包含丙酸乌倍他索和他扎罗汀成分治疗成人斑块状银屑病的局部用复方洗剂，患者可以长期用药。
银屑病是一种炎症性疾病，也就是我们通常所说的牛皮癣。在美国，大约有750万银屑病患者，其中有80%患有斑块状银屑病。这些患者皮肤上会出现发炎和鳞状皮肤增生，产生瘙痒和刺痛症状。银屑病全身都可能发布，主要常见于头皮和四肢，在冬季的时候病情会加重。该病的发病群体以青壮年为主。此外，他们患上心血管疾病等其他疾病的风险也会上升。综合来看，对患者的身体健康和生活质量带来极大的影响。

                               
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Duobrii®是一种由维甲酸受体α/β/γ（RARα/β/γ）激动剂（他扎罗汀）和糖皮质激素受体（GR）及胞内磷脂酶A2（PLA2G4A）（丙酸乌倍他索）组成的复方制剂，是一款皮肤用乳液。每克Duobrii®含有0.1 mg（0.01％）丙酸乌倍他索和0.45 mg（0.045％）他扎罗汀。其具有双重作用机制，可以在非常低的浓度下获得更大的功效，同时可减少使用皮质类固醇和类维甲酸组合治疗银屑病患者的刺激，推荐用法为每日涂抹一次。
在多项临床试验中，Duobrii®的效果与安全性得到了评估与验证。其中，一项2期临床试验显示，这种乳液比其有效成分单独使用有更好的治疗效果，说明这两种成分在一种配方里有协同疗效。在3项3期临床试验里，这款疗法的有效性再次得到了验证，短期与长期的安全性也得到了评估。
OrthoDermatologics的总裁Bill Humphries表示，银屑病是一种慢性皮肤疾病，患者为了控制症状，需要长期持续治疗。Duobrii®的批准，斑块状银屑病患者有了一款全新的体外治疗方案，它独特地将两种有效成分结合起来，在一种乳液里有着双重治疗机制，且有着确认的安全性。如今在Duobrii®的帮助下，医生和患者有了一种全新的体外治疗方案，能让他们实现长期治疗目标。我们相信Duobrii®有望延缓患者使用其他昂贵疗法的时间，可潜在减少医疗的开支。
5. GSK-257049
GSK-257049最初由葛兰素史克公司研发，于2019年4月23日在马拉维批准上市，商品名为Mosquirix®和Profilam®，用于预防恶性疟疾。目前，该药品是世界上第一种疟疾疫苗。
疟疾是一种经蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。疟疾引起的症状通常包括发烧，疲倦，呕吐和头痛。在严重的情况下，它可能导致皮肤发黄，癫痫发作，昏迷或死亡。症状通常在被感染的蚊子叮咬后十到十五天开始出现。如果治疗不当，患者可能会在几个月后再次发病。这种疾病广泛存在于赤道附近的热带和亚热带地区，包括撒哈拉以南非洲，亚洲和拉丁美洲的大部分地区。2016年，全球有2.16亿疟疾病例，估计有445,000至731,000例死亡，大约90％的病例和死亡发生在非洲。疾病发病率从2000年到2015年下降了37％，但2014年有所增加，其间有1.98亿病例。疟疾通常与贫困有关，对经济发展产生重大负面影响。在非洲，由于医疗费用增加，工作能力丧失以及对旅游业的负面影响，估计每年造成120亿美元的损失。

                               
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GSK-257049是一种基于疟疾环子孢子（CS）蛋白的疟疾疫苗，该疫苗由来自恶性疟原虫CS蛋白的抗原氨基酸序列和乙型肝炎表面抗原组成。GSK-257049在血液阶段之前攻击寄生虫，防止其在红细胞内繁殖。
GSK-257049的临床调查正在几个非洲国家的婴儿和儿童中进行。初步试验结果显示，年龄在5-17个月参与者接受三次GSK-257049疫苗注射，在后续18个月的随访中，疟疾发病率降低46%；年龄在6-12周婴儿疟疾发病率降低27%。研究人员在第三次疫苗注射后的18个月又为患者注射一次疫苗加强针，并继续随访20-30个月发现，三次GSK-257049疫苗注射加一剂疫苗加强针使得5-17个月儿童4年中疟疾患病例数减少39%；在6-12周婴儿疟疾患病人数3年中减少27%。试验结果表明，若不使用加强针，则随着时间的推移，疫苗抵御疟疾的效力逐渐降低。因此，使用GSK-257049疫苗预防疟疾时，加强针的使用必不可少。但是GSK-257049并不能在预防疟疾的传播和侵袭中发挥绝对效用，因此采取重要的环境保护措施也是很必要的，例如杀虫剂灭虫、蚊帐隔离蚊子等。
6. Sotagliflozin
索格列净由Lexicon Pharmaceutical研发，2015年11月，Lexicon和赛诺菲签订协议合作开发。于2019年4月26日获得获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，商品名为Zynquista®，在欧盟获批用作胰岛素的辅助疗法，用于最优剂量胰岛素控制血糖不佳的1型糖尿病患者（BMI≥27）。另外其还在进行治疗2型糖尿病的临床三期试验。
1型糖尿病自身胰腺产生很少或没有胰岛素，需要终身使用外源胰岛素治疗，否则容易发生低血糖或酮症酸中毒而危及生命。典型症状是尿频，口渴增加，饥饿感增加和体重减轻。其他症状可能包括视力模糊，感觉疲倦和伤口愈合不良。1型糖尿病占所有糖尿病病例的5-10％。估计每年约有80,000名儿童患上这种疾病。在美国，受影响的人数估计为一至三百万。不同地区该类疾病发病率差别很大，东亚和拉丁美洲每年每10万人新发病例约1例，斯堪的纳维亚和科威特每年每10万人新发病例约30例。它通常始于儿童和年轻人。

                               
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Zynquista®是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-1和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-1和SGLT-2）双效抑制剂。Zynquista®通过抑制钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT），来降低胃肠道和肾脏对葡萄糖的吸收，从而有效调控糖尿病患者体内的血糖浓度。SGLT1主要负责胃肠道中葡萄糖的吸收，SGLT2负责肾脏葡萄糖的重吸收。
这一批准是基于inTandem临床试验项目数据，该项目包括3项3期临床试验，大约入组3000名血糖水平控制不佳的1型糖尿病患者。结果显示，Sotagliflozin作为胰岛素的口服辅助疗法，在治疗24周后患者HbA1c水平、体重、收缩压较基线水平的改善程度与单用胰岛素治疗相比有明显改善，严重低血糖事件没有明显增高，Sotagliflozin耐受性良好。
7. Risankizumab
Risankizumab于2019年3月26日获PMDA批准上市，又于2019年4月23日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市。由艾伯维在日本上市销售，商品名为Skyrizi®，用于治疗银屑病关节炎、寻常型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病。Risankizumab最初由勃林格殷格翰开发，2016年艾伯维获得了该药物的共同研发和商业化授权。艾伯维于2018年先后向美国FDA和欧盟EMA提交了用于治疗中度至重度斑块型银屑病的BLA申请。目前该药还在进行治疗克罗恩和溃疡性结肠炎的临床三期试验和治疗特应性皮炎的临床二期试验。
根据世卫组织WHO统计，银屑病在不同国家的发病率为0.09%-11.43%，全球约有1亿左右患者。白介素23（IL23）在银屑病炎症的病理过程中发挥着重要作用，是一种有效的药物开发靶点。

                               
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Risankizumab是一种靶向IL-23的单克隆抗体，其通过中和IL23治疗银屑病。
对于中度和重度日本寻常银屑病的临床试验显示（M16-004［1311.38］），75 mg和150 mg用药组的PASI90（银屑病面积与严重性指数PASI）在第16周即显著优于安慰剂组。对于寻常银屑病及银屑病关节炎的国际临床试验显示（M16-008［1311.3］），PASI90和医生静态总体评估（sPGA）在第16周时，150 mg用药组显著优于安慰剂组。对于红皮病型银屑病和脓疱型银屑病的临床试验显示（M15-988［1311.39］），在用药第16周时，所有脓包型银屑病患者均达到轻度改善或更好的效果，红皮病型银屑病患者实现略微改善或更好的效果（CGI-GI，临床总体印象疗效评分）。
来源：药渡
WHO发布《非无菌HVAC指南》、《分析方法验证指南》、《计算机化系统验证指南》、 《确认指南》等13份指南！
近日，WHO发布了技术报告1019（TRs 53），该技术报告共339页，包括通过的各项制药指南，如下：
—关于《无菌药品生产GMP指南》（EU GMP无菌附录1），10月提交ECSPP
—关于《生物治疗产品GMP指南》，未计划WHO ATMP GMP，但会继续监测欧盟ATMP GMP的使用情况和PIC/S ATMP GMP的制订情况。
—提出修订2.2.3《重金属限度检查》的建议，考虑ICH Q3D，并通过了修订后的章节
—通过了《口服固体溶出度检查》
—通过《非无菌HVAC指南-Part2》
—关于《非无菌工艺验证指南》已审核通过，但尚未发布
—对新的《验证指南》进行审议，修正以下问题：
1、确认/验证的执行应符合预期
2、质量应被设计成产品的一部分
3、产品质量不是检查或检验出来的
4、应使用质量风险管理原则确定验证/确认的要求、范围和程度
5、应进行持续审核，以确保保持已确认/验证状态，并确认持续改进的机会
—通过了《分析方法验证指南》
—通过了《计算机化系统验证指南》，但需按套路的意见进行改动，包括网络安全、数据完全、备份和遗留系统
—通过了《确认》指南，并将标题改为《确认指南》
—关于GMP检查是否应包括环境污染问题进行讨论，后续拟起草指南进行规范，说明与生产有关的环境方面应考虑的点，并可能作为GMP检查之一。
—通过了《注射用水》专论，以允许非蒸馏法制备注射用水
—修订《清洁验证》指南
通过的各项指南均以附件的形式包含在TRs53中，文件下载：WHO 技术报告No.1019（TRs53）-2019.pdf
来源：GMP办公室
WHO《非无菌空调系统指南-2019》解读，增加新的洁净级别，降低高效过滤器要求
近日，WHO在其技术报告1019中通过了《非无菌产品空调系统指南-第二部分》，解读如下：
—风险评估：应对暖通空调系统进行风险评估，风险评估可选择失效模式、影响分析（FMEA）和故障树分析（FTA）。例如，暖通空调系统中的一个或多个空调机组失效的影响；除尘系统失效；对过滤器、加热管、冷却管、风扇等空调系统组件进行评估，并确定和实施适当的控制措施。考虑的因素包括但不限于空调机组可能产生的失效，季节变化，原料和产品的性质和种类，人员数量和交叉污染的风险。
—增加新洁净级别，指南指出，除使用 A、B、C、D 或 ISO 7、ISO 8 外，还可以使用以下分级：

                               
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—对洁净室定级时，应声明在“空态”、“静态”还是“动态”条件下进行。
—关于压差梯度，建议最小为5pa
—对于称量区域，建议设置称量前室、人员气闸室、物料气闸室、带称量罩的称量室、称量后室、清洗区和废料传出设施
—对于物料称量的要求，称量位置产生的粉尘应该通过一个穿孔的工作台排出。称量罩风速应不影响天平的灵敏度。操作人员既不得阻挡气流，也不应成为原料或产品的污染源。
—应特别注意门的设计，因为门和地板之间的缝隙，门朝低压区打开和推拉门都可能导致不同区域间压差的变化。
—关于洁净走廊的使用，指南指出，对于非无菌口服固体制剂建议使用。
—关于停空调操作，如果制造商决定在特定的时间段如夜间、周末或长时间使用节能模式或关闭某些空调机组，则应注意确保原辅料和产品不受影响。在这种情况下，决定、程序和记录应有充分的文件记录，并应包括风险评估、标准操作规程（SOP）、记录和验证。这包括空气处理设备启动和关闭顺序的规程和记录。
—对于再循环系统，应在验证期间确认其新风比。
—关于所使用的过滤器级别，由生产商自行决定
—对于再循环系统，应关注能有效对循环空气进行过滤，确保没有交叉污染风险
—在同一厂房的不同房间内同时生产不同产品时，应采取适当的控制措施，以确保控制和预防交叉污染
—指南给出了不同保护等级推荐的过滤器

                               
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—关于换气次数，推荐值为6-20次/小时，自净时间为15-20分钟
—关于压差，建议为5-20pa之间
—不得在空调系统中使用蒸发加湿、雾化加湿和喷雾加湿，因存在微生物污染风险
—空气过滤器不应安装在靠近加湿器下游，因为过滤器上的水可能导致细菌生长。
—使用硅胶或氯化铝作为干燥器是可以接受的，前提是他们不会成为污染源
—除尘系统应具备足够的空气流速，以确保能清除粉尘并不落在管道中，推荐值未15-20m/s。
—除尘系统通常不应在不同房间同时处理不同的产品，因为存在回流或从一个房间流向另一个房间的风险，可能造成交叉污染
—生产商应采取控制措施确保来自生产区域的空气，包括来自流化床干燥机等设备的污染空气，经过适当的过滤，以确保环境不受污染。
—指南列出了空调系统验证的各项测试，如下：
△温度
△相对湿度
△送风量
△回风量或排风量
△房间换气次数
△房间压力和压差
△气流流型测试
△单向流风速
△限制系统（除尘罩）风速
△高效过滤器泄漏测试
△房间悬浮粒子测试
△管道泄漏测试
△建筑材料
△微生物测试
△净化和除尘系统

                               
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来源：GMP办公室
FDA 发布生物类似药比对分析及其它质量考量指南草案
美国 FDA 于 5 月 21 日发布《治疗性蛋白质生物类似药的开发：比对分析评价和其它质量考量》指南草案。指南介绍了 FDA 对于支持生物类似性证明的比对分析研究的设计和评价的建议，包括开发使用逐步方法的比对分析评价计划的考量。指南还向申办人提供了有关拟议生物类似药产品上市申请的化学、生产和控制（CMC）部分的一些建议。指南旨在帮助申请人证明拟议产品与参照生物制品生物相似。
这份 28 页的指南草案修订了 2015 年 4 月 28 日发布的《证明治疗性蛋白质产品和参照产品生物相似性的质量考量》定稿指南。指南有关用于支持生物类似药与参照产品“高度相似”证明的比对分析研究的设计和评价的考量部分，则替代了于去年被撤回的《评价分析相似性的统计方法》指南草案。
指南包含以下内容：
—比对分析研究的设计和评价，包括对于开发比对分析评价计划以支持拟议产品与参照产品生物相似证明的建议；
—更新了关于比对分析相似性数据收集和分析的建议，包括分析的批次数信息，以及可用于代替先前建议的统计等效性检测的数据分析方法的信息；
—支持生物相似性证明所需的上市申请中 CMC 部分的内容（例如，表征、外源因子、安全性检测、工艺控制、质量标准和稳定性）；
—FDA 对于申办人提出的分析相似性数据分析的替代方法的接受能力。
有关 CMC 部分科学和技术信息的考量，FDA 表示，“科学合理的表征能够全面了解拟议产品的化学、物理和生物特性，这对于生产工艺的设计以及所有生物制品的开发研究都至关重要。”指南包含了在开展比对分析评价时应予以考虑的九个因素：表达系统；生产工艺；理化性质；功能相关活性；靶标结合；杂质；参照产品和参照标准品；成品制剂；稳定性。
另外，FDA 建议生物类似药研发者充分表征参照产品与拟议生物类似药的批间变异性。指南指出，“考虑到蛋白质产品中固有的异质性以及源于生产工艺的预期批间差异，FDA 建议申办人在分析评价中包括至少 10 批参照产品批次（参照产品批次应在保质期范围内的不同时间段选取），以确保充分捕捉参照产品的变异性。”这与已经撤销的评价分析相似性的统计方法指南草案中的规定一致，虽然业界曾对这一建议表示反对，认为可能会产生不必要的成本。
FDA 还建议，申办人在比对分析评价中包括“至少 6 到 10 批拟议产品。其中应包括使用研究用和商业规模工艺生产的批次，并且可能包括验证批 , 以及在不同规模生产的产品批次，包括工程批。”
有关非美国许可比对产品的使用，FDA 指出 , 申办人“应为所有成对比较（即，美国许可产品与拟议生物类似产品的比较 , 非美国许可产品与拟议生物类似产品的比较，以及美国许可产品与非美国许可产品的比较）提供比对分析数据和分析。”
来源：识林
FDA 实时肿瘤学审评试点一览
5 月 15 日，美国 FDA 批准 Venclexta（venetoclax 片剂）用于患有慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成年患者。FDA 对该申请使用了实时肿瘤学审评（Real-Time Oncology Review，RTOR）和评估协助（Assessment Aid）试点项目，并授予了优先审评以及孤儿药和突破性治疗认定。批准比 PDUFA 目标日期提前 3.7 个月。
这距离美国 FDA 前任局长 Scott Gottlieb 去年六月首次公布实时肿瘤学审评试点项目已经差不多一年的时间了，AbbVie 和 Genentech 公司的 Venclexta 成为在该试点项目下获得批准的第七个药。
RTOR 试点旨在加快对某些补充性肿瘤适应症的审评，这些药品的补充性适应症应可能显示出对现有治疗药物的实质性改善，重点是与评估产品安全性和有效性最相关的数据的早期提交。随着试点逐渐成型，该项目下的中位审评时间约为两个月。
资格标准
用于筛选符合 RTOR 的补充新药申请的标准如下：
—药品可能比现有治疗药物有显著改善，可能包括之前对于相同或其它适应症而获得突破性治疗认定的药品。符合其它加快审评计划（例如，快速通道、优先审评）标准的药也可以加以考虑。
—由审评部门和肿瘤卓越中心（OCE）确定的直接研究设计。仅在美国以外开展的研究以及辅助、新辅助和预防研究将被排除在外。
—终点易于解释（例如，随机试验中的总体存活率）。
—含有化学、生产和控制配方变更的补充申请以及含有药理学/毒理学数据的补充申请将被排除在外。
—出于试点项目的目的，也可能排除更复杂的提交，包括具有伴随诊断的提交。
流程
在得到关键试验的顶线结果时，如果符合上述资格标准，申请人可以通知相应 FDA 审评部门监管项目经理申请 RTOR 试点。审评部门和 OCE 管理层将共同决定是否可以将该申请选择加入 RTOR 试点项目。
RTOR 的时间表如下：

                               
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获批信息
通过 RTOR 试点获批的适应症详细信息如下：

                               
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审评时长
总的来说 , RTOR 审评时间表从 Seattle Genetics 公司 Adcetris（brentuximab vedotin）的不到两周，到美国默克 Keytruda（pembrolizumab）的近五个月。下面是不同审评时长的比较：

                               
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来源：识林
韩国、欧盟GMP互认
2019年5月14日，欧盟委员会确认，韩国生产的原料药质量等效符合欧盟标准。

                               
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根据欧盟《假冒药品指令》，只有在欧盟国家当局书面确认证明生产商的GMP和控制标准与欧盟相同的情况下，第三国API才可以进口。而通过等效性确认的国家，可以免此要求！
韩国食品药品安全部（MFDS）于2015年向欧盟提交申请，欧盟委员会于2016年和2018年进行了两次审查，欧盟最终结论：韩国适用于活性物质的立法框架能够确保与欧盟等效。
目前加入此行列的国家包括：澳大利亚，巴西，以色列，日本，瑞士，美国和韩国。而澳大利亚，巴西，以色列，日本，瑞士，美国已与欧盟签订GMP互认协议！

                               
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来源：GMP办公室


作者: 静悄悄    时间: 2019-7-16 03:22 PM
审评认证参考信息[2019]第19期（总第133期）

            

本   期   要   目
[监管动态]药品智慧监管新政来了真实世界证据助力药物研发！CDE明确六种情形可用国家局发布批准注册97个医疗器械产品公告国家局发布实施特殊用途化妆品行政许可延续承诺制审批有关事宜的公告[综合分析]CDE公布第二批临床急需境外新药名单，共26个药品，其中17个罕见病药第14批通过一致性评价品种盘点中医医疗器械进入发展新阶段[行业动态]中医医疗器械创新发展举措[国外信息]FDA 将于今年发布或修订的法规一览FDA将吻合器调整为高风险器械类别的启示WHO 强化 GMP 在预防抗微生物药耐药性方面的作用WHO发布《GMP中的环境方面：生产商和检查员关于防止抗生素耐药性方面的考虑点》草案WHO拟将EHS纳入GMP！废弃物和污水处理成GMP检查点！WHO发布《良好储存和运输规范》指南WHO 检查机构质量体系要求指南重要更新
监管动态
药品智慧监管新政来了
5月24日，国家药监局官网发布公告称，《国家药品监督管理局关于加快推进药品智慧监管的行动计划》已经由药监局网络安全和信息化领导小组会议审议通过，现予印发。
通知显示，到2020年，建立起符合信息技术发展趋势的药品监管信息化建设技术与应用框架。在此基础上，再经过3—5年的时间，推进信息技术与监管工作深度融合，形成“严管”加“巧管”的监管新局面。
基础设施进一步夯实。建设药品监管云，打破各系统间物理壁垒，实现资源共享。综合利用互联网、国家电子政务网等网络资源，构建全国药监一张网，实现网络高速、畅通。
数据基础进一步巩固。制定药品监管信息化标准规范，加快政策法规、行政许可、批签发、检验、检查、不良反应监测等监管数据整合；根据监管需求，采集、汇聚行业相关数据。到2019年底，理顺数据资源汇聚渠道，打通国家局数据中心和各直属单位的“信息孤岛”，实现国家、省两级数据中心的数据及时交换；到2020年，基本实现数据资源高效采集和有效整合，大数据融合应用取得初步成效。
业务应用水平进一步提升。建立协同高效的药品、医疗器械、化妆品三大业务应用平台，实现重要监管业务在线办理、信息及时上传、问题及时处置、记录全程留痕，探索基于大数据的药品安全风险管理，逐步提升监管的预见性、靶向性、时效性。
政务服务能力进一步提高。建立“互联网+政务服务”平台，持续深化“放管服”改革，优化准入服务。充分运用“互联网+”信息化技术手段，建成网络政务服务大厅，实现药品监管政务事项的在线办理，切实提升药品监管政务事项的服务能力和水平。
网络信息安全进一步加强。完善网络安全管理制度，建立安全运维一体化平台，强化安全防护技术手段，实现基于大数据、云计算技术的统一网络安全防护，对各类网络攻击威胁和安全事件及时发现、有效处置。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2199/337981.html
来源：国家药监局
真实世界证据助力药物研发！CDE明确六种情形可用
5月29日，CDE官网公开就《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》（下称《征求意见稿》）征求意见，时限为自发布之日起3个月。
对于放开真实世界证据支持药物研发的原因，CDE在《起草说明》中指出，药物研发过程中，对于某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病等情形，常规的临床试验可能难以实施，或需高昂的时间成本，或存在伦理问题。因此，利用真实世界证据用以评价药物的有效性和安全性成为可能的一种策略和路径。
不过，CDE在《起草说明》中也强调，真实世界研究设计并不意味着与随机等质量控制措施互斥，选择何种研究设计应结合特定研发目的。
由于真实世界证据的主要作用是与传统临床试验提供的证据互为补充，综合形成完整而严谨的证据链，提高药物研发的科学性和效率，而非替代之。因此，需要根据药物研发的现实情况明确真实世界证据的适用范围，并能够随现实情况变化进行调整。CDE就在《征求意见稿》中列举了真实世界证据支持药物研发和监管决策的6种情形。
情形一：罕见病治疗药物
罕见病治疗药物临床试验除病例稀少、招募困难外，最大的挑战是对照的选择，因为罕见病通常没有或很少有可选治疗。因此，以自然疾病队列形成的真实世界数据就可以作为外部对照。
情形二：修订适应症或联合用药范围
对于已经上市的药物的扩大适应症，通常情况下采用随机对照临床试验(RCT)支持扩大适应症，但当RCT不可行或生成的证据非最优时，实用临床试验（PCT）则是一个很好的选择。在儿童用药领域，国内临床实践中常有超说明书用药的情况，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物研发的一种策略。

                               
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情形三：上市后药物的再评价
这是此前业内探讨真实世界证据最常提及的应用。基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在自然人群中的有效性、安全性、用药方案，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。
情形四：我国特有现象——中药医院制剂的临床研发
针对在临床上被广泛长期使用却未获批准上市的中药医院制剂，也可以探索应用真实世界证据支持研发。
《征求意见稿》中详细的探讨了观察性研究与RCT研究、PCT研究相结合的两种不同路径（见图1、图2），均采用了回顾性观察性研究所产生的真实世界证据，包括疾病的自然史、疾病在目标人群的流行率、标准化治疗的疗效和有效性（Effectiveness）、以及与疗效和有效性有关的关键协变量在目标人群中的分布和变化等等，作为第二阶段研究的基础。

                               
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对于此类药物的临床研发，若能将真实世界研究与随机对照临床试验相结合，将为中药医院制剂探索出科学可行的临床研发路径和监管决策依据。
情形五：指导临床研究设计
不仅包括情形四中的采用了回顾性观察性研究所产生的真实世界证据，为下一阶段的研究设计提供了依据。更为普遍的还有，真实世界证据可为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供有效的参考依据。
情形六：精准定位目标人群
通过对真实世界数据的详尽分析，可以充分考察不同亚组的治疗获益和风险，进而得到真实世界证据以支持更精准的目标人群定位。这对于靶向治疗药物的临床前和早期临床研究，生物标记物的识别甚为关键。利用人群队列中的组学数据、公共基因库信息，以及相关的临床资料等真实世界数据，通过多种机器学习类的目标靶向分析技术得到真实世界证据，可以支持靶向治疗药物的精确人群定位。
原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314865
来源：CDE网站
国家局发布批准注册97个医疗器械产品公告
2019年4月，国家药品监督管理局共批准注册医疗器械产品97个。其中，境内第三类医疗器械产品52个，进口第三类医疗器械产品26个，进口第二类医疗器械产品18个，港澳台1个（具体产品见附件）。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2121/338026.html
来源：国家药监局
国家局发布实施特殊用途化妆品行政许可延续承诺制审批有关事宜的公告
为进一步提升化妆品审评审批效率，落实企业主体责任，依据《化妆品卫生监督条例》相关规定，现就实施特殊用途化妆品行政许可延续承诺制审批有关事宜公告如下：
一、批准证件（以下简称批件）有效期届满申请延续的特殊用途化妆品，经申请人自查并承诺符合法规和标准要求的，国家药品监督管理局准予其批件延续申请，事后组织技术审查，并结合日常监管工作加强监督检查。
二、需要申请批件延续的，自产品批件届满前6个月起，申请人按照本公告附件1的要求，对产品开展全面自查。经自查评估符合要求的，申请人应在批件有效期届满30个工作日前通过国家药品监督管理局特殊用途化妆品审批平台提交自查承诺报告（样例见附件2）及批件延续申请；经国家药品监督管理局形式审核符合要求的，准予延续。
三、国家药品监督管理局组织对准予延续产品的申请资料开展事后技术审查，发现资料内容存在问题需要补充或说明的，要求申请人限期补充资料；发现存在虚假承诺或提交虚假资料情形的，依法撤销产品批件。
四、省级药品监督管理部门要加强对延续产品的监督检查，发现违法违规情形的，依法立案查处；需要撤销行政许可的，上报国家药品监督管理局。
五、未按照本公告要求取得化妆品批件延续许可的，自化妆品批件有效期届满之日起，产品不得生产或进口。
六、本公告自2019年6月30日起实施。此前已提出批件延续申请，由于存在补正资料等情形尚未受理的，申请人应当于2019年9月1日前，按照本公告要求重新提交批件延续申请；此前已受理但尚未开展技术审评的批件延续申请，申请人可选择继续按照原有程序和要求完成审评审批，或者撤回申请并在2019年9月1日前按照本公告要求重新提交批件延续申请；此前受理并已开展技术审评的批件延续申请，继续按照原有程序和要求完成审评审批。
七、此前原国家食品药品监督管理局及原国家食品药品监督管理总局发布的相关规范性文件与本公告内容不一致的，以本公告为准。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338060.html
来源：国家药监局
综合分析
CDE公布第二批临床急需境外新药名单，共26个药品，其中17个罕见病药
5月29日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网正式公布了第二批临床急需境外新药的名单，此次名单共纳入了30个急需境外新药。本次公示的药品名单，以罕见病用药居多，其中，17种药品为罕见病用药，对比3月份公示的名单，新增了1个品种，5个品种未进入最终名单。包括法布雷病、乙型血友病、肺动脉高压、肌萎缩侧索硬化(俗称“渐冻人”)、克罗恩病等，此外，还有部分药品为传染病用药，包括甲型和乙型流感、丙肝、艾滋病等，另有部分药品因具有明显临床效果优势也被纳入名单，涉及企业包括赛诺菲、艾伯维、吉利德等。
而未进入此次名单的品种中，第一三共株式社会的Inavir、日本盐野义制药和罗氏联合申报的Xofluza是流感（预防）治疗药物；赛诺菲的Praluent Alirocumab适应症为高胆固醇血症；Santen OY公司Verkazia适应症是4岁以上儿童及青少年严重性春季角膜结膜炎（VKC)。
被剔除的地特胰岛素注射液，与新增的NORDITROPIN(somatropin)injection，均为诺和诺德产品，适应症均指向治疗罕见病：1.Noonan 综合症 2.Prader-Willi 综合症，可以理解为替代。
CDE在通知中重申，列入上述临床急需境外新药名单的品种，可按照《临床急需境外新药审评审批工作程序》提交相关资料，直接提出上市申请，CDE建立专门通道加快审评。尚未申报的品种，可随时提出与CDE进行沟通交流，尽快提出上市申请。
原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314862
来源：CDE网站
第14批通过一致性评价品种盘点
本批一致性评价报告重点信息
·本月通过一致性评价品种名单
·需评价品种启动率 10.1%
·19 个通过企业已达 3 家的品种
数据统计截止5 月28 日。
通过一致性评价品种名单
下图为 Insight 数据库独家整理的第 14 批通过一致性评价的品种名单，共 14 个受理号，名单整理自企业发布的获批公告。

                               
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全部待评价品种启动率为 10.1%
Insight 一致性评价数据库统计，全部待评价品种目前启动率为 10.1%，131 个品种有相关企业首家通过一致性评价。

                               
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每月承办一致性评价受理号
2019 年 5 月截止到28号， CDE 承办了 53 个新申报的一致性评价受理号。

                               
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通过企业达 3 家品种
Insight 数据库统计，一致性评价品种通过企业达 3 家的品种已经有 19 个。

                               
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一致性评价品种数据概览
Insight 数据库一致性评价每日动态显示：
截至28日，CDE 承办的一致性评价受理号 1147个，共涉及 276 个品种（即活性成分），368 家企业参与。

                               
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所有 CDE 承办的受理号中，共有281个通过，7个不批准，10个批准临床。602 个处在新报任务在审，154个发补，111个处于补充任务在审。
来源：Insight数据库
中医医疗器械进入发展新阶段
近日，《2018年中国中医医疗器械产业发展报告》（以下简称《报告》）在中国（上海）国际医疗器械博览会上发布。《报告》显示，我国中医医疗器械生产企业的数量及规模不断扩大，科技实力显著增强。截至2018年底，全国中医医疗器械生产企业共有244家，同比增加24家；共获得431张产品注册证，同比增加51张。

                               
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政策利好推动产业发展
近年来，我国大力扶持中医药事业发展，国内中医机构数量与中医医疗服务占比稳步提升。《报告》显示，我国中医机构数量从2010年的36763家增加到2017年的54243家，增长47.5%，年均增长6%。中医机构占全国卫生机构的占比由2015年4.73%逐步提升到5.5%，公众对中医的医疗、康养、治未病等需求明显提升。
随着中医药产业的蓬勃发展，我国中医医疗器械产业发展迅猛。国务院发布的《中医药发展战略规划纲要（2016-2030年）》明确提出：“综合运用现代科技手段，开发一批基于中医理论的诊疗仪器与设备。”今年1月，科技部、工业和信息化部、国家卫生健康委员会、国家中医药管理局联合印发《关于加强中医医疗器械科技创新的指导意见》，提出：“针对当前中医医疗器械的临床服务需要与产业发展需求，以突破核心技术与研发重大产品为重点，加强医教研企多学科、跨行业协同创新，在中医理论的指导下，充分应用现代科学技术，推动高端中医医疗器械的研究、开发、生产和应用，提升中医医疗器械产业自主创新能力，填补中医医疗器械产品空白。”这些政策的发布实施将进一步推动我国中医医疗器械科技创新，提升中医医疗器械产业创新能力。
所谓中医医疗器械，是指在中医药理论指导下研发和应用的医疗器械，包括开展针灸、刮痧、拔罐等诊疗活动应用的传统中医医疗器械和四诊仪、经络检测仪、电针治疗仪等中医药理论与现代科学技术相结合的现代中医医疗器械。
《报告》显示，我国中医医疗器械企业数量稳步增加，销售收入持续增长。截至2018年，全国中医医疗器械生产企业共有244家，同比增加24家。新三板上市企业数为2家。截至2017年，规模以上企业28家，同比增加6家；高新技术企业31家，同比增加9家。按照企业注册资本情况划分来看，同时生产第一、第二类医疗器械产品的企业中，大型企业有2家、中型企业15家、小型企业13家；生产第二类医疗器械产品的企业中，大型企业有12家、中型企业83家、小型企业82家；生产第一类医疗器械产品的企业中，大型企业有5家、中型企业29家、小型企业33家。
截至2017年底，全国中医医疗器械企业销售收入为95亿元，同比增长17.1%；其中，2家新三板上市公司销售收入合计为1.29亿元，同比增长14.1%；规模以上企业销售收入为40.59亿元，同比增长18.37%，其中，第二类医疗器械规模以上中医医疗器械生产企业销售收入 30.83亿元，同比增长17.46%。
科技实力日益增强

                               
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近年来，随着中医医疗服务需求的提升，以电针治疗设备、中药熏洗设备、中医电疗设备、中医磁疗设备、中医康复训练设备、煎药机为主的第二类中医医疗器械增长较快。《报告》显示，截至2018年底，我国中医医疗器械第一类产品有效注册证有132张（非全国性数据），占30.6%；第二类产品有效注册证有299张，占69.4%；还未有第三类中医医疗器械产品获批上市。

                               
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目前，全国第二类中医医疗器械产品主要集中在无源针灸针、皮内针类、有源针灸针产品；第一类中医医疗器械产品主要集中在拔罐类、刮痧类、穴位贴及贴类产品。从产品的区域分布来看，江苏省产品最多，共计115种，占比38.4%；广东省产品有40种，占比13.4%；河南省28种，占比9.36%；上海市18种，占比6%。
我国中医医疗器械生产企业的科创实力正在明显增强。《报告》显示，截至2017年，政府所属中医科研机构课题数合计3343个，比2016年增加103个。国内第一、第二类中医医疗器械生产企业的专利总数为2768件，其中第二类中医医疗器械生产企业专利数量为2451件。近3年，第二类中医医疗器械生产企业专利累计申请1465件，其中发明专利590件，江苏省（168件）、安徽省（116件）、河南省（105件），位列前三；实用专利517件，江苏省（134件）、广东省（104件）、河南省（103件）位列前三；外观专利358件。从企业占有专利数量来看，河南翔宇医疗设备股份有限公司拥有的专利最多，共计542件；江苏奇力康皮肤药业有限公司的专利总数为217件；芜湖圣美孚科技有限公司的专利总数为138件；苏州医疗用品厂有限公司的专利总数为134件。
竞争力亟待提升
专家表示，我国中医医疗器械行业发展空间很大，但目前还存在一些问题。
一是中医医疗器械产业规模较小，销售收入仅占全国医疗器械销售收入的2%左右，中医医疗器械生产企业数量仅占全国医疗器械生产企业数量的约1.4%。
二是中医医疗器械市场占有率低。据国家药监局数据统计，2018年全国发放第二类医疗器械注册证7801张，其中中医医疗器械只有14张，占比较小。
三是中医医疗器械企业创新能力还比较薄弱，高新技术企业和发明专利数量较少。
四是中医医疗器械注册产品种类还比较单一，科技含量和技术附加值不高。
《报告》认为，我国中医医疗器械行业高质量发展应从以下几方面发力：其一，要坚持政府引导，强化企业与社会多方参与，强化多元投入机制，中医医疗器械企业要加大科技投入，积极申报国家和各地中医医疗器械创新项目，争取各级财政资金扶持；其二，中医医疗器械企业要主动参与国家的中医临床优势培育工程、中医治未病健康工程，配合临床大力开展中医非药物疗法，发挥中医医疗器械独特作用，大力支持中医特色康复服务，做大做强中医医疗器械市场；其三，要坚持发挥企业的主体作用，强化医疗机构、大学、科研院所与企业协同创新，积极申报发明专利和高新技术企业，提高企业竞争力；其四，要坚持中医理论指导，坚持集成创新，引导多学科现代科学技术与中医医疗器械创新需求相融合，研发一批具有自主知识产权、适应产业化生产和临床需求的中医特色诊疗器械，并制定相应技术标准；其五，要推进中医医疗器械国际化发展，加强与国际标准相关组织合作与交流，积极研制中医医疗器械国际标准，提升中医医疗器械的国际影响力与市场竞争力。
创新科技驱动产业升级
《报告》认为，中医医疗器械已呈现出与人工智能、物联网等新兴技术结合的新趋势。未来，中医医疗器械的科技创新方向主要集中于以下几方面：
一是集成应用微电子、高可靠性元器件技术、传感技术、云计算、大数据、物联网、移动医疗和人工智能技术等新兴技术，研发中医预防、检测、诊断、治疗、康复与监护系列设备。
二是应用人工智能技术，挖掘、利用中医药大数据，促进中医医疗器械与互联网、移动终端融合发展，研发可移动、可穿戴、智能化的“互联网+”中医医疗器械与辅助系统。
三是围绕柔性控制、人机耦合、多信息融合和处理等难点问题，重点突破无创检测、中医诊断信息获取与分析、人体穴位辅助定位、中医智能健康辨识和中医医疗器械临床评价等核心技术。
四是重点研发新型智能化脉诊设备、舌诊设备、红外热像检测设备、灸疗设备、激光治疗设备、经络检测治疗设备、中医治疗特色疾病的治疗前精准评估设备、中医疗效可视化设备、中医康复器具和睡眠促进设备等中医医疗器械，以及便于操作、适于家庭或个人使用的中医检测与监测设备。
五是结合老年人康复与护理需要，研发老年病康复的中医智能康复器具、中医医疗服务机器人及相关辅助器械等。
六是对中医医疗器械应用中产生的诊疗大数据，加强研究分析与开发利用，研制数字化中医诊疗信息的标准与规范，研究建立诊疗大数据汇集、存储、管理和利用的技术、方法、平台、相关工具，提升中医医疗器械水平。
专家认为，将中医医疗器械发展纳入中医发展规划，支持中医医疗器械科技创新、企业培训，支持中医医疗器械和中医服务走出国门等政策措施，将进一步提升中医医疗器械的技术含量与服务功能，推动中医医疗器械产业高质量发展。
来源：中国食品药品网
行业动态
中医医疗器械创新发展举措
●总体发展目标
到2030年，中医医疗器械共性关键技术和核心部件的研发取得突破，研发并转化应用一批适应临床需要与市场需求的精细化、集成化、数字化、智能化产品；加强与微电子技术、信息科技、材料技术、新一代制造技术、传感技术和生物技术等现代科技相融合，中医医疗器械性能、质量与科技含量显著提升；进一步加强中医医疗器械科技创新平台体系建设，中医医疗器械标准体系基本完善，培养一批既懂中医又掌握现代科学技术的多学科交叉的研发人才与创新团队；中医医疗器械生产企业的创新作用和能力显著增强，提高产业竞争力与产业化水平。
● 加快中医医疗器械升级改造
以提高中医医疗器械的产品性能、质量与科技含量为目标，利用现代多学科技术成果，加强对临床应用广泛、市场需求较大的中医医疗器械进行产品优化与升级迭代，推动“增品种、提品质、创品牌”，引导中医医疗器械向精细化、数字化和智能化方向发展。对四诊仪等中医诊断设备，重点提高其中医数据采集的真实性、可靠性、准确性与精确度；对针灸、推拿、骨伤、外敷与熏蒸等中医传统治疗设备以及综合护理设备，重点提升其临床疗效；对现有中医康复器械与老年人护理设备，重点引入柔性牵引、智能化虚拟训练、情感感知和人体运动意图识别等技术，提高产品性能与康复功效。
● 加快学科交叉的产学研用平台建设
结合中医医疗器械市场需求，鼓励产学研用单位共建联合实验室，开展符合中医理论的诊断、治疗和康复等功能的中医医疗器械研发，以企业为主体打造一批产学研用平台，加强学科交叉融合和医研企结合的创新团队建设，为中医医疗器械开发提供支持，夯实中医医疗器械研究基础，着力提升我国中医医疗器械产业创新能力。鼓励具有产业基础和技术优势的地区，建设中医医疗器械研发和产业化基地。
● 加强中医医疗器械的应用示范和推广
支持企业和医疗机构加强协同创新，通过在全国不同区域范围内建立中医医疗器械的临床应用示范中心，系统开展中医医疗器械创新产品的临床评价和示范应用研究，重点推进中医医疗器械在基层的普及与应用，形成“示范应用—临床评价—技术创新—辐射推广”的良性循环。
● 推进产业链融合发展
坚持继承与创新相结合，积极借鉴和利用现代科学技术，实现原始创新、集成创新以及引进消化吸收再创新。加快中医医疗器械产业链发展，促进医疗器械产业转型升级，逐步推进“产业、科技、金融”跨界融合，“创新链、产业链、服务链”优化组合，使中医医疗器械领域呈现“融合式、多主体、一体化”发展态势，创新创业高度活跃，新产品、新业态不断涌现。
来源：中国医药报
国外信息
FDA将于今年发布或修订的法规一览
美国联邦政府每年两次发布《联邦监管和去监管化行动统一议程》，为美国公众提供对整个联邦政府正在制定或审查的法规的深入了解。2019 年春季的统一议程中关于美国 FDA 的部分，概述了 FDA 在 2019 年“希望”或“考虑”发布的一系列拟议和最终规定。这是我们提前了解可能给行业带来变化的议题的机会，我们先来看看在这份宏大清单中一些广受关注的内容，文末附有 FDA 与药品和医疗器械相关的计划法规的完整清单。
传统食品、膳食补充剂和化妆品的研究用新药申请（IND）要求。作为传统食品、膳食补充剂或化妆品合法销售的产品，评估这些产品中使用的药物的研究可能需要 IND 并且可能需要提交 IND 资料并接受审查，该法规旨在澄清或扩大对于这类 IND 的豁免标准。
对已获批申请的批准后变更。拟议规定将更新对 ANDA、NDA 和生物制品申请的批准后变更要求以及某些批准后报告要求。
用药指导；患者用药信息。该拟议规定将概述和标准化必须对门诊患者分发的用药信息。FDA 提议将这种新的信息形式称为“患者用药信息”。该规定将修订 FDA 的用药指导法规，以添加这种新格式，并介绍 FDA 将如何批准这些信息，如何在平台之间保持一致，以及如何传播信息。
研究用新药申请年度报告。该拟议规定将修订 IND 的年度报告要求。新报告将被称为研发安全性更新报告（Development Safety Update Report，DSUR）。新的报告要求虽然与当前年度报告要求保持一致，但将包含国际建议，并且对于申办人而言可能负担更小。
FDA 2019 药品医疗器械方面计划发布的法规清单
—根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 503A 和 503B 节显示可证明难以配药的药品
—非处方药（OTC）药品审评 — 咳嗽/感冒（抗组胺药）产品
—非处方人用防晒药品；暂定最终专论
—乳房X射线照相术质量标准法案；对法规第900部分的修订
—传统食品、膳食补充剂和化妆品的研究用新药申请（IND）要求
—药品批发分销商和第三方物流供应商许可证的国家标准
—生物制品许可申请和主文件
—已获批申请的批准后变更
—关于处方药销售的某些要求（203修正案）
—正电子发射断层扫描药品的 CGMP
—对于非处方使用有附加条件的非处方药
—辐射健康规定；对辐射电子产品记录和报告的修订；对诊断 X 射线、激光和超声波产品性能标准的修订
—对医疗器械软件规定的修订和废除
—用药指导；患者用药信息
—对根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 503 条可用于配药的原料药清单的修订
—旨在证明实质等同的报告格式和内容
—撤销支原体检测
—更新医疗气体规定
—医疗器械质量体系规定的协调与现代化
—机构审查委员会；合作研究
—启动和执行临床研究的职责
—公布批准和拒绝上市前批准申请和人道主义器械豁免的修订程序
—确定用于输血或进一步生产上使用的血液和血液成分的供体资格和捐赠适用性的要求
—医疗器械；血液学和病理学设备；人白细胞、中性粒细胞和血小板抗原或抗体检测的分类
—生物制品法规现代化
—医疗器械研究的临床暂停
—医疗器械；耳、鼻、喉器械；建立和精简非处方助听器法规
—含有抗微生物药物和/或其它化学物质的伤口敷料分类
—专利期恢复修正案
—关于在售无已获批新药申请的人用处方药的不良药物经验记录和报告的修正案
—用于椎间融合术的脊柱球分类
—医疗器械；心血管器械；超过最小操作的同种异体移植心脏瓣膜的分类
—根据尝试权法案的年度总结报告要求
—研究用新药申请年度报告
—人用药和生物制品的上市后安全性报告要求
—复方制剂和共包装药品：包含在非处方药专论中的活性成分的批准和组合申请
—直接面向消费者的处方药广告：以清晰、明显、中立的方式在电视和广播广告中呈现主要宣称
—对决定的内审查；要求对由器械与放射健康中心做出的某些决定进行监督审查
—对于使用辐射灭菌药品要求已获批新药申请的规定
—修订要求多份复印件并指定在电子格式中允许纸质复印件的上市前规定
—机构审查委员会免除或改变对最小风险临床研究的知情同意
— “生物制品”一词的定义
—更新公共信息法规
—修订产品管辖法规
—外用非处方人用抗微生物药品：消费者抗菌擦拭产品的最终专论
—禁用设备；用于自我伤害和攻击行为的电刺激设备的最终禁令
来源：识林
FDA将吻合器调整为高风险器械类别的启示
缝合是外科手术中必不可少且非常重要的环节。说到手术缝合，你的脑海里可能会出现医生一针一线缝合伤口的画面。的确，如今很多手术依然需要医生运用高超的“缝纫”技巧对伤口或器官组织进行缝合。但有时他们也能够借助一种医学“订书机”——吻合器，通过机械化的操作方式让手术缝合更加高效，并让许多困难复杂的手术变得简单，且大幅降低手术并发症的发生率。
使用安全问题不容忽视
吻合器虽然方便，但在安全性方面一直存在争议。2017年热播的电视剧《外科风云》中，医生和患者家属就在吻合器的使用问题上产生了分歧，这些问题涉及：医生的使用习惯、医生对于器械的信任程度、手术费用、病人耐受力等。
近年来，吻合器的普及和行业野蛮生长造成了严重的后果，鉴于此，美国食品药品管理局（FDA）于今年4月23日发表声明，提议将外科缝合器重新归类为高风险医疗器械，并且需要对器械进行上市前审查以及性能效果研究。未来，所有的外科组织装订设备可能都会被列为高风险医疗器械，这意味着该类产品需要经过上市前审查和批准上市前通知。
吻合器与手动缝合相比，更便于外科手术操作并且可缩短外科手术时间，在手术环境中的益处不言而喻。一个世纪以来，吻合器的种类和功能不断增加和完善，销量直线上升。但是，这类看似简单方便的外科器械，“不知不觉”间已经造成了上万起医疗事故。这主要归因于使用习惯的养成以及庞大的利益关系。
自1988年以来，外科缝合器一直被FDA归类为第一类医疗器械，作为FDA规定的低风险、“一般用途的手动手术器械”的一部分。宽松的审查制度导致质量参差不齐的吻合器进入市场，同时，器械生产商对医院的售后培训不足，医师水平不一，也大大增加了这类器械的使用风险。
据FDA统计，从2011年1月1日到2018年3月31日，该类器械共涉及发生超过3.2万起故障、9000多起严重伤害、366起与外科缝合器有关的死亡案例。这其中包括无法吻合和设备故障，以及伤口中的缝合钉出现畸形或吻合后的伤口重新开放。此外，报告还涉及了部分医师操作错误，例如在吻合程序期间选择了错误的缝合尺寸。
加强监管杜绝安全风险
吻合器使用中出现的重大问题，为所有医疗器械的使用敲响了警钟。对于所有准备上市或正在使用的医疗器械，都需要加强以下几个方面的管理，以减少不良事件的发生：
其一，加强医疗器械审查，将危险器械扼杀在摇篮里。
在审查成本允许、合理的条件下，加强对医疗器械的审查及安全性评估是降低风险的最有效措施。吻合器此前被FDA归为第一类医疗器械，正是宽松的审查制度导致质量参差不齐的吻合器进入市场。
其二，给医疗器械一张“身份证”，杜绝高风险、二手器械。
FDA建立了医疗器械唯一标识（UDI）管理系统，UDI是医疗器械在整个生命周期内的唯一“身份证”，使医疗器械从生产、加工到流通、配送、使用全流程可溯源、全过程监管。该系统正逐步在世界范围内推广，美国、欧盟已经落地实施，土耳其、韩国、印度等已将UDI法规的制定提上日程。我国也在积极推动UDI实施，不久前，国家药监局刚刚召开医疗器械唯一标识系统试点工作研讨会，拟选取部分高风险医疗器械品种作为实施UDI的第一批试点。
其三，售后培训和维护是保证医疗器械使用安全的重要环节。
现代医疗设备的功能越来越丰富，科技水平越来越尖端，精密程度越来越高，设备操作复杂程度和维修难度也越来越大，任何小偏差都可能让正在临床诊疗过程中运行的医疗设备出现故障，导致危及患者安全的不良事件发生。
医院普遍反映很多厂家不能提供良好的售后服务，尤其是对于“厂家的现场维修”“对医院的售后培训”“厂商热线电话服务”等方面的满意度很差。因此，完善医疗器械售后服务必须引起医疗器械企业以及各相关部门的高度重视。保证产品安全性、实现全程监管，保证售后培训和维修服务是确保企业和产品长远发展的必要条件。
来源：中国食品药品网
WHO 强化 GMP 在预防抗微生物药耐药性方面的作用
世界卫生组织（WHO）于 5 月 15 日发布了一份《GMP 环境方面 — 生产商和检查员在预防抗微生物药耐药性方面需要考虑的要点》的工作文件草案。
WHO 解释指出，抗微生物药耐药性（antimicrobial resistance，AMR）是比抗生素耐药性更广泛的术语，因为 AMR 包括对治疗更多微生物（例如，病毒、寄生虫和真菌）感染的药物的耐药性，而抗生素耐药性仅限于细菌。但近年来两者都在蔓延，引发了全球危机。
WHO 表示，“鉴于对药物生产下游流程缺乏控制将最终导致疗效丧失，我们不再可能仅关注与药品质量直接相关的 GMP 领域。”这份 24 页的文件旨在增强人们对解释适用于管理抗微生物药生产废物和废水相关 GMP 指南的意识，考虑所有 GMP 实施方面并关注极为重要的抗菌药，以建立和执行安全废物和废水处理要求。草案还提出了控制和减少生产过程中抗微生物药和化学品环境污染的方法。
WHO 指出，“我们可能正在进入一个后抗生素时代，在这个时代，简单的和以往可以治疗的细菌感染可能致命，而依赖抗生素预防性治疗的常规医疗程序将不再可能实现。”对废物和废水的控制不力，通常会导致抗生素进入被未经处理的污水中的致病菌污染的水域。这增加了抗微生物药耐药性的风险。
WHO 预认证小组检查部门还计划明年启动一项试点，检查那些极为重要的抗微生物原料药和成品制剂的生产商是否符合 WHO 关于含有有害物质药品的 GMP 附录。同时，WHO 建议通过更新 GMP 附录来微调对该领域的要求，并呼吁监管机构和抗菌药生产商采取额外措施以实现合规。
WHO 建议在 2010 年发布技术报告 TRS957 附录3《含有害物质的药品》中加入抗微生物药，该附录介绍了在某些激素、类固醇和细胞毒素生产中废水处理方面的 GMP。附录要求进行废水分析，有害物质转化为非有害废物的月度报告和文件。没有这样做的工厂至少应该有相应的计划。对附录的拟议修订包括文件要求扩展适用于将工作外包给合同商或第三方污水处理厂的工厂。另外还将就如何减少或去除废水中的抗微生物药物提供指导，包括各种处理技术的讨论，如膜过滤、臭氧化、紫外线消毒、热处理和焚烧。
WHO 指出，依靠城市污水处理来控制生产工厂废水中的抗微生物药物是错误的。市政污水处理厂不会去除抗微生物药物，并且可能在将污泥处理或农业使用之前将抗微生物药浓缩在活性污泥中。同时 WHO 还指出，大多数极为重要的抗微生物药是在环境立法较新且执法不力的国家生产的。
WHO 在其工作文件中引用了近期一篇关于抗微生物药耐药性的期刊文章，显示了制药工厂对于这一问题的影响。文章作者包括德国制药和传染病方面的专家、德国电视调查记者和印度环境活动家。他们表示，2016 年 11 月，他们在印度海德拉巴附近的 Patancheru-Bollaram 工业区的待包装药品生产场地附近的水域取样。随后的检测显示，来自下水道的水中 11 种抗微生物药的含量很高，包括每升 237 毫克氟康唑和每升 694 毫克莫西沙星。另外还发现：超过 95% 的样本中含有大量耐药的超广谱β-内酰胺酶和产碳青霉烯酶菌。
但即使在较成熟的工业经济体中，人们也越来越清楚的认识到必须在这方面做更多工作。例如，欧盟已经提议限制制药工厂的抗微生物药排放，这是其抗击 AMR 的广泛计划中的一部分。
WHO 呼吁抗微生物药生产商，尤其是生产抗微生物原料药的生产商 , 分析废物流，并从源头管理废物和废水。制药商也已经认识到问题的重要性，并在 2016 年联合国大会召开抗微生物药耐药性会议时提出路线图。
工作文件要求制药行业、GMP 检查机构、和监管机构采取额外措施：
—生产商应建立抗微生物药废物处理的行业标准。
—GMP 检查机构应对检查员如何检查废物和废水管理过程开展培训 , 并且应指导他们在生产极为重要的抗微生物药场地的常规 GMP 检查期间检查废物和废水管理过程。GMP 检查机构还应与负责执行环境保护标准的相关方密切合作。
—所有 WHO 成员国都应制定 AMR 行动计划，并加强水和废水要求的立法及强制执行。
—水和废水处理厂检查员应接受抗微生物药净化培训 , 并应有监测废水中抗微生物药的计划。
来源：识林
WHO发布《GMP中的环境方面：生产商和检查员关于防止抗生素耐药性方面的考虑点》草案
GMP中的环境问题：生产商和检查员在防止抗菌剂耐药性方面的考虑要点
1.INTRODUCTION AND SCOPE介绍与范围
1.1.Background 背景
Growing antimicrobial resistance (AMR) linked to the discharge of drugs and particular chemicals into the environment is one of the most worrying health threats today, according to research by UN Environment (1).  AMR accounts for an estimated 700 000 deaths per year and, by 2030, will represent up to US$ 3.4 trillion in Gross Domestic Product (GDP) loss (2). AMR has been identified as a priority at the World Health Assembly since 1998 (3), with rising momentum throughout the years. Since 1998, there have been a series of resolutions on AMR. This paved the wayto the Sixty-eighth World Health Assembly in May 2015, where the World Health Assembly endorsed a global action plan to tackle AMR, including antibiotic resistance, the most urgent drug resistance trend (4).  More recently, the Thirteenth General Programme of Work (2019-2023) highlighted the need to address this emerging threat under the section for «Tackling antimicrobial resistance» (2).  It is only recently that the need to address waste and waste water management from pharmaceutical production has been explicitly addressed. Namely, on 30 November 2018, the World Health Organization’s (WHO) Executive Board meeting decided that technical input will be provided to Good Manufacturing Practice (GMP) guidance on waste and wastewater management from the production of Critically Important Antimicrobials (5, 6). This “points to consider” document was written furtherto this recent decision.
根据UN环境研究，当前由于药品尤其是化学品排放至环境中而日益增长的抗生素耐药性（AMR）已成为最令人担忧的健康威胁。AMR每年造成约70万人死亡，到2030年将造成高达3.4万亿美元GDP损失。自1998年以来，AMR已被WHA作为优先事务持续推进。自1998年以来，在AMR方面已有了一系列的解决方案。这为2015年5月第68次WHA铺平了道路，会议中WHA通过一项全球计划应对AMR，包括抗生素耐药性、最紧急药物耐药性趋。最近的第13次常务工作计划（2019-2023）在“应对抗生素耐药性”章节强调了解决此紧急威胁的需要。直到最近才清楚提出了药品生产中废水废物管理的需要。也就是说，在2018年11月30日，WHO执行董事会议决定针对特别重要抗菌剂的生产提出废物废水管理方面的GMP指南。本考量要点文件是对最近决定的响应。
This document is to be considered as a time-limited document that addresses the current needs for guidance on how GMPs should be implemented to waste and waste water management for production of antimicrobials, with a focus on Critically Important Antimicrobials. Wherever possible, this text is informedby relevant evidence. However, the evidence base may be weak in some areas, therefore inputs from stakeholders and experts could be beneficial.
本文应作为暂时解决当前指南需求的文件，指导如何实施抗菌剂生产中的废物和废水管理GMP，重点在于特别重要的抗菌剂。虽然本文尽可能采用相关证据，但这些证据可能在某些领域比较薄弱，因此干系人和专家们如能提出建议将大所裨益。
1.2.Purpose目的
Thepurpose of this document is to: 本文件的目的是
•Raise awareness of medicines’ manufacturers, GMP inspectors and inspectorates in all Member States on sections of relevant GMP guidance that are applicable to the management ofwaste/waste water from the production of antimicrobials.
•提高药品生产商、GMP检查员和所有成员国检查团队在适用于抗菌剂生产的废物/废水管理相关GMP指南方面的意识。
•rovide clarification on the interpretation of those clauses and specific measures that should be taken tobe considered compliant with the relevant sections of GMP guidance.
•对这些条款解释提供澄清，以及在符合GMP指南相关部分时应考虑采取的具体措施提供解释。
•Raise awareness of medicine’s manufacturers, GMP inspectors and inspectorates, on the importance of considering all aspects of GMP implementation and to also focus on the parts of GMP that may not have a direct product quality impact.
•提高药品生产商、GMP检查员和检查团队考虑GMP实施所有方面重要性的意识，同时关注可能对药品质量产生直接影响的GMP部分。
•Raise awareness of Member States, to establish and enforce requirements for their local pharmaceutical production facilities to safely dispose of the waste and waste water that is generated while manufacturing antimicrobials, with a focus on Critically Important Antimicrobials.
•提高成员国建立和执行其本地药品生产设施的意识，以安全处理抗菌剂生产过程中产生的废物和废水，同时关注特别重要的抗菌剂。
•rovide proposals on what should be done by the different stakeholders in order to help control and reduce contamination of the environment with antimicrobials and related chemicals coming from pharmaceutical production processes.
•为不同干系人提供行动方案，以帮助控制和降低环境中来自药品生产工艺的抗菌剂和相关化学品污染。
•Discuss options and tools to reduce and mitigate the uncontrolled disposal of waste and waste water containing antimicrobials when manufacturing medical products, with a focus on how GMP can more comprehensively address environmental aspects in the prevention of AMR, including the potential role of inspectors to tackle this issue. This includes:
•讨论降低和缓解药品生产中含抗菌剂的废物与废水不受控处理的方法和工具，同时关注GMP如何能更全面解决环境中AMR预防问题，包括检查员应对此问题的可能身份。其中包括：
—a presentation of a pilot process in the WHO Prequalification (PQT) Inspectorate to comprise verification of adequate preventive measures in place to  prevent environmental contamination with Critically Important Antimicrobials manufactured at medicines manufacturing facilities, involving both active pharmaceutical ingredient (API) and finished pharmaceutical product (FPP) production facilities;
—在WHO预认证（PQT）检查开始阶段中包括对预防措施是否充分的核查以预防在药品生产场所中所生产的特别重要的抗菌剂环境污染，包括API与FPP生产场所。
—a discussion of a proposal to update GMP guidelines, with a focus on the guidelines WHO good manufacturing practices forpharmaceutical products containing hazardous substances (Annex 3, TRS957, 2010)(7);
—讨论GMP指南更新方案，重点关注指导WHO 含危险物质的药品GMP（附录3，TRS957，2010）
—a discussion of the creation of anetwork/forum coordinated by WHO to share information, experience andmechanisms for reporting eventual potential breaches of national/internationallaws on waste discharge;
—讨论WHO协调创建一个网络/论坛，分享报告可能违反国家/国际废物排放法律的信息、经验和机制。
—a proposal to initiate an awarenesscampaign among Member States, which includes GMP inspectors.
—提出在成员国间启动一个宣传活动，其中包括GMP检查员。
•Gather stakeholders’ inputs on potential way forwards to tackle AMR, including successful experiences and best practices when manufacturing pharmaceutical products.
•收集干系人的AMR应对方法建议，包括在药品生产时的成功经验和最佳实践。
This document is not intended to cover AMR issues that are related to the clinical or veterinary setting or to other types of environmental contamination (1) (such as the excretion of antimicrobials during their use).
本文件无意覆盖与临床或兽药设置有关的AMR问题或其它类型污染（例如在抗菌剂使用过程中的排泄）。
1.3. Target audience 目标读者
This document is primarily targeted to:
本文件目标读者为
•All manufacturers of antimicrobials whoare involved in the manufacturing of API and FPPs.
•所有从事API和FPP生产的抗菌剂生产商
•GMP inspectors and inspectorates from national medicines regulatory authorities.
•GMP检查员和国家药监机构的检查团队
•Regulatory bodies that are responsible for enforcing environmental protection standards and waste/waste water management in all Member States; consistent with a multidisciplinary approach, the Ministries of Health, Ministries of Environment or Pollution control boards and Ministries of Agriculture, as appropriate.
•在所有成员国负责执行环境保护标准和废物/废水管理的监管机构，采用多学科方法，卫生管理、环境或人口控制管理委员会和农业局（适当时）
•Waste and waste water management services who handle antimicrobial waste and/or process effluents from the pharmaceutical industry.
•处理制药行业抗菌剂废物和/或工艺排放的废物和废水管理服务方
•rocurement agencies who are purchasing antimicrobials and, more particularly, Critically Important Antimicrobials, who include a verification of compliance with GMP requirements as part of their quality assurance process and/or who aim to purchase antimicrobial medicines from companies who have sustainable and environmentally respectful production processes.
•采购抗菌剂，尤其是特别重要的抗菌剂的采购机构，其机构将GMP合规核查作为其质量保证流程的一部分，和/或目的是从可持续和环境友好生产工艺的公司采购抗菌药品
•NGOs and other non-state actors who are involved in monitoring and mitigating AMR.
•参与AMR监测和降低的NGO和其它非国家行动者
•Experts in environmental development and the spread of AMR, with a focus on the release of antimicrobials from manufacturing.
•环境发展和AMR传播专家，同时关注生产后抗菌剂放行
•Experts in waste and waste water treatment technologies applicable in antimicrobial manufacturing.
•适用于抗菌剂生产的废物和废水处理技术专家
中英文对照下载：WHO 《GMP中的环境方面：生产商和检查员关于防止抗生素耐药性方面的考虑点》草案 中英文对照.pdf
来源：蒲公英
WHO拟将EHS纳入GMP！废弃物和污水处理成GMP检查点！
近日，WHO发布了《GMP中的环境方面：生产商和检查员关于防止抗生素耐药性方面的考虑点》。
该指南要求：
—药品GMP检查员在检查生产工厂时需要密切检查废弃物和污水的储存和处置。
—该指南还包括处理抗菌废物和工艺废水的第三方公司。甚至采购抗菌剂的采购机构也涵盖在内。
—WHO表示，我们可能正在进入一个抗生素后期，在这个时代，简单的和原来可以治疗的细菌感染可能会被不再有效，依赖抗生素预防性治疗的常规医疗程序，如关节置换和化疗，将无法实现。
—WHO 表示，“鉴于对药物生产下游流程缺乏控制将最终导致疗效丧失，我们不再可能仅关注与药品质量直接相关的 GMP 领域。”这份 24 页的文件旨在增强人们对解释适用于管理抗微生物药生产废物和废水相关 GMP 指南的意识，考虑所有 GMP 实施方面并关注极为重要的抗菌药，以建立和执行安全废物和废水处理要求。草案还提出了控制和减少生产过程中抗微生物药和化学品环境污染的方法。
—WHO 预认证小组检查部门还计划明年启动一项试点，检查那些极为重要的抗微生物原料药和成品制剂的生产商是否符合 WHO 关于含有有害物质药品的 GMP 附录。同时，WHO 建议通过更新 GMP 附录来微调对该领域的要求，并呼吁监管机构和抗菌药生产商采取额外措施以实现合规。
—WHO 建议将抗微生物药包含在 TRS957 附录3《含有害物质的药品》中，该附录介绍了在某些激素、类固醇和细胞毒素生产中废水处理方面的 GMP。附录要求进行废水分析，有害物质转化为非有害废物的月度报告和文件。没有这样做的工厂至少应该有相应的计划。对附录的拟议修订包括文件要求扩展适用于将工作外包给合同商或第三方污水处理厂的工厂。另外还将就如何减少或去除废水中的抗微生物药物提供指导，包括各种处理技术的讨论，如膜过滤、臭氧化、紫外线消毒、热处理和焚烧。
—WHO 指出，依靠城市污水处理来控制生产工厂废水中的抗微生物药物是错误的。市政污水处理厂不会去除抗微生物药物，并且可能在将污泥处理或农业使用之前将抗微生物药浓缩在活性污泥中。同时 WHO 还指出，大多数极为重要的抗微生物药是在环境立法较新且执法不力的国家生产的。
工作文件要求制药行业、GMP 检查机构、和监管机构采取额外措施：
—生产商应建立抗微生物药废物处理的行业标准。
—GMP 检查机构应对检查员如何检查废物和废水管理过程开展培训 , 并且应指导他们在生产极为重要的抗微生物药场地的常规 GMP 检查期间检查废物和废水管理过程。GMP 检查机构还应与负责执行环境保护标准的相关方密切合作。
—所有 WHO 成员国都应制定 AMR 行动计划，并加强水和废水要求的立法及强制执行。
—水和废水处理厂检查员应接受抗微生物药净化培训 , 并应有监测废水中抗微生物药的计划。
来源：GMP办公室
WHO发布《良好储存和运输规范》指南
近日，WHO发布了《良好储存和运输规范》草案。
关于重新包装和重新贴签：
—不建议对物料和产品进行重新包装和重新贴签，如确实有，则只能由经适当授权的机构按照适用的国家、区域和国际要求并按照 GMP 执行。
—应当制定程序对原包装进行受控处理，防止再次使用。
关于运输过程的控制，要求如有可能，应考虑使用全球定位技术（GPS）电子追踪装置和发动机熄火按钮控制以加强车辆与产品的安全性和可追溯性。
在集装箱内使用干冰时应特别注意安全问题和可能对产品造成的不良影响。
文件下载：WHO指南《良好储存与运输规范》_good_storage_and_distribution_practices_may_2019.pdf
来源：GMP办公室
WHO 检查机构质量体系要求指南重要更新
世界卫生组织（WHO）于 5 月 23 日发布《国家检查机构的质量体系要求》工作文件征求意见稿，对已经实施了 17 年的适用于国家 GMP 检查机构的基本质量体系要求进行了重大修订。WHO 建议扩大指南涵盖范围，并使其内容与国家标准和最新的质量管理体系（QMS）原则保持一致。修订后的指南涵盖由国家监管机构开展的所有类型的 GxP 检查，包括对受监管药品临床前、临床、生产、检测、贮存、分销和上市后活动的检查。修订后的指南更加规范，要求更加详细，并且更加强调领导层的作用。
自 WHO 于 2002 年首次发布关于该主题的指南以来，QMS 领域已经发生巨大变化。因此，WHO 建议将指南内容与国际 QMS 标准（ISO 9001:2015）以及国际药品认证合作组织（PIC/S）发布的相关指南文件保持一致。修订后的文件可作为希望获得 PIC/S 成员资格的发展中国家检查机构的指导。指南建议采用 QMS 要求的通用标准，这是“实现检查实践一致性”和“实现药品检查机构之间相互信任和认可”的基本要素。
WHO 希望各国检查机构作使用更新指南中规定的要求作为制定和实施其自己的 QMS 的基础。修订后的指南比 2002 版更加规范化，并且更加强调高级管理层和领导层在采纳推荐的 QMS 原则方面的作用。WHO 指出，GMP 检查机构的高级管理层应通过以下方式对推荐原则作出正式承诺：建立符合法定要求的检查机构质量政策，并确保质量政策记录在案、与目标相关并得到落实。
如果在一次检查中涉及多名检查员，修订指南规定 , 应指定一名主检查员协调检查活动。检查报告应由主检查员编写并“获得所有参与检查员的同意”。这比 2002 年的指南更加具体，2002 年指南仅建议主检查员由所有参与检查员选出，通常应由主检查员准备检查报告。
更新的指南还规定了与以下方面相关的详细要求：管理体系规划；检查机构资源分配 , 例如有资质的人员和必要的基础设施；与检查机构 QMS 和活动相关的文件的维护；检查流程；运营计划和绩效评估，包括执行内审计、管理审评；以及维护一份经过检查和许可的所有设施和机构的最新清单 , 并根据国家法律公布清单。
修订指南预计将于 9 月底定稿，之后将在 10 月 14-18 日举行的 WHO 第 54 次会议上提交 WHO 药品标准专家委员会通过。
来源：识林


作者: 静悄悄    时间: 2019-7-16 03:25 PM
审评认证参考信息[2019]第20期（总第134期）
2019]第20期（总第134期）

本   期   要   目
[焦点关注]国办印发深化医改2019年重点工作任务[监管动态]2018年度医疗器械注册工作报告国家局发布调整药械组合产品属性界定有关事项的通告国家卫计委：鼓励申报研发这37个儿童用药[综合分析]2019年5月CDE药品审评情况分析报告审评动态：恒瑞、豪森重磅1类药纳入优先审评 10亿潜力新药上市495个仿制药确定参比制剂！229个注射剂，注射剂一致性评价大潮来临！[国外信息]欧盟发布《药械组合质量要求》
焦点关注
国办印发深化医改2019年重点工作任务
近日，国务院办公厅印发《深化医药卫生体制改革2019年重点工作任务》（以下简称《任务》）。
《任务》指出，要以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，全面贯彻党的19和十九届二中、三中全会精神，认真落实党中央、国务院关于实施健康中国战略和深化医药卫生体制改革的决策部署，坚持以人民健康为中心，坚持保基本、强基层、建机制，紧紧围绕把以治病为中心转变为以人民健康为中心，落实预防为主，加强疾病预防和健康促进，紧紧围绕解决看病难、看病贵问题，深化医疗、医保、医药联动改革，坚定不移推动医改落地见效、惠及人民群众。
《任务》明确了两方面重点工作内容。一是要研究制定的文件，主要涉及健康中国行动、促进社会办医健康规范发展、鼓励仿制的药品目录、规范医用耗材使用、以药品集中采购和使用为突破口进一步深化医改、医疗机构用药管理、互联网诊疗收费和医保支付等15个文件。二是要推动落实的重点工作，主要围绕解决看病难看病贵问题和加强医院管理等方面，提出21项具体工作。解决看病难方面，提出推进国家医学中心和区域医疗中心建设、有序发展医联体促进分级诊疗、深化“放管服”改革支持社会办医、促进“互联网+医疗健康”发展、统筹推进县域综合医改、实施健康中国行动、加强癌症等重大疾病防治等重点工作。解决看病贵方面，提出推进国家组织药品集中采购和使用试点、推进高值医用耗材改革、巩固完善国家基本药物制度、推进医保支付方式改革、完善公立医院补偿机制、深化公立医院综合改革、深入实施健康扶贫等重点工作。加强医院管理方面，提出开展公立医院绩效考核、进一步改善医疗服务等重点工作。
原文：http://www.gov.cn/zhengce/content/2019-06/04/content_5397350.htm
来源：中国ZF网


监管动态
2018年度医疗器械注册工作报告
2018年，国家药品监督管理局以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，按照“五位一体”总体布局和“四个全面”战略布局，以公众用械安全有效为目标，认真落实“四个最严”要求，按照《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、**中央办公厅国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），持续深化医疗器械审评审批制度改革，进一步加强对全国医疗器械注册工作监督和管理，不断提升医疗器械注册审评审批的质量与效率。
一、医疗器械注册工作情况
（一）医疗器械注册管理法规体系逐步完善
1.做好《医疗器械监督管理条例》（以下简称《条例》）及配套文件制修订工作。2018年6月25日，《条例》修订草案公开征求意见。对《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》以及注册申报资料要求等《条例》配套文件制修订进行研究。开展《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》起草工作。
2.规范推进医疗器械技术审查指导原则制修订相关工作。发布《医疗器械注册技术审查指导原则制修订管理规范》，规范注册技术审查指导原则的制修订工作。发布《眼科超声诊断设备注册技术审查指导原则》等53项医疗器械技术审查指导原则，提升各级药品监管部门审查水平，统一审查尺度。
（二）医疗器械审评审批制度改革持续深入
1.优化临床试验审批，进一步明确临床评价、临床试验技术要求。发布《医疗器械临床试验设计指导原则》，提出临床试验设计技术要求。发布《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》，避免重复性临床试验，合理设置临床评价资料要求。发布《用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》，规范该类医疗器械注册申报和审批工作，促进相应产品尽快进入市场。
2. 汇总修订免于进行临床试验医疗器械目录。对已发布的三批免于进行临床试验的医疗器械（含体外诊断试剂）目录进行修订和汇总，发布新修订免于进行临床试验医疗器械目录，对共计1254类产品免于进行临床试验。
3.优化医疗器械注册申报资料要求。发布《关于修改医疗器械延续注册等部分申报资料要求的公告》，简化企业延续注册申报资料，提高审查效率。简化多中心临床试验伦理审查要求，有利于多中心临床试验尽快开展。
4.继续做好创新医疗器械审批工作。2018年11月修订《创新医疗器械特别审查程序》。批准骨科手术机器人等21个创新医疗器械上市，降低临床治疗成本。依据《医疗器械优先审批工作程序》要求，对列入国家科技重大专项或者重点研发计划的、临床急需等医疗器械予以优先审批，批准风疹病毒IgG抗体检测试剂（荧光免疫层析法）等5个优先审批产品上市，满足临床急需。
5.推进医疗器械注册人制度试点工作。根据国务院全面深化自由贸易试验区改革开放方案的意见，在上海、广东、天津自贸区开展医疗器械注册人制度试点，为全国更大范围的实施医疗器械注册人制度积累经验，奠定实践基础。
6.落实“放管服”要求，推出“证照分离”相应改革措施。根据《国务院关于在全国推开“证照分离”改革的通知》，要求各省局在境内第二类医疗器械产品注册时压缩审批时限，出台鼓励措施，优化注册质量体系审查工作，精简审批材料。
（三）医疗器械注册基础工作不断夯实
1.开展医疗器械标准制修订工作。按照“十三五”国家药品安全规划要求，审核发布医疗器械行业标准104项，医疗器械国家标准10项。开展99项医疗器械行业标准的制修订，申报国家标准制修订项目6项，对监管急需、基础通用、战略性新兴产业标准予以优先立项。截至2018年底，我国现行有效医疗器械标准共1618项，其中国家标准219项、行业标准1399项。标准体系的覆盖面、系统性逐年提升，医疗器械标准与国际标准一致性程度已达90%以上。
2.继续做好医疗器械分类管理改革工作。开展新《医疗器械分类目录》宣贯培训，推动新分类目录平稳、有序实施。妥善处理产品类别转换问题，强化新《医疗器械分类目录》执行统一。
3.完善医疗器械命名管理工作。开展有源植入物、医学影像、口腔科医疗器械等领域第一批命名术语指南的起草工作。按照“十三五”国家药品安全规划要求，将无源手术器械、无源植入器械等领域列入第二批命名术语指南制定计划。
4.推动医疗器械唯一标识系统建设。研究制定医疗器械唯一标识系统总体思路和建设方案，起草《医疗器械唯一标识系统规则》，公开征求意见，形成送审稿。开展医疗器械唯一标识相关技术标准的制修订和信息化系统建设工作。
（四）临床试验监督管理不断加强
1.开展医疗器械临床试验监督检查。2018年6月和11月，开展2批医疗器械临床试验监督检查，对胶囊内窥镜系统等20个在审注册申请项目的临床试验数据真实性和合规性开展现场检查。发布《医疗器械临床试验检查要点和判定原则》。发布《冠状动脉药物洗脱支架临床前研究指导原则》等5项临床试验指导原则。
2.积极推动医疗器械临　床试验机构备案。截至2018年底，全国已有676家临床试验机构备案。
二、医疗器械注册申请受理情况
2018年，国家药品监督管理局依职责共受理医疗器械首次注册、延续注册和许可事项变更注册申请6608项，与2017年相比注册受理项目减少3.3%。
（一）整体情况
受理境内第三类医疗器械注册申请2382项，受理进口医疗器械注册申请4226项。
按注册品种区分，医疗器械注册申请4529项，体外诊断试剂注册申请2079项。
按注册形式区分，首次注册申请1657项，占全部医疗器械注册申请的25.1%；延续注册申请2806项，占全部医疗器械注册申请的42.5%；许可事项变更注册申请2145项，占全部医疗器械注册申请的32.5%。注册形式比例情况见图1。

                               
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（二）分项情况
1.境内第三类医疗器械注册受理情况
境内第三类医疗器械注册受理共2382项，与2017年相比减少3.1%。其中，医疗器械注册申请1565项，体外诊断试剂注册申请817项。
从注册形式看，首次注册975项，占全部境内第三类医疗器械注册申请数量的41.0%；延续注册799项，占全部境内第三类医疗器械注册申请数量的33.5%；许可事项变更608项，占全部境内第三类医疗器械注册申请数量的25.5%。注册形式分布情况见图2。

                               
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2.进口第二类医疗器械注册受理情况
进口第二类医疗器械注册受理共2125项，与2017年相比增加3.3%。其中医疗器械注册申请1144项，体外诊断试剂注册申请981项。
从注册形式看，首次注册388项，占全部进口第二类医疗器械注册申请数量的18.3%；延续注册1001项，占全部进口第二类医疗器械注册申请数量的47.1%；许可事项变更736项，占全部进口第二类医疗器械注册申请数量的34.6%。注册形式分布情况见图3。

                               
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3.进口第三类医疗器械注册受理情况
进口第三类医疗器械注册受理共2101项，与2017年相比减少9.4%。其中医疗器械注册申请1820项，体外诊断试剂注册申请281项。
从注册形式看，首次注册294项，占全部进口第三类医疗器械注册申请数量的14.0%；延续注册1006项，占全部进口第三类医疗器械注册申请数量的47.9%；许可事项变更801项，占全部进口第三类医疗器械注册申请数量的38.1%。注册形式分布情况见图4。

                               
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三、医疗器械注册审批情况
2018年，国家药品监督管理局共批准医疗器械首次注册、延续注册和变更注册5528项。与2017年相比注册批准总数量减少38.0%。其中，首次注册 1128项，延续注册2150项，许可事项变更2250项。
2018年，国家药品监督管理局共对118项医疗器械注册申请不予注册，企业自行撤回238项。
近五年国家药品监督管理局批准医疗器械注册情况见图5。

                               
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（一）整体情况
2018年，国家药品监督管理局批准境内第三类医疗器械注册1709项，与2017年相比减少48.2%，进口医疗器械3819项，与2017年相比减少32.1%。
按照注册品种区分，医疗器械3734项，占全部医疗器械注册数量的67.5%；体外诊断试剂1794项，占全部医疗器械注册数量的32.5%。
按照注册形式区分，首次注册1128项，占全部医疗器械注册数量的20.4%；延续注册2150项，占全部医疗器械注册数量的38.9%；许可事项变更注册2250项，占全部医疗器械注册数量的40.7%。注册形式比例情况见图6。

                               
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（二）分项情况
1.境内第三类医疗器械注册审批情况
境内第三类医疗器械注册1709项。其中，医疗器械1194项，体外诊断试剂515项。
从注册形式看，首次注册599项，占全部境内第三类医疗器械注册数量的35.0%，延续注册543项，占全部境内第三类医疗器械注册数量的31.8%；许可事项变更注册567项，占全部境内第三类医疗器械注册数量的33.2%。注册形式分布情况见图7。

                               
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2.进口第二类医疗器械注册审批情况
进口第二类医疗器械注册1992项。其中，医疗器械注册1088项，体外诊断试剂注册904项。
从注册形式看，首次注册325项，占全部进口第二类医疗器械注册数量的16.3%；延续注册818项，占全部进口第二类医疗器械注册数量的41.1%；许可事项变更注册849项，占全部进口第二类医疗器械注册数量的42.6%。注册形式分布情况见图8。

                               
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3.进口第三类医疗器械注册审批情况
进口第三类医疗器械注册1827项。其中，医疗器械注册1452项，体外诊断试剂注册375项。
从注册形式看，首次注册204项，占全部进口第三类医疗器械注册数量的11.2%；延续注册789项，占全部进口第三类医疗器械注册数量的43.2%；许可事项变更注册834项，占全部进口第三类医疗器械注册数量的45.6%。注册形式分布情况见图9。

                               
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（三）首次注册项目月度审批情况
2018年，国家药品监督管理局共批准医疗器械首次注册1128项，月度审批情况见图10。

                               
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（四）具体批准品种种类分析
2018年8月1日新版《医疗器械分类目录》实施以后，注册的境内第三类医疗器械，除体外诊断试剂外，共涉及《医疗器械分类目录》中17个子目录的产品。
注册数量前五位的境内第三类医疗器械是：无源植入器械，注输、护理和防护器械，医用成像器械，患者承载器械，神经和心血管手术器械。

                               
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2018年8月1日新版《医疗器械分类目录》实施以后，注册的进口医疗器械，除体外诊断试剂外，共涉及《医疗器械分类目录》中19个子目录的产品。
注册数量前五位的进口医疗器械，主要是：医用成像器械，临床检验器械，无源植入器械，医用诊察和监护器械，口腔科器械。

                               
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（五）进口医疗器械国别情况
2018年，美国、德国、日本、韩国和瑞士医疗器械在中国医疗器械进口产品首次注册数量排前五位，注册产品数量约占2018年进口产品首次注册总数量的75.6%，与2017年相比略有增加。

                               
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（六）境内第三类医疗器械省份分析
从2018年境内第三类医疗器械注册情况看，相关注册产品生产企业主要集中在沿海经济较发达省份。其中，北京、江苏、广东、上海、浙江是境内第三类医疗器械首次注册数量排前五名的省份，占2018年境内第三类医疗器械首次注册数量的68.4%，与2017年相比略有增加。

                               
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四、创新医疗器械等产品注册审批情况
2018年，国家药品监督管理局按照《创新医疗器械特别审查程序》，继续做好创新医疗器械审查工作，并批准了部分创新医疗器械产品上市。
2018年，国家药品监督管理局共收到创新医疗器械特别审批申请316项，完成310项审查（含2017年申请事项），确定45个产品进入创新医疗器械特别审批通道。批准21项创新医疗器械产品上市。其中，有源医疗器械7项，无源医疗器械5项，体外诊断试剂9项，与2017相比总数增加8项。
这些创新产品核心技术都有我国的发明专利权或者发明专利申请已经国务院专利行政部门公开，产品主要工作原理/作用机理为国内首创，具有显著的临床应用价值。以下是一些具有代表性的创新医疗器械产品介绍：
（一）人类EGFR基因突变检测试剂盒（多重荧光PCR法）（国械注准20183400014，厦门艾德生物医药科技股份有限公司）。该产品基于自主创新的高度灵敏的PCR专利技术，用于体外定性检测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者血浆DNA样本中人类EGFR突变基因。该产品是我国首个批准用于甲磺酸奥希替尼片的伴随诊断检测产品，在临床上为医生制定个体化治疗方案提供参考。
（二）可吸收硬脑膜封合医用胶（国械注准20183650031，山东赛克赛斯药业科技有限公司）。该产品适用于开颅手术中硬脑膜缝合部位的辅助封合，能够有效防止脑脊液渗漏。脑脊液渗漏的治疗是一项复杂而棘手的难题，目前对硬脑膜损伤的修补主要有直接缝合修补法、自体组织修补法、人工合成材料修补法等。相较于常规修补法，该产品的创新之处在于将其喷涂到手术部位后，会迅速聚合形成具有空间立体网状结构的黏性水凝胶，对手术缝合后仍存在的硬脑膜脊液渗漏起到辅助封合作用。其临床使用为开颅手术中硬脑膜缝合后的脑脊液渗漏的封堵提供了一种新的解决方案。
（三）血管重建装置（国械注准20183770102，微创神通医疗科技（上海）有限公司）。该产品适用于颈内动脉及椎动脉未破裂囊性动脉瘤的患者。大及巨大型宽颈动脉瘤的治疗是目前临床面临的一大难题。该产品通过低孔率的支架和高金属覆盖率的结构设计改变了动脉瘤的血流动力学，进而诱发动脉瘤内血栓形成，促进瘤颈部的内膜增生，达到治疗颅内动脉瘤的目的，同时输送导丝上的输送膜设计实现了支架的回收及重新定位，降低了手术过程中的操作风险。该产品临床使用为大及巨大型宽颈动脉瘤的治疗提供了新的治疗策略。
（四）miR-92a检测试剂盒（荧光RT-PCR法）（国械注准20183400108，深圳市晋百慧生物有限公司）。该产品采用RNA提取试剂盒提取粪便中的RNA，进行RT-PCR反应。miR-92a对于大肠癌的辅助检测是一个新的标志物，且得到了较为广泛的认可，产品样本采集方便，不会对患者造成痛苦及不适，于大肠癌的辅助诊断提供了一种较为方便的方法，可以较快的提供检测结果以指导医生对患者的诊治，对于高危人群同时由于不同原因拒绝进行肠镜检查患者的大肠癌临床辅助诊断具有较高的应用价值。
（五）丙型肝炎病毒核酸测定试剂盒（PCR-荧光探针法）（国械注准20183400157，北京纳捷诊断试剂有限公司）。该产品基于自主创新的一管法的PCR专利技术，用于体外定量测定血清样本中的丙型肝炎病毒（HCV）核酸（RNA）。该产品适用于需要进行HCV感染检测的患者和接受抗病毒治疗的丙型肝炎患者。
（六）脑血栓取出装置（国械注准20183770186，江苏尼科医疗器械有限公司）。该产品适用于不能使用静脉组织型纤溶酶原激活物（IV t-PA）或使用IV t-PA治疗失败的患者，预期用于在症状发作8小时内移除缺血性脑卒中患者颅内大血管中的血栓，从而恢复血流。该产品由支架型取栓网、推送金属丝和不透射线显影标记组成。该产品优化了取栓网宽窄度和单元格结构，提高了径向支撑力，同时取栓网具有环状单元格及锥形过渡结构设计，提高推送性能；采用物理和化学方法对取栓网近端、推送金属丝、显影圈的三者连接处进行紧固措施，提高了脑血栓取出装置的连接强度。临床试验证明，机械取栓治疗能够明显改善大血管闭塞患者预后，降低致残和死亡率，该产品的上市为患者提供了更多选择。
（七）定量血流分数测量系统（国械注准20183210282，博动医学影像科技（上海）有限公司）。该产品可基于冠状动脉血管造影的影像定量计算获得定量血流分数（QFR, Quantitative Flow Ratio），预期供培训合格的医技人员用于**患者冠状动脉病变血管的功能学评价，反映临床当前情况下心肌灌注/缺血程度，帮助临床医生识别冠状动脉的病变，帮助临床医生评估冠状动脉狭窄是否导致冠状动脉下游心肌供血的缺血。临床中还应结合患者的临床病史、症状、其他诊断结果和临床医生的专业判断来综合评价冠状动脉血管。该产品可无创地获得定量血流分数，基于流体力学计算分析，利用冠状动脉造影三维重建的结果和平均血流速度，计算血管每个位置与最近端位置的压力差，求解出目标血管每一个位置的定量血流分数。该产品的临床优势主要有：QFR分析的一致性非劣效于临床金标准，诊断性能优效于临床常规方法，无额外创伤，不诱发斑块破裂，不损伤血管，不使用微循环扩张药，使用中不受患者病变的限制，测量时间短。
（八）复合疝修补补片（国械注准20183130292，上海松力生物技术有限公司）。该产品适用于开放性腹腔外修补腹股沟疝。该产品以L-丙交酯、己内酯的共聚物与猪源纤维蛋白原的共混物为原料，采用静电纺技术制成的复合补片。产品具有微孔支架结构，人体组织在支架内生长并修补缺损，支架材料可降解。产品还具有比表面积大和亲水性的特点，有助于患者自体创伤愈合相关因子和细胞的粘附。
（九）正电子发射断层扫描及磁共振成像系统（国械注准20183060337，上海联影医疗科技有限公司）。该产品包括PET（正电子发射断层扫描）及MR（磁共振）两部分，实现了PET成像及MR成像的一体化结合，可实现同步且等中心采集生理、解剖和生化代谢信息，并将这些信息配准和融合。PET/MR成像集合了PET和MR两种成像模式的优势，具有多模态、多对比度、高分辨率、高灵敏度和低辐射剂量等优点。临床实践已经证明了其在头颈部肿瘤、腹部肿瘤、退行性神经病变、全身淋巴瘤等疾病诊断中，相比其他成像方式具有显著优势。
（十）植入式迷走神经刺激脉冲发生器套件和植入式迷走神经刺激电极导线套件（国械注准20183120409、国械注准20183120410，北京品驰医疗设备有限公司）。植入式迷走神经刺激脉冲发生器套件由脉冲发生器、测试电阻、力矩螺丝刀和控制磁铁组成。植入式迷走神经刺激电极导线套件由电极、造隧道工具（包括穿刺工具和套管）和固定夹组成。上述两个产品配合使用，对药物不能有效控制的难治性癫痫患者能起到控制癫痫发作的作用，是迷走神经刺激治疗癫痫病的首例国产产品。
（十一）瓣膜成形环（国械注准20183130534，金仕生物科技（常熟）有限公司）。该产品用于纠正和重塑病变的瓣环，维持合理的瓣叶对合面积，适用于二尖瓣/三尖瓣心脏瓣环修复手术需要使用人工瓣膜成形环的患者。瓣膜修复是治疗心脏瓣膜疾病的重要方法之一。该产品采用三维双鞍及变螺距双螺旋结构设计，变螺距双螺旋渐变设计使前环和后环具有不同硬度，预期更符合瓣环的生理结构并优化瓣叶应力分布。该产品上市为患者提供了更多选择。
五、其他注册管理情况
（一）境内第二类医疗器械注册审批情况
2018年，各省级药品监管部门共批准境内第二类医疗器械注册11062项，与2017年相比减少40.5%。其中首次注册5046项，占全部境内第二类医疗器械注册数量的45.6%；延续注册3189项，占全部境内第二类医疗器械注册数量的28.8%；许可事项变更注册2827项，占全部境内第二类医疗器械注册数量的25.6%。境内第二类医疗器械分项注册情况见图15。

                               
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从注册情况看，江苏、广东、河南、浙江、山东、北京、上海七省（直辖市）注册的境内第二类医疗器械数量较多。第二类医疗器械注册具体数据见表1及图16。

                               
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（二）第一类医疗器械备案情况
2018年，国家药品监督管理局依职责共办理进口第一类医疗器械备案数量1744项，与2017年相比减少24.7%。全国设区的市级药品监管部门依职责共办理境内第一类医疗器械备案数量17177项，与2017年相比增长30.1%。
（三）登记事项变更情况
2018年，国家药品监督管理局依职责共办理进口第二、三类和境内第三类医疗器械登记事项变更7661项。与2017年相比增加47.9%。
其中，境内第三类医疗器械登记事项变更1598项，进口第二类、三类医疗器械登记事项变更6063项。
各省级药品监管部门依职责共办理境内第二类医疗器械登记事项变更6354项，与2017年相比增加0.4%。
注：本报告的数据统计自2018年1月1日至2018年12月31日。
来源：国家药监局


国家局发布调整药械组合产品属性界定有关事项的通告
为进一步规范药械组合产品属性界定工作，根据国家药品监督管理局事业单位“三定”规定，现就调整药械组合产品属性界定有关事项通告如下：
一、国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心（以下简称标管中心）负责组织开展药械组合产品属性界定工作。
二、申请人通过“药械组合产品属性界定信息系统”向标管中心提交药械组合产品属性界定申请（具体要求见附件）。
三、标管中心对收到的药械组合产品属性界定申请资料进行初审。对于符合要求的，予以受理；对于不符合要求的，通知申请人补正或者予以退回。
四、标管中心对受理的药械组合产品属性界定申请进行审查，20个工作日内提出属性界定意见，并告知申请人。必要时可组织专家研究提出产品属性的技术建议。补充资料和专家研讨所需时间不计算在时限内。
五、需补充资料的，申请人应当在60个工作日内按照要求一次性补充，逾期未提交补充资料的，或者申请人未按要求提交补充资料的，退回申请。
六、申请人若对药械组合产品属性界定结果有异议，可在界定结果告知之日起10个工作日内向标管中心提出复审。标管中心组织复审，复审意见作为最终属性界定结果。
七、标管中心及时在其网站对外公布药械组合产品属性界定结果。
八、其他药械组合产品注册事项按照《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（国家食品药品监督管理局通告2009年第16号）的规定执行。
九、本通告自2019年6月1日起实施。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338096.html
来源：国家药监局


国家卫计委：鼓励申报研发这37个儿童用药
近日，国家卫计委发布关于第三批鼓励研发申报儿童药品建议清单的公示，涉及了37个药品。
为进一步落实国家卫生计生委等6部门《关于保障儿童用药的若干意见》要求，丰富儿童适用药品的品种、剂型和规格，满足儿科临床用药需求，2019年，国家卫生健康委、工业和信息化部、国家药品监管局继续紧密围绕我国儿童疾病谱以及相关企业研发生产能力，组织国家卫生健康委儿童用药专家委员会等有关专家结合中国大陆境内尚未注册上市且临床急需的儿童用药现状，基于循证原则筛选论证，并充分听取了相关专业学（协）会意见，提出了《第三批鼓励研发申报儿童药品建议清单》。现予以公示，公示期5日。如有异议，可通过国家卫生计生委儿童用药专家委员会办公室反映。
第三批鼓励研发申报儿童药品建议清单

                               
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原文：http://www.nhc.gov.cn/yaozs/s3577/201905/80c7ad723b334fa187bb79cf371ea96f.shtml
来源：国家卫计委网站


综合分析
2019年5月CDE药品审评情况分析报告
看点：
本月药审中心受理总量为607个（不计复审）。
本月19个化药1类新药品种获CDE受理。
本月新增76个按仿制药质量和疗效一致性评价品种申报的受理号。
根据药群数据最新统计，2019年5月份CDE共承办新的药品注册申请以受理号计有607个（复审除外，下同）。



审评动态：恒瑞、豪森重磅1类药纳入优先审评 10亿潜力新药上市
5月24日-5月31日有3药品经CDE公示，拟纳入优先审评，其中有恒瑞及豪森的1类新药。




495个仿制药确定参比制剂！229个注射剂，注射剂一致性评价大潮来临！
6月3日，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）公示《化学仿制药参比制剂目录（第二十二批）》。此次公示的参比制剂达495个，较《化学仿制药参比制剂目录（第二十一批）》发布的327个参比制剂多出168个。值得注意的是，在此次公示的495个参比制剂中， 注射剂参比制剂为231个，占比约为47%。这也是药审中心继《化学仿制药参比制剂目录（第二十一批）》首次公示注射剂参比制剂之后，第二次公布大批量的注射剂参比制剂目录。资料显示，《化学仿制药参比制剂目录（第二十一批）》公示的327个化学仿制药参比制剂中，注射剂参比制剂为236个。
参比制剂目录公布旨在规范仿制药审评和一致性评价工作，优化工作程序，强化服务指导，避免企业在一致性评价过程中选错参比制剂。上述参比制剂目录中产品均来自国家药监部门仿制药一致性评价备案平台及在审品种。注射剂参比制剂在目录中大量出现，不仅意味着大量注射剂品种已被企业主动申报一致性评价，还意味着在目录指导下，我国注射剂一致性评价工作将进一步加速。
值得注意的是，在《化学仿制药参比制剂目录（第二十二批）》公示的495个参比制剂中，有299个参比制剂显示“未进口原研药品”字样。其中注射剂参比制剂“未进口原研药品”数量达139个。
根据3月28日国家药监局发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号），化学仿制药参比制剂遴选应以为公众提供高质量的仿制药品为目标，按以下顺序选择：首选原研药品，选择顺序依次为国内上市的原研药品、经审核确定的国外原研企业在中国境内生产或经技术转移生产的药品、未进口原研药品；在原研药品停止生产或因质量等原因所致原研药品不适合作为参比制剂的情况下，可选择在美国、日本或欧盟等管理规范的国家或地区获准上市的国际公认的同种药品、经审核确定的在中国境内生产或经技术转移生产的国际公认的同种药品；最后是“其他经国家药品监督管理局评估确定具有安全性、有效性和质量可控性的药品”。
原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314869
来源：CDE网站


国外信息
欧盟发布《药械组合质量要求》
近日，EMA发布了《Guideline on the quality requirements for drug-device combinati** （药械组合产品质量要求）》（草案）。该指南提供了药械组合（DDC）产品关于法规申报（上市许可申请和上市后申请）的档案的要求。
文件下载：欧盟药械组合质量要求draft-guideline-quality-requirements-drug-device-combinati**_en.pdf
来源：GMP办公室


作者: 静悄悄    时间: 2019-7-16 03:30 PM
审评认证参考信息[2019]第21期（总第135期）            

发布时间：                 2019-6-14            

本   期   要   目
[焦点关注]李克强签署国务院令 公布《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》广告审查管理办法今年第二次征求意见 “三品一械”将延长广告批准文号有效期药品追溯体系出新文件了[监管动态]国家药典委发布《人用基因治疗制品总论》（草案）7个化学仿制药注射剂要接受注册生产现场检查国家局发布重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则和重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则的通告国家局发布修订注射用甲泼尼龙琥珀酸钠说明书的公告国家局发布注销盐酸吡格列酮片等15个药品批准文号的公告[综合分析]57个中药保护品种今年期满！近3年609张GMP被收，看点在这里[国外信息]2019年5月全球最新获批药品和器械清单全球在研药物深度**：最热的治疗领域与适应症2018美国化学仿制药市场概览美国新药特殊审评制度优秀经验借鉴
焦点关注
李克强签署国务院令 公布《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》
据新华社消息，日前，国务院总理李克强签署国务院令，公布《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》（以下简称《条例》），自2019年7月1日起施行。
一是加大保护力度。《条例》规定，国家开展人类遗传资源调查，对重要遗传家系和特定地区人类遗传资源实行申报登记制度。外国组织及外国组织、个人设立或者实际控制的机构需要利用我国人类遗传资源开展科学研究活动的，采取与中方单位合作的方式进行。将人类遗传资源信息对外提供或者开放使用的，应当备案并提交信息备份，可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的，应当通过安全审查。
二是促进合理利用。《条例》规定，国家支持合理利用人类遗传资源开展科学研究、发展生物医药产业、提高诊疗技术，提高我国生物安全保障能力，提升人民健康保障水平；有关部门要统筹规划，合理布局，加强创新体系建设，促进生物科技和产业创新、协调发展；对利用人类遗传资源开展研究开发活动以及成果的产业化依照法律、行政法规和国家有关规定予以支持。
三是加强规范。《条例》规定，采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，不得危害我国公众健康、国家安全和社会公共利益，应当符合伦理原则，保护资源提供者的合法权益，遵守相应的技术规范。开展生物技术研究开发活动或者临床试验，应当遵守有关生物技术研究、临床应用管理法律、行政法规和国家有关规定。《条例》对采集、保藏我国人类遗传资源，利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究等审批事项，明确了审批条件，完善了审批程序。
四是优化服务监管。《条例》要求，科学技术行政部门应当在方便申请人利用互联网办理审批、备案事项等方面优化和改进服务，加强对采集、保藏、利用、对外提供人类遗传资源活动各环节的监督检查。同时完善了相关法律责任，加大了处罚力度。
条例原文：http://www.gov.cn/zhengce/content/2019-06/10/content_5398829.htm
来源：中国ZF网
广告审查管理办法今年第二次征求意见 “三品一械”将延长广告批准文号有效期
6月6日，国家市场监管总局发布《药品、医疗器械、保健食品、特殊医学用途配方食品广告审查管理办法（征求意见稿）》（以下简称征求意见稿），这是今年3月13日以来，国家市场监管总局就该管理办法第二次公开征求意见。
征求意见稿共五章三十三条，内容包括总则、广告审查标准、广告审查程序、法律责任、附则，对药品、医疗器械、保健食品、特殊医学用途配方食品（以下简称“三品一械”）广告审查的立法依据、适用范围、主管部门、内容标准、审查程序、法律责任等作了全面规定。
与现行审查办法相比，征求意见稿分别对“三品一械”广告应当显著标明的内容和广告审查所需证明材料进行了精简。删除生产企业名称、产品注册证明文件或者备案凭证编号等需要显著表明的内容；药品、医疗器械、保健食品广告审查证明材料分别减少了4项、2项、6项。此外，还延长了广告批准文号有效期，规定广告批准文号的有效期由申请人自行确定，但不得超过产品注册证明文件或备案凭证有效期的截止日期。产品注册证明文件或者备案凭证未规定有效期的，广告批准文号有效期不得超过五年。
国家市场监管总局表示，征求意见稿集中体现了审查标准的“严”和审查程序的“宽”两个特点。“严”，是按“四个最严”要求做好食品药品监管工作，从严规定广告内容审查标准；“宽”，则体现了按照“放管服”改革要求，进一步简化流程、优化服务。
原文：http://www.saic.gov.cn/hd/zjdc/201906/t20190606_302244.html
来源：市场监管总局广告司
药品追溯体系出新文件了
近日，中国ZF网转发了来自商务部的《关于协同推进肉菜中药材等重要产品信息化追溯体系建设的意见》。
意见指出，为贯彻落实党中央、国务院决策部署，进一步提升食品安全和消费安全保障水平，推动追溯试点示范转化为制度性成果，构建长效工作机制，5月31日，商务部、工业和信息化部、农业农村部、海关总署、国家市场监督管理总局、国家中医药管理局、国家药品监督管理局联合印发了《关于协同推进肉菜中药材等重要产品信息化追溯体系建设的意见》（商秩字〔2019〕5号，以下简称《意见》）。
《意见》指出：追溯体系建设是强化质量安全监管、保障放心消费和公共安全、服务消费升级的重要举措。《国务院办公厅关于加快推进重要产品追溯体系建设的意见》（**〔2015〕95号）印发以来，各地各部门积极行动，有效提升产品质量安全保障水平，但在工作机制协同、平台互联互通等方面还需要加强和完善。
《意见》提出：中医药管理部门结合中药标准化工作，推动中药材生产经营企业履行追溯主体责任、建设中药材质量追溯体系。
药监部门会同有关部门推动药品生产经营企业建立覆盖生产、流通等全过程的追溯体系。
探索建立追溯平台市场化对接管理机制，鼓励各类生产经营企业、协会和第三方追溯系统接入行业或地区追溯管理或信息协同平台。
农业农村、市场监管、中医药管理、药监等部门分头推进食用农产品、食品、中药材、药品等重要产品各领域的追溯专用标准制修订和应用推广工作。
原文：http://www.gov.cn/xinwen/2019-06/06/content_5397924.htm
来源：中国ZF网
监管动态
国家药典委发布《人用基因治疗制品总论》（草案）
按照2020版《中国药典》编制大纲规划，我委于2017年立项开展相关研究工作拟建立人用基因治疗制品总论，现已完成相关起草复核工作。为确保标准的科学性、合理性和适用性，现公示征求社会各界意见（详见附件）。公示期为三个月。请相关单位认真研核，若有异议，请及时来函提交反馈意见，并附相关说明、实验数据和联系方式。来函需加盖公章，收文单位为“ 国家药典委员会办公室 ”，同时将公函扫描件电子版发送至指定邮箱。公示期满未回复意见即视为对公示总论草案无异议。
原文：http://www.chp.org.cn/view/ff8080816a583947016b400a6458575e?a=BZSWZP
来源：国家药典委员会
7个化学仿制药注射剂要接受注册生产现场检查
按《药品注册管理办法》《国家药品监督管理局关于加强化学仿制药注射剂注册申请现场检查工作的公告》（2018年第20号）的要求，我中心计划对注射用艾司奥美拉唑钠等7个品种(规格)开展注册生产现场检查（详见附件）。如在通告的检查时间内，注册申请人不能接受现场检查，需在通告后10个工作日内，主动向我中心提出撤回现场检查的书面申请（邮寄或现场递交）。10个工作日后，注册申请人不得撤回现场检查申请。
附件：化学仿制药注射剂注册生产现场检查计划

                               
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原文：http://www.cfdi.org.cn/resource/news/11520.html
来源：国家药品监督管理局食品药品审核查验中心
国家局发布重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则和重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则的通告
为规范和指导重组人凝血因子Ⅷ和重组人凝血因子Ⅸ制品临床试验的实施，促进该类制品的良性发展，国家药品监督管理局组织制定了《重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则》和《重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则》（见附件1和附件2），现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338200.html
来源：国家药监局
国家局发布修订注射用甲泼尼龙琥珀酸钠说明书的公告
为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对含牛源性乳糖的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠说明书【禁忌】、【注意事项】项进行修订。现将有关事项公告如下：
    一、所有含牛源性乳糖的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照注射用甲泼尼龙琥珀酸钠说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2019年8月3日前报省级药品监管部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。
上述含牛源性乳糖的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。
二、临床医师、药师应当仔细阅读注射用甲泼尼龙琥珀酸钠说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/338217.html
来源：国家药监局
国家局发布注销盐酸吡格列酮片等15个药品批准文号的公告
根据《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》的有关规定，国家药品监督管理局决定注销盐酸吡格列酮片等15个药品批准文号。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338261.html
来源：国家药监局
综合分析
57个中药保护品种今年期满！
据国家药监局官网数据显示，正在受保护的中药保护品种达193个，于2019年陆续到期的品种达57个(以“药品名称+生产企业”为统计标准)，均为2级保护品种，保护期限为7年。
据米内网数据统计，上述57个品种中，在2017年中国公立医疗机构终端以及中国城市零售药店终端合计销售额超过10亿的大品种有两个，包括了上海绿谷制药的注射用丹参多酚酸盐以及北京以岭药业的参松养心胶囊，此外，超亿元的品种有18个。
20个品种销售超亿元，心血管、脑血管疾病用药最火热
表1：20个销售超亿元并于2019年保护终止的中药保护品种

                               
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(来源：米内网数据库、国家药监局官网)
据米内网数据统计，2017年中国公立医疗机构终端(即中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院)以及中国城市零售药店终端合计销售额超1亿的品种有20个，其中脑血管疾病用药有6个，心血管疾病用药有4个。
上述超10亿大品种中，上海绿谷制药的注射用丹参多酚酸盐2017年终端合计销售额为48.9亿元，该产品为独家品种，主要销售市场为中国公立医疗机构终端，2017年在中成药心血管疾病用药产品TOP20中排在首位。2017版国家医保目录对部分中药注射剂限制了使用范围，注射用丹参多酚酸盐限二级及以上医疗机构并有明确冠心病、心绞痛诊断患者，销售增长率轻微下滑了0.15%。上海绿谷制药的注射用丹参多酚酸盐为2级保护品种，保护起始日为2012年12月19日，保护终止日为2019年12月19日。
另一个超10亿大品种是北京以岭药业的参松养心胶囊，2017年终端合计销售额为16.4亿元，该产品为独家品种。2017年在中国公立医疗机构终端中成药心血管疾病用药产品TOP20中排在第十一位，增长率为8.35%;在中国城市零售药店终端中成药心血管疾病用药产品TOP20中排第九位，增长率为3.27%。北京以岭药业的参松养心胶囊为2级保护品种，保护起始日为2012年6月19日，保护终止日为2019年6月19日。
40个品种延期期满，17个品种或将申请延期
表2:40个已获延期并于2019年期满的中药保护品种

                               
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(来源：米内网中国中药保护品种目录数据库)
《中药品种保护条例》在1992年10月14日发布，1993年1月1日起施行，其中第十六条提到，中药二级保护品种在保护期满后可以延长七年。
上述40个品种，均已查到延期公告，并于2019年期满。其中不乏多个销售超亿元的产品：养血清脑颗粒、大活络胶囊、血塞通软胶囊、脉血康胶囊、血塞通软胶囊、注射用丹参(冻干)、藿香正气滴丸、脉血康胶囊、四妙丸、通窍鼻炎颗粒、玉屏风胶囊(销售额及企业信息见表1)。
表3:17个有望申请延期的中药保护品种

                               
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(来源：米内网中国中药保护品种目录数据库)
57个2019年期满的中药保护品种中有17个暂无延期公告，本次期满后，仍有机会申请延长保护期，相关药企需要在保护期满前六个月申报。我们也将继续关注上述品种的后续情况。
中药保护品种制度，未来该如何走下去?
中药品种保护是国家药监局根据《中药品种保护条例》有关规定对符合规定的特定中药品种授予《中药保护品种**》，且在一定期限内只允许获得《中药保护品种**》的企业进行生产的一种保护制度。
中药保护条例是行政法规，是国家层面从行政保护的角度为中药生产企业提供的保障措施之一。中药品种保护没有新颖性的要求，对于一些已经公开了产品发明、方法发明、用途发明等信息的中药产品，是无法申请专利保护的，这样的产品可以通过申请中药品种保护获得一定的保护。中药品种保护制度的实施，很大程度上解决了中药生产品种的低水平重复问题，改善企业间的无序竞争，一定程度上促进中药产业的现代化、集约化和规模化发展。
但随着我国制剂国际化进程越来越兴旺，很多中药大品种都渴望走出国门，获得世界的认同。《中药品种保护条例》第二十一条提到，中药保护品种在保护期内向国外申请注册的，须经国务院药品监督管理部门批准。这无疑令相关企业左右为难。
今年两会期间，全国政协委员、上海中医药大学附属曙光医院原副院长蒋健提到要推动我国中药品种保护制度与国际知识产权规则接轨的问题。他表示。目前我国中药品种的保护期限超出了专利的保护期限，可能导致相关企业偏重于中药品种保护而不是中药专利保护，创新热情不高，且与世卫组织《与贸易有关的知识产权协议》的药品政策不协调。他建议将一级保护品种调整为20年、10年，二级保护品种可仍定为7年;并进一步完善申请延期保护的条件，突出临床疗效及中药质量控制水平，从严把控，以促进企业创新、杜绝无技术含量的简单改进。
对于中药品种保护，您又有何看法呢?留言给我们一起讨论吧。
来源：国家药监局官网、米内网数据库
近3年609张GMP被收，看点在这里
注意：
1、数据从国家局、各省局及各平台汇总，不可避免存在遗漏；
2、所得数据与目前各平台公布的数据有所差异，仅供参考；
3、2019年数据统计截止至2019年5月30日。
随着国家监管力度的加强，近年来被收回GMP收证的企业逐年增加，汇总了2016年1月-2019年5月全国收回GMP**的情况，并做了简单的分析。
据不完全统计：
2016年全国共收回172张GMP**
2017年全国共收回159张GMP**
2018年全国共收回236张GMP**
截止至2019年5月30日，2019年全国收回GMP**42张。
合计，近三年收证609张。

                               
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2019年各地区企业被收回**情况：黑龙江7张，广西5张，吉林4张，安徽、天津、云南各3张，海南、湖北、湖南、江苏、辽宁各2张，广东、贵州、江西、山东、山西、陕西、浙江各1张，其余各省未公布。
哪些省份收证最积极？

                               
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从统计的数据得出，近三年被收回GMP省份排名：
安徽省排名第一，被收证合计69张；
吉林省排名第二，被收证合计67张；
广西省排名第三，收证数量为44张；
广东省排名第四，收证数量为41张；
辽宁省排名第五，收证数量为32张。
哪类药品易被收证？
对2016年1月-2019年5月收回GMP的产品类别进行对比，其中中药饮片和口服制剂占大部分，口服制剂中化药占16%，中药占84%，中药和中药饮片是收证的重灾区。

                               
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截止至2019年5月仅公布了42张**被收回的情况，似乎预示着2019年GMP**收回数量将有所下降，是否可说明药监部门对药品生产企业监管更加宽松了？
哪些月份是药企的“黑色月份”？
对近三年各月份收回GMP**数量进行了对比。

                               
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从图中可以看出，药企的“黑色”月份是集中在上半年的5月、6月、7月，下半年11月份也有抬头的趋势。
近期监管重点
目前已有9个省份公布了2019年的监管重点，多个省份提出创新监管方式，全面推行“双随机、一公开”监管机制，加大对通过仿制药一致性评价品种特别是中标药品生产企业现场检查力度。
其中广东省、广西省、辽宁省、福建省将疫苗产品、血液制品、注射剂列为2019年监管重点：
2019年2月14日广东省局发布的《广东省药品监督管理局 2019年工作要点 》明确要求省级药监部门要选派检查员入驻疫苗生产企业，每家企业派驻检查员不少于两人，定期轮换并挂牌公示，负责监督检查企业执行药品生产质量管理规范的情况，收集质量安全风险和违法违规线索。
2018年12月27日国家局发布《关于加强药品集中采购和使用试点期间药品监管工作》的通知，要求加强药品生产监管，加大对通过仿制药一致性评价品种特别是中标药品生产企业的现场检查力度，重点检查企业风险隐患排查责任落实情况、生产质量管理规范实施情况、数据真实可靠情况，严格落实原辅料质量控制，严控源头质量风险情况，严格按照批准的处方工艺组织生产情况，涉及委托生产的，落实委托生产质量管理情况。
2019年5月21日，国家局发布《关于加快推进药品智慧监管的行动计划》的通知，明确到2020年，建立起符合信息技术发展趋势的药品监管信息化建设技术与应用框架。在此基础上，再经过3—5年的时间，推进信息技术与监管工作深度融合，形成“严管”加“巧管”的监管新局面的目标。
长春长生事件发生正处于国家机构改革和药品管理法体系改革的关键时期，2019年征求意见的《药品管理法（修订草案）》对违法行为加大了处罚力度，可以看出未来国家对药品质量监管将更加严格。其实药品关乎人的生命健康，无论国家监管形势如何，都应该守住药品安全底线。
来源：知药学社、网络
国外信息
2019年5月全球最新获批药品和器械清单
2019年5月，欧美批准新药中孤儿药占据半壁江山，取代抗肿瘤药物成为新的研发热点。国内的注册审评格局趋势良好，相比进口器械，占明显优势。
一、全球药品获批情况
2019年5月药品审评数据发布，欧美批准新药中孤儿药占据半壁江山，取代抗肿瘤药物成为新的研发热点。
为加快境外已上市临床急需新药的审批通道，国家药监局遴选了2批境外已上市的临床急需境外新药名单共74个，骨巨细胞瘤用药地舒单抗注射液、重组带状疱疹疫苗(CHO细胞)、丙肝治疗新药格卡瑞韦哌仑他韦片都于5月获批；2019年5月5日，国内豪森药业自主研发的一类新药孚来美成功上市。
（一）美国FDA批准情况
2019年以来，美国受理批准总数达457个，陆续已有44款NDA/BLA药品(不包含暂批药物)获批，相对往年较为平稳。

                               
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图1 2010—2019年FDA批准药物情况
2019年5月，FDA共批准药品74个，其中NDA/BLA批准7个（不包含暂批药物)，相对上月（批准总数106件，NDA/BLA 13件）批准数量显著减少, 其中有2个新分子实体和2个新活性成分药物被批准。
表1 2019年5月FDA批准NDA/BLA列表

                               
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获批的7款新药中孤儿药有4款，占57.1%，提示孤儿药研发备受FDA关注。其中有几款新药值得关注，具体情况如下：
（1）5月24日，PIQRAY获得FDA批准，该产品是NOVARTIS研发的一种口服小分子PI3K抑制剂，与氟维司群联用用于治疗患有HR+/HER2-、PIK3CA-突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女和男性患者。大约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者伴有PIK3CA基因突变，PI3K通路的改变与肿瘤恶化、治疗耐药性和疾病进展相关，PIQRAY是首个专门针对PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗药物。
（2）5月23日，SLYND获得FDA批准，该产品是Exeltis开发的一种口服避孕药，通过抑制排卵来降低怀孕风险，它是一种合成黄体酮，药理作用与天然孕酮相似。SLYND可以改善出血状况，具有更大的灵活性，能够保持避孕效果长达24小时，其临床疗效和安全性在一项超过3000多名患者参与的临床试验中得到了验证，试验结果显示，SLYND的临床疗效可与复方激素类避孕(CHCs)媲美，但参与实验的所有女性，包括高危人群，都没有发生过血栓栓塞。
（3）5月17日，NAYZILAM获得FDA批准，该产品是一种苯二氮卓类药物，用于12岁及以上癫痫患者集群性发作的紧急治疗。此前Nayzilam(咪达唑仑)获得FDA的孤儿药资格，它是首个也是唯一一个FDA批准的治疗癫痫集群性发作的鼻喷雾剂，允许非医疗专业人员在癫痫发作时及时对患者进行管理。确切作用机制尚不完全清楚，但据悉可能通过增强GAGB能神经元传递的活性，促进GABA与相应受体结合。Nayzilam于2018年6月被比利时的UCB公司以3.7亿美元收购，用于扩充其癫痫研发管线。
（4）5月3日，VYNDAQEL获得FDA批准，该产品是FoldRx制药公司研发的一种口服转甲状腺素蛋白稳定剂，用于治疗**转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变心脏病 (ATTR-CM)。ATTR-CM是一种罕见的致命性心脏病，VYNDAQEL是第一个且目前唯一获得FDA批准治疗ATTR-CM的药物。2010年，辉瑞通过收购FoldRx制药公司从而获得tafamidis，EMA在于2011年11月16**准了VYNDAQEL在整个欧盟的上市许可。FDA授予VYNDAQEL孤儿药、快速通道、优先审评和突破性疗法认定，以帮助和鼓励这种罕见疾病药物的开发。
（二）欧盟EMA批准情况
截至2019年5月31日，EMA批准上市的药品共计25个，批准数量与往年相比有明显下降（36个）。新活性物质（New active substance，NAS）7个，较2018年同期有所减少，但较前几年相对平稳。见图2。

                               
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图2 EMA历年批准药物情况
2019年5月，EMA共批准了3个药品，包含新活性物质药2个、仿制药1个。见表2。
表2 2019年5月EMA批准的药物列表

                               
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5月获批产品中孤儿药2个，分别为Waylivra和Palynziq，具体情况如下：
（1）5月2日，Waylivra获得EMA批准，该产品用于治疗家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）。Waylivra是一种反义寡核苷酸(ASO)抑制剂，通过减少ApoC-III的产生，从而调节血浆甘油三酯。Waylivr于2014年获得过EMA的孤儿药认定，FCS是一种非常罕见的具有毁灭性的疾病。它是由脂蛋白脂肪酶(LPL)功能受损引起，患者面临着急性胰腺炎以及永久**官损伤而引起的慢性并发症的潜在风险。据估计，全世界约有3000至5000人患有FCS，欧洲约有1000人患有FCS。
（2）5月2日，Palynziq获得EMA批准，该产品用于无法充分控制血苯丙氨酸水平(血苯丙氨酸超过600μmol/L)的16岁及以上苯丙酮尿症(PKU)患者的治疗。Palynziq是一种由大肠杆菌产生的聚乙二醇化重组苯丙氨酸解氨酶 (rAvPAL)，用以替代缺失的苯丙氨酸羟化酶（PAH），以降低血液中苯丙氨酸的水平。Palynziq是一种新型酶替代疗法，曾获得FDA孤儿药认定，并于2018年在美国上市许可。
（三）NMPA批准情况
2019年5月，NMPA共批准药品上市52件，其中国产药品41件，进口药品11件。除去剂型后，共43个品种，获批产品类型分布情况见图3。

                               
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图3 5月获批产品类型分布
表3 5月获批品种超过2种的企业名单

                               
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5月获批药品中，国产1类新药和进口1类新药各1个，临床急需境外已上市药品3个。其中通过CDE优先审评程序获批4个。见表4。
表4 2019年5月NMPA批准的新药列表

                               
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本月批准的药品中有几个值得关注，具体情况如下：
（1）5月5日，聚乙二醇洛塞那肽注射液（商品名：孚来美®）获得1类创新药的上市许可，该产品是江苏豪森研发的长效GLP-1受体激动剂，可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，用于**改善2型糖尿病患者的血糖控制，只需每周注射1次。
GLP-1受体激动剂类药物是近年来降糖药物的一个研发热点，豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽注射液是国内首个获批的长效GLP-1制剂，此前获批的周制剂包括阿斯利康百达扬(艾塞那肽)和礼来的度易达（度拉糖肽），均为进口制剂，聚乙二醇洛塞那肽注射液的上市将为2型糖尿病患者提供新的治疗选择。
（2）5月15日，达可替尼片（商品名：多泽润®）获NMPA批准，该产品是辉瑞公司研发的二代EGFR靶向药物，用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。多泽润®的获批是基于一项关键性国际多中心III期临床研究ARCHER-1050的积极数据，与吉非替尼相比，无进展生存期显著延长，死亡或疾病进展风险显著降低。此次获批在中国首次实现几乎与美国、欧洲、日本等国家的全球同步递交并获得监管部门的批准。
（3）骨巨细胞瘤用药地舒单抗注射液、带状疱疹用药重组带状疱疹疫苗(CHO细胞)分别因罕见病用药、国内缺少对该病有效的预防和治疗手段被列入首批48个临床急需新药名单。
（4）艾伯维的丙肝治疗新药格卡瑞韦哌仑他韦片（商品名：艾诺全），凭借“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”于2019年5月29日被列入CDE发布的“第二批临床急需境外新药名单”。
国家药监局2018年开始对临床急需的境外已上市新药另设“高速通道”，加速罕见病以及严重危及生命疾病新药审评审批，截至目前，共发布了2批74个品种，已经批准了16个品种的进口注册。
二、全球医疗器械获批情况
根据2019年5月医疗器械审评数据，提示5月份国内注册审评格局趋势良好，相比进口器械有明显优势。国内自主研发的2个医疗器械获得创新医疗器械资格认定并进入特别审批通道。
（一）美国FDA批准情况
根据数据统计，2019年5月，FDA共批准252个产品，其中通过上市前通知510（k）途径上市248 个，包括一类器械14个，二类器械227个，未分类7个；通过上市前批准（PMA）途径上市的医疗器械产品4个。
通过对510（k）上市前通知的器械根据美国医学专业用途进行分类，结果发现，矫形外科和心血管类产品获批上市最多，见图5。

                               
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图5 2019年5月通过FDA 510（k）途径获批上市产品类型分布情况
（二）境内批准情况
1.医疗器械进入特别审批程序和优先审批程序情况
2019年5月，共有2个医疗器械获得创新医疗器械资格认定并进入特别审批程序，分别是深圳硅基智能科技有限公司研发的糖尿病视网膜病变分析软件和苏州康多机器人有限公司研发的内窥镜手术系统。
同时，有8个医疗器械被纳入医疗器械优先审批程序，其中进口1个，国产7个。杭州优思达生物技术有限公司研发的结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂盒因“国家科技重大专项的医疗器械”而被纳入优先审批，美敦力的“传送鞘管”因“临床急需，且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械”而被纳入优先审批。
2.国家局批准首次注册医疗器械产品情况
2019年5月，国家局共批准首次注册医疗器械产品 212个，其中境内第三类（含体外诊断试剂）医疗器械产品 57个；进口医疗器械产品155 个，包括一类103 个、二类 23 个和三类29个。
截至2019年5月31日，各省级药品监管部门共批准境内第二类医疗器械注册321个，一类备案医疗器械364个，提示国内医疗器械的发展潜力良好。
统计数据显示，体外诊断试剂数量最多，共227项，占25%，其中国产最多，有168项，占74%。该类别绝大部分是试剂盒、质控品和校准品等体外诊断分析试剂。除体外诊断试剂外，批准注册类别排前三位的分别为无源手术器械、注输、护理和防护器械和物理治疗器械。
表5 2019年5月境内、进口医疗器械批准注册类别数目分布情况

                               
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从地区分布上，境内注册产品生产企业主要集中在沿海经济较发达省份。其中，广东、浙江、上海和北京境内医疗器械注册数量较多。见图6。

                               
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图6 境内获批器械区域分布
来源：火石创造
全球在研药物深度**：最热的治疗领域与适应症
根据最新数据，截至2019年1月，全球在研新药数量为16181个，与2018年的15267个相比，同比增幅为5.99%。
16个主要治疗领域：TOP 2抗癌药、生物药高速扩张
当按照主要治疗领域对在研新药项目进行分类时发现，2019年各治疗领域的在研新药数量增速各异。通过Pharmaprojects数据库，对16个主要治疗领域以及生物技术类别的在研药物情况进行分析。

                               
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整体来看，抗癌药物、生物技术类药物、神经系统药物、抗感染药物和消化/代谢药物为排名居TOP5的治疗领域，与2018年排名基本一致。
其中，癌症是药品研发的重要适应症领域，抗癌/抗肿瘤药物数量继续保持稳定增长态势，数量已从2018年的5212个增至5697个，候选药物增加了485个，增幅高达9.3%，高于6%的制药研发行业平均增速。
生物技术类药物数量同样保持大幅增长势头，数量已从2018年的4751个增至5422个，增幅高达14.1%。需要注意的是，随着癌症治疗方法逐渐向更为靶向的生物技术疗法倾斜，更多药物将被统计在这两个子领域中。
此外，增速超过行业平均增速的治疗领域还包括神经系统用药（增幅为6.6%）、消化/代谢用药（增幅为7.6%）、免疫类药物（增幅为6.7%）以及感官用药（增幅为7.7%）。
与全球制药企业在抗肿瘤药物领域投入持续增加相比，部分治疗领域的在研药物数量出现了显著下滑。例如，2019年抗寄生虫用药和激素药物数量分别同比下降8.9%和4.1%。
另外，一些治疗领域的在研药物数量仅有小幅变化。例如，2019年抗感染用药数量增幅仅为1.4%，肌肉骨骼药物增幅仅为0.9%，都远低于行业平均增速，且与往年增幅相比，这些类别的药物数量增幅都较为有限。
从现有统计数据来看，抗癌/抗肿瘤药物基本已占据新药研发的绝对主导地位，其数量呈现逐年增长态势。从2010-2019年全球抗癌药物产品线占比变化情况来看，在研的抗肿瘤药物数量保持持续稳定增长势头，其数量占比已从2010年的26.8%增至2019年的35.2%。这意味着，超过三分之一的在研药物开发目标为肿瘤疾病。不难看出，整个行业的资源在向抗肿瘤药物领域倾斜。而在资源有限的背景下，这种资源的过度倾斜，有可能会对其他同样重要的临床治疗需求产生影响。

                               
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236个细分治疗类别：免疫类抗癌药首登榜首，基因疗法增势最猛
将16个治疗领域的药物细分为236个治疗类别，并与2018年数据进行对比，可反映不同治疗类别在研药物数量的变化情况。

                               
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从治疗类别TOP25排名中发现，免疫类抗癌药（在研药物2731个）、一般抗癌药（2450个）、基因疗法（864个）、其他单克隆抗体药物（818个）、抗感染预防性疫苗（702个）为排名居前五位的治疗类别。
总体来看，两类主要的抗癌/抗肿瘤药物多年来一直位居榜单前列，但今年的情况有所不同。免疫类抗癌药物增长较为迅猛，位居第1位，这也是自2003年以来该类药物首次荣登榜首，2019年其增幅高达16.5%。一般抗癌药排名已下降至第2位，2019年在研药物数量增幅仅为3.2%。从这些信息不难看出，包括单克隆抗体、CAR-T细胞疗法以及肿瘤免疫学技术在内的免疫学疗法正在癌症治疗中发挥愈加重要的作用。
在这些治疗类别中，最引人注意的类别当属基因疗法，该类别已从2018年排名第6位上升至第3位，在研药物数量也已从2018年的633个增至864个，增幅高达36.5%。基因疗法自20世纪90年代兴起，数据记录最早可追溯至1995年，1996年时其在研药物数量已超过100个，其后经历了在研药物数量的快速增长，并于2003年达到275个的峰值，当年排名位居TOP25的第3位，后因临床试验中受试者死亡导致该类药物发展受到影响，其在研药物数量基本维持在200个左右，排名顺序持续下滑，且未见明显复苏迹象，在2012年和2014年均跌出了TOP25行列。
随着全球第一例基因治疗药物，即荷兰UniQure公司研发药物Glybera（alipogene tiparvovec）首次获得欧盟委员会批准后，该类药物的研发态势才出现回暖，并于2015年重返TOP25榜单。自此，我们既能看到传统基因疗法产品，如Spark Therapeutics公司的Luxturna（voretigene neparvovec），也能看到与离体基因疗法相关的新的治疗技术如CAR-T和CRISPR技术。
从统计数据来看，多数治疗类别均呈现出产品线扩张的态势。其中，单克隆抗体药物数量继续保持稳定增长态势，其三种亚类均已进入TOP25之列，且每种亚类均出现在研药物数量的增长。
然而，也有一些治疗类别的表现并不尽如人意。2019年，抗感染预防性疫苗在研药物数量出现了小幅下滑，其排名已从第3位下降至第5位；降幅最为明显的治疗类别为糖尿病治疗药物，尽管其排名仍然维持在第7位，但其在研药物数量已从2018年的605个下降至571个，降幅达5.6%。
超过1400种适应症：TOP 5全部、TOP 10有8种、TOP 20有14种为抗癌药
进一步按照在研药物的适应症进行统计，可将其归入数量超过1400种的疾病或适应症，其中超过470种疾病为官方或权威机构认定的罕见病。

                               
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与2018年的排名情况相比，各适应症的排位顺序未见明显变化。全球在研药物TOP5适应症包括乳腺癌（在研药物数量为774个）、非小细胞肺癌（586个）、结直肠癌（535个）、卵巢癌（442个）和胰腺癌（438个）。其中，乳腺癌继续稳居排名第一位，其在研药物数量同比增长6.5%；非小细胞肺癌以7.7%的增幅位居第二，增速较为明显；结直肠癌增幅为6.4%，位居第三位；卵巢癌和胰腺癌，增幅均为1.8%。TOP5适应症均为癌症，这种情况已是连续第二次出现。
在排名TOP15的疾病类别中，除前列腺癌和脑癌外，与癌症相关的多数适应症均呈现增长态势。除排名居前五的癌症类别外，还有前列腺癌（366个）、脑癌（360）、恶性黑色素瘤（357个）、骨髓瘤（283个）、头颈部癌症（283）、胃肠癌（276个），增幅分别为-3.9%、-0.3%、3.2%、11.4%、9.7%、14.0%。入围TOP25中的癌症类别还包括肝癌（273个）、非霍奇金淋巴瘤（231个）、肾癌（221个）和膀胱癌（179个）。与其他类型的药物相比，抗肿瘤药物常被用于多种疾病的治疗，因此从统计数据来看，抗癌/抗肿瘤药物的排名也会比较靠前。在TOP10中有8种药物为抗癌药物，而在TOP20中则有14种药物为抗癌药物。
从在研药物数量的增幅来看，胃肠癌（增幅为14.0%）、骨髓瘤（11.4%）、头颈部癌症（9.7%）、非小细胞肺癌（7.7%）和帕金森病（7.5%）均为增幅较大的适应症类别。
而哮喘（降幅为12.5%）、2型糖尿病（降6.1%）、类风湿性关节炎（降4.8%）和前列腺癌（降3.9%）等适应症类别的在研药物数量则出现了不同程度的下滑。
此外，新进入TOP25排名的热门适应症为非酒精性脂肪性肝炎，在研药物数量为222个，位列第21位。
来源：医药经济报
2018美国化学仿制药市场概览
一、市场规模
2009-2018十年间，全球医药市场规模不断扩大，近5年复合增长率为6.3%，2018年已达12000亿美元。预计未来5年这一数字仍将继续增长，2023年有望突破15000亿美元。
详细信息请见：http://www.pharmcube.com/news/article/3970?index=news
来源：医药魔方
美国新药特殊审评制度优秀经验借鉴
2018年，美国FDA共批准了59款新药，是近26年来新药核准数量最多的一年，从一个侧面反映出美国ZF优化法规监管、加速新药上市的政策倾向。

                               
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一、美国新药特殊审评制度概况
美国从自身国情出发，设立了多种新药特殊审评模式。FDA主要有四种新药加快审批途径，分别是快速通道、加速审批、突破性疗法和优先审评。
1. 快速通道：针对治疗严重疾病且目前临床用药空缺的新药
严重疾病包括代表性的艾滋病、心衰、癌症和阿尔茨海默病，以及癫痫、抑郁和糖尿病等。解决尚未满足的医疗需求指提供一种新的治疗药物或优于现有药物的治疗药物。
药企主动提出快速通道指定申请，可与临床研究申请（IND）一同提出，或在IND提交后任何时候提出，但建议在生物制品许可申请（BLA）或新药申请（NDA）会议之前，FDA在收到申请后60天内给出答复。快速通道需要提供非临床和临床数据，表明该药具备解决医疗需求不足的潜力。满足医疗需求不足可分为提供目前没有的治疗药物或提供优于现有治疗的药物。
2.加速审批：针对目前临床用药空缺、基于替代终点而批准的新药
满足以下三个条件可获得加速审批：一是用于治疗严重疾病，二是对于现有疗法具有优势，三是显示具有改善代理终点表现的新药。
申请人应在新药研发过程中与FDA审评人员沟通，探讨可否应用代理终点指标，以及验证性临床试验（指在新药批准后的临床试验）等有关问题。FDA回应加速审批申请的时限并无明确规定。
3.突破性疗法：针对明显改善现有疗法的新药
满足以下两个条件可认定为突破性治疗药物：一是适应证为危及生命的或严重的疾病，二是有证据显示在某一重要临床终点上明显优于现有药物。
制药企业可将突破性治疗药物资格申请与IND一同提交，或在IND提交后任何阶段，但建议不晚于Ⅱ期临床试验会议结束，FDA在收到申请60天内给予答复。如果该药物不再满足突破性治疗药物指定的资格，FDA将撤销对其的指定。突破性治疗药物需要提供初步的临床证据表明该药能够实质性改善现有治疗药物的临床终点。
4.优先审评：在申请受理后6个月内完成审评的新药
优先审评适用于治疗严重疾病且一旦获得批准，对现有疗法的安全性或有效性改善显著的新药（可以是首次新药申请，也可以是已上市药品的疗效补充申请），也适用于认定为抗感染的新药或治疗某些热带疾病的新药。
在递交新药生产申请（NDA）、或生物制品生产申请（BLA）、或递交相关补充申请时，申请优先审评。FDA在收到申请60天内给予答复，并于6个月内完成审评。
二、美国新药特殊审评模式对于我国的借鉴
1.我国新药特殊审评制度的沿革
近年来我国出台一系列文件，建立和完善新药特殊审评制度。

                               
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2.美国新药特殊审评制度对于我国的借鉴
从作用机制来看，我国与美国采用的审评机制大体相同，即为优先审评的新药优先配置资源。由于美国新药特殊审评制度建立较早，相对更为成熟，对于我国具有不少可供借鉴之处：
（1）通过细化关键审评步骤的时间节点加快审评速度。美国的新药特殊审批制度中设置了归档会议、中期会议等几个重要审评节点，从而缩短新药审批用时。
（2）实行新药审评项目经理制度，减少沟通成本，提高审评效率。美国设立新药审评项目经理，由其联系、协调申请人与审评机构，推动审评工作顺利进行。
（3）建立细分领域的专业审评室，增强审评的专业性和科学性。美国根据适应证的不同，建立了血液学和肿瘤、代谢和内分泌等多个审评办公室。各审评室由项目经理、药理/毒理学专家、临床药理学/生物药剂学专家、化学家/生物学家专家、医务人员、统计学专家组成。通过不同领域专家的充分交流与通力合作，保证审评决策的科学性。
三、完善我国新药特殊审评制度的建议
1. 设置更为明确的新药特殊审评时间节点
目前的新药特殊审评制度对于药品检验、现场检查和沟通交流的时限作出了一些规定，但对于整个技术审评时限尚未明确，制度实施上具有一定的随意性。
建议设置特殊审评整体审评时限，明确“立卷审查”、“技术审评报告”、“三合一综合审评”、“获批上市”等重要节点的审评时限，同时加大各机构之间的沟通协调力度，缩短新药特殊审评的周期。
2. 优化新药特殊审评适用范围的分类标准
当前我国新药特殊审评制度适用范围的分类标准仍不够清晰。既有根据适应证和结构的分类标准，还包含了国家重大新药创制专项和国家重点研发计划的药品和主动撤回重新申报的品种。
今后应进一步明确适用范围的分类标准，避免各种不同类别的申请都拥挤在同一通道，一定程度上增加了监管难度。可考虑对于创新药和改良型新药按照新药通道管理，临床急需的首仿药按照仿制药通道管理，从源头上对创新药和仿制药实施差异化管理。由于短时期内我国创新药数量相对较少，建议加大对于改良型新药的重视，适当提高改良型新药的占比。
3. 加强新药特殊审评相关配套制度的建设
继续探索建立新药特殊审评项目管理人制度，扩大项目管理人的职能范围，与审评团队共同负责审评过程，协调申请人与审评机构之间的交流，管理相关审评文件，充分参与审评过程中各个环节的工作。
探索成立以临床审评人员为核心，药理、毒理、药学和统计等多专业审评人员与项目管理人员共同参与的适应证专业审评团队，提高审评决策的科学性和合理性。
来源：火石创造


作者: 静悄悄    时间: 2019-7-16 03:34 PM
审评认证参考信息[2019]第22期（总第136期）            

发布时间：                 2019-6-21            

本   期   要   目
[监管动态]国家药监局发布《不良反应文献评价指导原则》《中国药典》三部拟增修订四个生物制品相关通则国家药监局发布注销骨盆底修复系统等4个医疗器械注册证书的公告[综合分析]2019年5月中国1类新药临床动态310个药品标准提高一致性评价周动态[国外信息]2019年5月全球批准新药概况FDA批准第5个Herceptin生物类似物FDA开放更多首仿ANDA信息 鼓励仿制药开发2018年指证数据可靠性问题的 FDA 警告信情况2006年-2018年EDQM检查和缺陷趋势概述
监管动态
国家药监局发布《不良反应文献评价指导原则》
国家药监局发布了《上市药品临床安全性文献评价指导原则（试行）》，以帮助药品上市许可持有人对药品不良反应文献资料进行评价，包括文献评价的一般流程、方法学要点以及评价报告撰写规范。该指导原则借鉴了循证医学证据分类、分级、严格评价和不断更新的理念与方法，参考了卫生技术评估综合评价卫生技术的指标与形式，引进了Cochrane系统评价规范化操作流程和全程质量控制的方法，为药品上市许可持有人开展上市药品（包括中药、化学药和生物制品）的临床安全性文献评价和撰写文献评价报告提供指导。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338318.html
来源：国家药监局
《中国药典》三部拟增修订四个生物制品相关通则
6月13日，国家药典委员会发布信息，对《中国药典》三部，国家药典委拟增修订生物制品国家标准物质制备和标定规程等四个通则，并对相关通则草案进行为期三个月的公示。
拟增修订的四个通则为生物制品国家标准物质制备和标定规程、免疫化学法、生物制品稳定性试验指导原则、生物制品生物活性/效价测定方法验证指导原则。四个通则对生物制品的质量研究和控制具有重要意义。
据悉，生物制品国家标准物质是用于生物制品效价、活性或含量测定的或其特性鉴别、检查的生物标准品、生物参考品。免疫化学法是对抗原或抗体待测物进行定性、定量或定位检测的一种分析方法，可广泛用于生物原料药或制剂的鉴别试验、纯度与杂质分析、含量或生物活性/效价测定及稳定性等质量属性的监测。稳定性试验是产品有效期制定的依据，为药品的生产工艺、制剂处方、包装材料、贮存、运输条件等方面提供依据，同时也是产品质量标准制订的基础。生物制品质量控制中生物活性/效价为反映生物制品有效性的关键质量属性，对相应的测定方法进行规范的验证是保障其适用性的前提。
原文：http://www.chp.org.cn/view/ff8080816a583947016b4f8b36e17ac5?a=BZSWZP
来源：国家药典委员会
国家药监局发布注销骨盆底修复系统等4个医疗器械注册证书的公告
按照《医疗器械注册管理办法》的规定，根据企业申请，现注销波士顿科学公司（Boston Scientific Corporation）等4家企业以下4个产品的医疗器械注册证书：
    一、波士顿科学公司（Boston Scientific Corporation）的1个产品：骨盆底修复系统，注册证号：国械注进20163461183。
    二、巴德股份有限公司（C.R. Bard, Inc.）的1个产品：生物骨盆底修复系统，注册证号：国械注进20153462255。
    三、安图实验仪器（郑州）有限公司的1个产品：全自动化学发光免疫分析仪，注册证号：国械注准20153400681。
四、柯尼卡美能达株式会社（Konica Minolta, Inc.，コニヵミノルタ株式会社）的1个产品：血氧饱和度测量仪，注册证号：国械注进20142215488。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338270.html
来源：国家药监局
综合分析
2019年5月中国1类新药临床动态
1类化药临床审批概况
2019年5月，共有12个中国1类化药获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。
详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39928
来源：药渡
310个药品标准提高
国家药典委员会发布公告落实2019年药品标准提高工作，包括37个通用技术要求项目和273个药品标准。
原文：http://www.chp.org.cn/view/ff8080816a583947016b690f90c625d6?a=tz
来源：国家药典委员会
一致性评价周动态

                               
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截止6月13日，CDE承办一致性评价受理号1179个（367家企业的351个品种，按照补充申请计，下同）；其中已有214个受理号（95品种）通过一致性评价。本周又有3品种过评，10品种获承办，市场短缺药进入审评序列。
1 过评详情
3品种过评，降血脂他汀类药物又一品种首家
本周（6月6日至6月13日）又有3品种通过一致性评价，降血脂他汀类药物又一品种拔得头筹，首家过评。
本周一致性评价过评详情

                               
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辛伐他汀片
辛伐他汀片为降血脂药。适用于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症、纯合子家族性高胆固醇血症、冠心病合并高胆固醇血症、及患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童患者。原研厂家为默克，1989年获批上市，2000年批准进口。据IMS数据，2018年辛伐他汀片全球销售额约为193,852.00万美元，其中中国销售额约为8,466.71万美元；2019年第一季度全球销售额约为41,080.67万美元，其中中国销售额约为1,746.49万美元。
据药智数据，国产辛伐他汀片市场批文有121条，涉及75家生产厂家；进行一致性评价参比备案的企业有44家，浙江京新药业、山东罗欣药业、海正辉瑞等5家企业申报获受理；本周海正辉瑞抢先，首家过评。截止目前浙江海正药业包括海正辉瑞在内，共有4品种9个规格通过一致性评价。
浙江海正药业一致性评价过评详情

                               
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头孢氨苄胶囊
上周罗欣药业的头孢氨苄胶囊刚刚过评，这周上海医药紧追，发布公告称其控股子公司上海福达制药该药品通过仿制药质量和疗效一致性评价。据药智数据，我国头孢氨苄胶囊的国产市场批文有345条，涉及上海现代制药、湖南科伦制药、福达制药等233家生产企业。目前，湖南科伦药业、山东罗欣药业、上海福达制药相继获得一致性评价过评入场券，前三争夺战暂缓，有望在第二批带量采购中凸显优势，扩大市场份额。
蒙脱石散
蒙脱石散是天然硅铝酸盐黏土矿石，用于成人及儿童急、慢性腹泻和食道、胃、十二指肠疾病引起的相关疼痛症状的辅助治疗。由益普生药业研发，于1980年3月在法国上市。
据中康咨询中国城市零售药店化学药终端数据，2018年相应终端市场蒙脱石散销售额约为4亿元，杭州康恩贝该药品的销售额为1,086.49万元，占比2.7%。
据药智数据，蒙脱石散国产市场批文37条，生产厂家36家，益普生（天津）制药、先声药业、杭州康恩贝、湖南千金湘江药业等占比市场份额较多。目前包括杭州康恩贝在内，蒙脱石散共有5家企业过评，其余四家分别是扬子江、四川维奥、山东宏济堂、以及先声药业。值得提及的是蒙脱石散是康恩贝药业过评的第二个药品，第一个为浙江金华康恩贝的阿莫西林胶囊。
康恩贝一致性评价过评详情

                               
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2 审评审批
13受理号10品种获承办，短缺药硝酸甘油片首登台
本周CDE新增一致性评价受理号13个（10品种）；其中3品种首家申报获受理，分别是江苏万邦生化的匹伐他汀钙片、华中药业的安乃近片和河北医科大学制药厂的硝酸甘油片；此外，本周又有2个注射剂被承办，为南京正大天晴的注射用泮托拉唑钠与浙江康恩贝的盐酸氨溴索注射液。更多详情可见下表：
本周一致性评价申报受理详情

                               
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注：红色部分为本周新增品种内容
匹伐他汀钙片
匹伐他汀钙片最新一代他汀类调脂药物，国内他汀类药物第三大品种，用于原发性高脂血症、混合型血脂异常与儿童常见高胆固醇血症。2017年进入国家医保目录，业内人士估计:国内匹伐他汀将从2017年5亿元销量增长到未来80亿元，市场前景广阔。
据药智数据，目前国产匹伐他汀钙片的本土企业仅5家，其中深圳信立泰的该品种今年3月按化药4类注册分类才获批生产，然获批的同时就意味着视同通过一致性评价；如今江苏万邦制药首家申报受理，争抢前三过评名额，为提升产品竞争力打下坚实的基础。

                               
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安乃近片
安乃近片用于高热时的解热，也可用于头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛、痛经等。有较强的抗风湿作用，可用于急性风湿性关节炎，但因本品有可能引起严重的不良反应，很少在风湿性疾病中使用。经典的处方药，国家乙类医保目录药品。
我国现有安乃近片国产批文1121条，生产厂家高达801家，目前仅开封制药进行一致性评价参比备案，华中药业申报受理。值得注意的是，安乃近由于副作用严重，全球多个国家已禁用，瑞典和美国早在上世纪70年代因其潜在性致粒细胞缺乏的严重反应而决定撤出安乃近市场全部剂型；1982年我国也将复方安乃近片列为淘汰药品，现在亦有建议淘汰安乃近片，如此看来安乃近片的一致性评价道阻且难。
硝酸甘油片
硝酸甘油片用于预防和迅速缓解因冠状动脉疾病引起的心绞痛发作，国家甲类医保药品。
目前国产硝酸甘油片市场批文有13条，生产厂家13家。一致性评价参比备案的企业3家，河北医科大学制药厂首家申报获受理。值得提及的是，近期硝酸甘油片频频被爆原料药短缺、市场断供、价格暴涨。现一致性评价开始受理，顺利过评之后，是否会加入集中采购而保障供应，挤让虚高价格，拭目以待。

                               
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来源：药智网
国外信息
2019年5月全球批准新药概况
2019年5月，全球首批新药主要集中在美国、欧盟、中国和俄罗斯，共计8个。
其中，美国食品药品监督管理局（FDA）批准1个新分子实体（NME），用于治疗乳腺癌的Alpelisib；新批准生物制品1个，治疗脊髓性肌萎缩的Onasemnogene abeparvovec。
欧洲药物管理局（EMA）批准新分子实体1个，治疗家族性乳糜微粒血症的Volanesorsen；批准生物制品1个，治疗β-地中海贫血的Autologous CD34+ cells encoding βA-T87Q-globin gene。
国家药品监督管理局（NMPA）批准新分子实体2个，分别为治疗2-型糖尿病的PEG-Loxenatide和治疗寻常型银屑病的Benvitimod；批准新单抗1个，治疗霍奇金淋巴瘤的Camrelizumab。
俄罗斯卫生部（RMH）首批新单抗1个，治疗银屑病的Netakimab。
详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39924
来源：药渡
FDA批准第5个Herceptin生物类似物
6月13日，安进/艾尔建的曲妥珠单抗类似物Kanjinti(trastuzumab-anns)获得FDA批准上市，用于治疗HER2过度表达的乳腺癌和胃癌或胃食管连接部癌。Her2阳性与肿瘤进展和预后较差有关。大约15%-30%的乳腺癌患者和10%-30%的胃癌患者是Her2阳性。
截至目前，欧盟和FDA共批准了5款曲妥珠单抗类似药上市，其中欧洲市场已经有曲妥珠单抗生物类似药上市销售，但美国市场由于专利纠纷尚未解决，未见类似药销售。
欧盟和FDA批准上市的曲妥珠单抗类似药

                               
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2017年3月，Mylan宣布与罗氏达成专利诉讼和解，Mylan获得罗氏对其曲妥珠单抗的全球许可（不包括日本、巴西和墨西哥），许可生效时间未对外披露。
原研曲妥珠单抗是罗氏开发的一款靶向人表皮生长因子2（Her2）的重组DNA衍生的人源化单克隆抗体药物，适用于Her2过度表达的肿瘤，最早于1998/9/25被FDA批准治疗Her2阳性的转移性乳腺癌，此后又获批用于Her2阳性的胃癌和胃食管交界处癌。其上市后至今经久不衰，2018年销售额达到69.82亿瑞士法郎。
罗氏Herceptin全球销售额（百万瑞士法郎）

                               
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Kanjinti也是安进在Mvasi(bevacizumab-awwb)、Amjevita(adalimumab-atto)之后获得FDA批准的第3个生物类似物。
曲妥珠单抗原研药早在2002年即已获批进入中国，用于Her2过度表达的转移性乳腺癌，2013年又将适应症扩展到了转移性胃癌。但是受限于价格因素，获益人群有限。2017年，曲妥珠单抗通过谈判降价被纳入国家医保目录，价格从原来最高的24500元降至7600元（440mg/20ml/瓶），限于HER2阳性的乳腺癌手术后患者（支付不超过12个月）、HER2阳性的转移性乳腺癌、HER2阳性的晚期转移性胃癌，使得患者的用药负担大大减轻，临床用药需求得到极大释放。
2019/4/25，复宏汉霖宣布其开发的注射用曲妥珠单抗（HLX02）的上市申请获得国家药品监督管理局受理。当前，国内公开申报的曲妥珠单抗研发企业已经超过10家，包括正大天晴、齐鲁制药等。
来源：医药魔方
FDA开放更多首仿ANDA信息鼓励仿制药开发
为了加快仿制药上市，FDA在1984年颁布了《药品价格竞争和专利期恢复法案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act），也就是著名的Hatch-Waxman 法案，提供了一种仿制药在原研专利保护到期之前上市的可能性。
该法案鼓励仿制药企业对原研药的市场独占发起挑战，规定了仿制药简略新药申请（ANDA）材料中需要作出专利声明的几种情况，其中第IV种情况（P IV）是仿制药申请人声明FDA橙皮书所列的某个原研药的专利无效，或者申请人提交申请的仿制药的生产、使用、销售不会侵犯该原研药的专利，也就是P IV专利挑战。首个发起P IV专利挑战并成功上市的ANDA仿制药，可以获得180天市场独占期。
FDA一直致力于提高与仿制药申请人的沟通效率，特别是在仿制药厂商提交简略新药申请ANDA之前，FDA希望有尽可能充分的信息给申请人参考。因此FDA在其网站会及时公布仿制药企业发起的适应性请愿（uitability petitions），以及P IV专利挑战案例（Paragraph IV Patent Certifications List）。
此前，P IV专利挑战案例提供的信息非常有限，只有药品名字（剂型、规格）以及第一个包含有P IV挑战声明的完整ANDA的提交日期。不过经常就会漏掉比这个ANDA更早的有可能获得180天独占期的仿制药申请。

                               
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现在，FDA网站上的P IV专利挑战案例有了更丰富的信息，包括针对同一原研药的首仿ANDA数量，针对具体仿制药的180天市场独占期的授予状态，首次批准日期、上市状态，原研专利的到期时间等。这些信息可以为仿制药厂家的决策提供更全面的参考。

                               
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在美国的仿制药市场竞争制度设计下，180天的市场独占期非常关键。仿制药企业都会抢着新药上市满4年的那一天提交包含P IV挑战声明的ANDA申请，以独享或共享这180天市场独占期。如果不发起P IV专利挑战，只能等新药上市过了5年的数据保护期之后才能提交ANDA，那个时候市场基本已经被首仿和原研瓜分殆尽，市场机会就很有限了。
FDA官员表示：这些公开数据将提高公众可掌握信息的透明度，比如某个品种的ANDA已经获得了180天市场独占资格，但仿制药申请人可能出于其他原因并未在市场上进行销售。此外，我们这次公开的信息还包括了潜在的可以共享180天市场独占期的ANDA数量，这个数据其实是一个信号，提示其他仿制药企业还要不要再立项开发这个品种。从6月18日开始，此后包含P IV专利挑战的ANDA信息都会被FDA有更充分的公开。
FDA此次公开更多的P IV专利挑战案例信息，体现了FDA对药品市场竞争方面的关注度。仿制药企业会根据“首仿”ANDA的数量来调整自己的仿制药立项决策，比如看到某个品种的首仿ANDA不如自己想想的那么多，就会抓紧时间在180天后更早一点进行ANDA申报。
此外，FDA在打击原研药企业恶意阻遏仿制药竞争方面也采取了行动，公布了一系列拒绝仿制药企业购买其产品作为参比制剂的原研药公司名单，发布了无竞争的过专利期原研药清单，并加快该清单上申请人少于3家的ANDA等等。这些行动的退出，也都是FDA前局长Scott Gottlieb的功劳。
来源：医药魔方
2018年指证数据可靠性问题的 FDA 警告信情况
- 2018年FDA警告信中指证的数据可靠性缺陷
- 2018年FDA警告信中指证的数据可靠性失败中最为常见的违反法规的情况
- 过去11年中，指证存在数据可靠性缺陷的FDA警告信数量变化情况
- 过去11年中FDA警告信中指证的数据可靠性问题及趋势
- 企业可采取的防范、确定和改正问题的措施：高级管理层有责任心、技术领域的措施
FDA对数据可靠性和数据治理失败的执法始于近20年前。尽管FDA并不是唯一在检查和执法行动中发现确定数据可靠性问题的监管机构，但由于具备了比其它监管机构更好的透明度，确保了随时可获得警告信中数据可靠性问题的情况。
与过去几年一样，在483表与警告信中确认的所有数据可靠性缺陷，都是既定法规中阐明的未能遵守cGMP。FDA对数据治理并没有新的解读或实施要求。使用计算机系统和其它电子系统需要采用不同的方法来确保合规的做法，这些都是基于21 CFR 211的现有规定。
过去11年中FDA警告信中指证的数据可靠性问题及趋势
表1列出了2018年向制药商发出的包含数据可靠性缺陷的FDA警告信情况。2018年，FDA签发了85份药品GMP警告信，这一数字，并不包括签发的配药房与外包设施的警告信。85份警告信中，有42份涉及数据可靠性，占49％。受政府部门部分停摆的影响，去年12月FDA未签发警告信。
表1. 2018年举证数据可靠性缺陷的药品警告信情况

                               
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表2、图1显示过去11年间（2008至2018年）的各国与数据可靠性相关的警告信函数量以及累计总数。从2008年到2013年，指证存在数据可靠性问题的警告信数量从4份到6份不等，到2014年翻了一倍。警告信的数量从2015年的15份增加到2016年的41份，2017年增加到56份。2018年，减少25％，为42份。
表2. 2008-2018年按国家/地区划分的数据可靠性相关警告信函数量

                               
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图1显示，自2008年以来签发的近80％与数据可靠性相关的警告信发生在过去四年间。该数字在2017年达到顶峰，有趣的是看看该数字是否会在2019年再次下降，就像在2018年那样。
图 1. 过去11年间按年度分布的数据可靠性警告信数量

                               
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所涉企业所在国家和地区的数量继续增加。2018年，这些警告信所涉及的工厂分布在11个不同国家和地区。图2显示，从2015到2018年按照相关企业所在国家和地区区分的数据可靠性相关警告信。韩国在过去两年间出现在这份名单中。此外，加拿大和墨西哥的药企分别于2010年和2012年加入这份名单中。新加坡的药企于2017年加入，澳大利亚、多米尼加共和国和中国台湾省的企业于2018年新出现在这份名单中。
图2. 2015-2018年间，按照国家分布的数据可靠性警告信数量

                               
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图3. 2015-2018年间，按照国家分布的数据可靠性警告信数量

                               
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下表显示过去11年中指证数据治理和数据可靠性问题的警告信数量与最近4年的情况相比较的情况。在过去11年与过去4年间，中国药企受到指证最多。在过去的4年中，中国药企收到相关警告信的次数明显超过印度，美国位列第三。欧洲在这两个时间段内都保持不变，占总数的8％左右，而全球其它地区比较稳定，一直都占总数的16％左右。
表3. 2015-2018年间以及2008-2018年间，不同国家与地区受到指证的总数与百分点

                               
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下表列出了2018年警告信中最常见的法规引证。许多缺陷没有法规引证，或者是以由FDA规定公司必须做出回应的“结论”或“数据可靠性补救”说明的形式。签发给原料药生产商的警告信并未引证21 CFR 211法规，仍然遵循FDA关于既有法规要求的既定目标。
表4. 2018年有关数据可靠性的警告信中引证频率最高的法规

                               
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企业可采取的防范、确定和改正问题的措施
在2017到2018年之间，数据可靠性相关警告信的数量显著下降，但2018年的百分比仍然略高于2016年。
那么，在FDA或其它监管机构介入之前，企业如何防范、觉察和整改这些问题？这些措施包括高级管理层和职能部门相关的措施。公司需要考虑的措施中，包括对外包服务管理的重视。
高级管理层有责任心
﹒高级管理层必须发展和加强质量文化。
﹒高级管理层必须建立并维护一种开放的企业文化，员工可以报告问题和失败，开诚布公，畅所欲言，不必担心打击报复。应该鼓励和奖励报告问题。
﹒高级管理层必须拥有漏洞评价流程（gap assessment process）与补救措施。补救可能会昂贵、耗时。公司经常会发现其它问题。不能够指望一蹴而就完成补救；这通常会是一个经年累月的过程。
技术领域的措施
﹒跨职能团队应根据既有法规要求和监管机构的具体数据治理/可靠性指导，对纸质和计算机系统开展漏洞评价。团队应确定整改措施和实施时间表。企业应该实施临时整改措施，直到能够将完全合规的解决方案落实到位。
﹒企业应该绘制数据和流程图，识别确定和修复存在风险的领域。履行该措施的结果会有助于前述的漏洞评价。
﹒公司应根据预期用途验证系统，并确保采取充分的受控措施，确保可以检测到被删除或更改的数据。只是采购供应商所声称的符合Part 11的软件是不够的。
﹒关注和追踪监管机构的执法行动，这些执法行动包括483、警告信、进口禁令、欧盟GMP不合规报告，以及世卫组织（WHO）关注通知书。
﹒确保供应商与合同服务提供商的数据治理流程足以确保数据有根据并值得信赖。这项工作始于严格的尽职调查评估、定期现场监督以及详细得当的质量协议。承包商必须拥有确保所生成数据的可靠性的程序和流程。
结论
GMP执法行动中指证的数据管理与数据可靠性问题依然突出，所涉企业的地理分布有所扩展。尽管在本文所考察的11年时间范围内，数据治理与数据可靠性问题显著保持一致，但每年都会出现一些存在数据治理与数据可靠性问题的新领域。2017年新出现的受到关注的领域，在2018仍然成为热点，这些领域包括：
﹒从事分包API的公司将分析结果转移到印有他们自己公司信头的分析证书上，使得看上去是由这些公司生成了结果。这种做法掩盖了采购和在药品生产中使用这些物料的公司的供应链。
﹒企业终止的运行分析数过多。
﹒公司在色谱数据系统中操纵“积分抑制”参数 , 试图掩盖杂质峰或使杂质峰最小化。
﹒预期这类问题会扩大到更多OTC制药商，从2017年开始就成为明确的趋势。同时预期在针对配药药房与外包设施采取的执法行动中会更频繁指证数据可靠性问题。
﹒而在此之前，配药药房与外包设施的大多数问题涉及无菌工艺中的故障 , 包括设施和设备问题。预期在签发给这些公司的483与警告信中，会更频繁地指证出现数据可靠性问题。
来源：识林
2006年-2018年EDQM检查和缺陷趋势概述
Certification of Substances Department
PUBLIC DOCUMENT
(LEVEL 1)
English only/Anglais seulement
PA/PH/CEP (18) 56
Strasbourg, April 2019
Certification of suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia
EDQM Inspection Programme
EDQM inspections and trends of deficiencies
Overview 2006 to 2018
2006年-2018年EDQM检查和缺陷趋势概述
1) INTRODUCTION  概述
All sites involved in the manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients (API) for which a CEP has been requested or granted may be subject to an inspection by the EDQM. A negative outcome of an inspection may result in actions against related CEPs (suspension or withdrawal ofCEPs or closure of CEP applications). Re-inspections are performed either to verify the return tocompliance after a negative inspection outcome, or in the context of monitoring the sustainabilityof the GMP status.
所有参与生产已申请或批准CEP的活性药物成分（API）的工厂都需要接受EDQM的检查。检查的负面结果可能导致官方对CEP证书采取行动（暂停或撤销CEP或关闭CEP申请）。重新检查的目的是在负面检查结果后，或在监测药品生产质量管理规范状态的可持续性的背景下，验证是否符合要求。
This document is a review of data from API inspections conducted by the EDQM between 2006 and 2018. It covers:
本文件是对EDQM在2006年至2018年间进行的API检查数据的回顾。它涵盖了:
a.the location of the inspections;
检查地点；
b.whether they were initial or re-inspections;
初步检查还是复检查；
c.their outcome;
检查结果
d.the distribution of the observed deficiencies to EU Good Manufacturing Practice (GMP) Part II area and criticality;
观察到的缺陷在欧盟良好制造规范（GMP）第二部分的分布和关键性；
e.the frequency of the findings;
调查结果的频率
f.issues of data integrity.
数据完整性问题
The deficiencies observed during EDQM inspections are referenced to EU GMP Part II and therelevant Annexes,or to the corresponding CEP dossiers and the European Pharmacopoeia (Ph.Eur.) in general.
EDQM检查期间发现的缺陷参考欧盟GMP第二部分和相关附件，或相应的CEP档案和欧洲药典（欧洲药典）。
2) REVIEW OF INSPECTIONS BY LOCATION, HISTORY AND OUTCOME
审查检查情况、依据、历史和结果
2.1 The distribution of EDQM inspections by geographical location of inspected sites is given in the followingchart:
下表给出了按受检地点地理位置划分的EDQM检验分布情况:

                               
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2.2 The distribution of outcomes of EDQM inspections is given in the following chart:
    EDQM检查结果的分布如下图所示:

                               
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The chart below displays the total number and ratio of outcomes of EDQM inspections during thereview period:
    下表显示了在审查期间EDQM检查结果的总数和比率：

                               
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2.3 The distribution of EDQM inspections (initial or re-inspections) is given in the following table:
    EDQM检查（初始检查或复检查）的分布如下表所示：

                               
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3) DISTRIBUTION OF DEFICIENCIES BY GMP AREA (including compliance with CEP) & CRITICALITY
按GMP区域划分的缺陷分布（包括符合CEP）和关键性
The deficiencies reported during EDQM inspections are classified as critical, major or other,depending on the risk they may pose to public health and the degree of deviation from EU GMP,the relevant CEP dossier and European Pharmacopoeia (Ph. Eur.).
EDQM检查过程中报告的缺陷可分为关键缺陷、主要缺陷或其他缺陷，具体取决于这些缺陷对公众健康造成的风险以及与欧盟GMP、相关CEP档案和欧洲药典（欧洲药典）的偏离程度。
For this review, they have been distributed according to the respective chapters of EU GMP PartII as well as compliance with the CEP dossier and the Ph. Eur. Some items group several chapters of the EU GMP Part II.One item gathers all CEP dossier and Ph. Eur. compliance issues.The grouping aims at avoiding the variability linked with the fact that some deficiencies may berelated to different chapters.  
在本次审查中，它们是根据欧盟GMP PartII的相关章节以及与CEP档案和欧洲药典的一致性进行划分的。
Only the numbers of the EU GMP Part II chapters are mentioned for each group in the charts; forthe detailed grouping,see Annex I.
图表中只提到了欧盟GMP PartII各章的编号，详细分组见附件一。
3.1 The overall distribution of deficiencies from EDQM inspections between 2006 and 2018 by GMP area and CEP compliance is displayed in the chart below:
    下表显示了2006年至2018年EDQM检查中GMP领域和CEP合规性的缺陷总体分布情况

                               
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3.2 The chart below displays the trends in the deficiencies throughout the years by GMP area and CEP compliance (percentages of the total number of deficiencies for each year):
下表按GMP领域和CEP合规性显示了全年缺陷的趋势（每年缺陷总数的百分比）：

                               
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The following trends can be seen from the chart:
从图表中可以看出以下趋势：
﹒Quality related matters: overall increase until 2015 (up to 45% from 32% in 2006), slight drop since then (down to 40% in 2018);
    质量相关问题：到2015年总体增长（从2006年的32%上升到45%），此后略有下降（2018年下降到 40%）。
﹒Materials management: initially variable, overall stable since 2014 (10-13%);
物料管理：初始变化无常，2014年以来总体稳定（10-13%）
﹒Buildings and equipment:decrease from 2008(35%),overall stable since 2015(19% to 21%);
建筑和设备：较2008年下降（35%），2015年以来总体稳定（19%至21%）
﹒Production: consistent decrease until 2016, increase in 2017-2018 (from 5% to 8%);
生产：至2016年持续下降，2017-2018年增长（5%至8%）
﹒Laboratory controls:generalincrease until 2012 (17%), overall stable since;
实验室控制：2012年前总体增长（17%），此后总体稳定；
﹒Compliance to CEP dossier and Ph. Eur.: regular decrease (from 8% in 2007 down to 1%in 2018)
CEP档案和药典符合性：有规律下降（从2007年的8%降至2018年的1%）
3.3 For recent inspections (2017-2018) the number of deficiencies by level of criticality(critical, major and other) in each GMP area have been analysed and are presented in thechart below.
对于最近的检查（2017-2018年），每个GMP领域的关键性（关键、主要和其他）级别的缺陷数量已进行了分析，并在下面的图表中列出。

                               
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It can be seen from the chart that the largest occurrence of major and critical deficiencies isobserved in Quality related matters, followed by Buildings & Equipment, and by Laboratory controls in third place (details in section 4).
    从图表中可以看出，质量相关问题中出现的主要缺陷和关键缺陷最多，其次是建筑和设备，以及实验室控制排第三（详情见第4节）。
It should be pointed out that the combination of major findings may lead to an overall critical riskfor public health (and therefore a non-compliant inspection outcome without individual critical deficiencies), which is not reflected in the chart.
    应当指出的是，主要发现的组合可能会对公众健康造成总体的关键风险（因此，不符合要求的检查结果没有个别的关键缺陷），这在图表中没有反映出来。
4) MOST FREQUENT TYPES OF DEFICIENCIES BY GMP AREA
按GMP领域划分的最常见缺陷类型
The most frequent types of deficiencies identified in each GMP area during EDQM inspections between 2006 & 2018 are listed below.
下表列出了2006年至2018年EDQM检查期间在每个GMP领域发现的最常见缺陷类型。
4.1 Quality related matters  质量相关问题
Insufficiency and/or ineffectiveness of quality system rendering operations not reliable asevidenced by:
质量体系的不足和/或无效导致操作不可靠
﹒Insufficient oversight of quality unit over GMP activities, e.g.:
质量部门对GMP活动的监督不足，例如：
a.failure to effectively control documentation (both paper and electronic);
    未能有效控制文件（纸质和电子文件）；
b.inadequate overview of production and laboratory activities;
生产和实验室活动概述不充分；
c.underreporting and/or insufficient investigation of quality events（complaints,
deviations, out-of-specification (OOS) results, change controls);
    质量事件（投诉、偏差、超标（OOS）结果、变更控制）的报告不足和/或调查不足；
﹒Fraudulent documentation practices, e.g.
欺骗性文件，例如：
a.rewriting documents in order to demonstrate acceptable, expected or presentableresults, values or dates;
    重写文件，以证明可接受、预期或可呈现的结果、数值或日期；
b.untimely recording of operations;
操作记录不及时；
c.unavailability of records;
记录不可用；
d.use of loose sheets instead of bound logbooks;
使用活页代替装订的日志；
﹒Quality Risk management principles not applied or inadequately implemented in areas such as production activities, deviations, change control, etc.
    质量风险管理原则在生产活动、偏差、变更控制等方面未得到应用或实施不充分等。
    ﹒Annual quality review not used as a quality tool by companies, e.g.:
    公司未将年度质量回顾作为质量工具，例如：
    a.not all batches reflected (especially “non-CEP” grade, even though manufactured by same process);
并非所有批次都反映出来（尤其是“非CEP”级，即使采用相同工艺制造）；
b.trends not detected or investigated;
未发现或调查的趋势；
﹒Insufficient personnel training, e.g.:
人员培训不足，例如：
a.no training given to upper management with regard to GMP related matters;
    未对上级管理人员进行与GMP有关的培训；
    b.no assessment of training’s efficiency or with limited value;
    未评估培训的效果或培训价值有限；
    ﹒Insufficient validation, e.g.:
验证不足，例如：
a.processes such as use of recovered solvents, blending or micronisation not always addressed;
诸如使用回收溶剂、混合或微粉化等过程并不总是被提及；
b.lack of sound knowledge of different approaches regarding cleaning validation.
    对清洁验证的不同方法缺乏足够的了解。
4.2 Materials management 物料管理
﹒Insufficient approval and/or management of vendors of key starting materials or intermediates (e.g. unreliable on-site audits);
    关键原材料或中间体供应商的批准和/或管理不足（例如不可靠的现场审计）；
a.Risk of loss of traceability due to insufficient identification of containers;
    因容器标识不充分而丧失可追溯性的风险；
b.Improper storage conditions (temperature, humidity, non-controlled storage facilities…).
储存条件不当（温度、湿度、非受控储存设施…）。
4.3 Buildings and equipment  建筑和设备
﹒Risks of contamination and/or cross-contamination arising from:
污染和/或交叉污染的风险来自：
a.mproper design of facilities;
设施设计不当;
b.oinadequate cleaning of equipment;
设备清洁不充分;
c.oinsufficient maintenance of equipment.
设备维护不当。
﹒Lack of appropriate user requirement specifications concerning equipment qualification.
缺乏关于设备确认相关的适当的用户需求规范;
﹒Lack of sound scientific approach regarding the management of computerised systems used for material management, production, laboratory controls etc., e.g.:
用于物料管理、生产、实验室控制等的计算机化系统的管理缺乏健全的科学方法，例如：
a.lack of appropriate user requirement specifications;
缺乏适当的用户需求规范；
b.insufficient knowledge of validation requirements;
对验证要求了解不足;
c.no or insufficient management of access levels causing risk of loss of traceability;
访问级别没有或管理不足，导致可追溯性丧失;
d.insufficient controls to prevent data manipulation;
控制不足，无法防止数据修改；
e.lack or insufficient review of audit trail;
缺乏或不充分的审计追踪；
4.4 Production生产
    ﹒Blending of batches without prior appropriate testing;
    在没有经过适当测试的情况下混合批次
    ﹒Lack of control of solvent recovery.
    缺乏对溶剂回收的控制
    4.5 Laboratory controls 实验室控制
﹒Fraudulent practices regarding testing activities, e.g.:
    有关实验室控制活动的欺骗行为，例如
a.pretesting or “testing into compliance”;
预测试或“测试合规”
b.deleting OOS results;
删除OOS结果
c.unreliability of analytical results;
分析结果不可靠
﹒Unreliable microbiological results;
不可靠的微生物结果
    ﹒Issues with Chemical Reference Standards (CRS):
    关于化学参考标准（ CRS）的问题
    a.absence of the Ph. Eur. CRS;
没有欧洲药典，化学参考标准
b.insufficient establishment of secondary standards;
二级标准制定不足
﹒Lack of proper monitoring of potable water.
缺乏对饮用水的适当监测
4.6 Sub-contracted activities 分包活动
﹒No or insufficient review and/or acceptance for such activities (e.g.equipment/instrument calibration, computerised systems validation, further powder processing).
    此类活动（如设备/仪器校准、计算机化系统验证、进一步的粉末加工）没有或不充分的审查和/或验收。
Specific cases of deficiencies related to data integrity
与数据完整性相关的缺陷的具体案例
Most breaches of data integrity occurred in documentation practice and in laboratory controls.Additional issues have been observed, such as absence or gaps of validation and controls on computerised systems.
    大多数违反数据完整性的行为发生在文件记录和实验室控制中。还观察到了其他问题，例如验证和控制计算机系统的缺失或差距。
Importantly, 44% of critical and 25% of major deficiencies observed between 2015 and 2018were related to dataintegrity issues.
    重要的是，在2015年至2018年间观察到的44%的关键缺陷和25%的主要缺陷与数据完整性问题有关。
5) CONCLUSION 结论
From the geographical distribution of EDQM inspections (see 2.1), it is clear that manufacturing sites in India and China are the ones mostly visited, which is in line with the share of these two countries in the repartition of CEP manufacturers outside Europe (82% in March 2017). On theother hand, inspections in the European Economic Area (EEA) have
practically dropped to zero,due to the monitoring of the compliance status of European sites being a responsibilityof therespective National Competent Authorities.
    从EDQM检查的地理分布来看（见2.1），很明显印度和中国的生产基地是检查最多的。这与这两个国家在欧洲以外CEP制造商再分配中所占的份额一致（2017年3月为82%）。另一方面，欧洲经济区（EEA）的检查由于对欧洲各业务点的合规状况进行监测，这一点实际上降至零，这是各国家主管当局的责任。
Regarding the trends of inspection outcomes, the high level of non-compliances observed in thefirst few yearsafter implementation of the EDQM inspection programme (especially between2009 and 2013) is considered to demonstrate the ability of the EDQM to detect sites at risk froma GMP point of view. Since 2014, the relatively stable and comparatively low rate of non-compliance observed is seen as a result of the manufacturers’ efforts to adapt and comply withregulatory & GMP requirements, promoted by the EDQM’s continuous presence in the field of inspections (see 2.2).
关于检查结果的趋势，在实施EDQM检查计划后的最初几年（特别是在2009年至2013年之间）观察到的高水平的不合规情况被认为是证明EDQM能够检测出GMP风险的能力。自2014年以来，观察到相对稳定且相对较低的不合规率，这是由于制造商努力调整并符合监管和GMP要求，由EDQM在检查领域的持续存在所推动（见2.2）。
An overall decline in findings related to buildings, equipment and materials management over theyears (see 3.2) is considered as an achievement resulting from raising the companies’ awareness in these fields. This improvement in the status of the majority of the facilities consequently allowed the inspectors to focus more on quality systems and subsequently identify more quality related issues, as shown by them consistently occupying the first place in the distribution of deficiencies in recent years.
    这些年来，与建筑、设备和物料管理相关的调查结果总体下降（见3.2）被认为是公司在这些领域的意识提高所取得的成就。大多数设施的这种状态的改进使检查员能够更多地关注质量体系，并随后识别出更多与质量相关的问题，正如他们近年来在缺陷分布中始终占据第一位所显示的那样。
A significant portion of the issues resulting in GMP non-compliance (critical and major deficiencies) arerelated to data integrity.
导致GMP不合规（关键缺陷和主要缺陷）的大部分问题与数据完整性有关
Another result of the review is the low level of discrepancies to the CEP dossier (see 3.2), which demonstrates the increased efforts of companies to comply with their commitments and the conditions under which their CEPs were granted throughout their lifecycle.
    审查的另一个结果是， CEP档案（见3.2）的差异程度较低，这表明公司越来越努力遵守其承诺，以及在其生命周期内授予CEP的条件。
Annex I 附录I
Detailed grouping of chapters of EU GMP part II:
欧盟GMP第二部分章节的详细分组：
﹒Quality related matters  质量相关问题
Quality management (chapter 2)  质量管理（第2章）
Personnel (chapter 3)  人员（第3章）
Documentation (chapter 6)  文件（第6章）
Validation (chapter 12)  验证（第12章）
Change control (chapter 13)  变更控制（第13章）
Complaints and recalls (chapter 15)  投诉与召回（第15章）
Contract manufacturers (chapter 16）  委托制造企业（第16章）
﹒Materials management 物料管理
Materials management (chapter 7)  物料管理（第7章）
Storage and distribution (chapter 10）  贮存和流通（第10章）
Packaging (chapter 9)  包装（第9章）
Distribution (chapter 17）  流通（第17章）
﹒Buildings and facilities / Process equipment
    建筑和设施/工艺设备
    Buildings and facilities (chapter 4)  建筑和设施（第4章）
    Process equipment (chapter 5)  工艺设备（第5章）
    ﹒Production 生产
    Production and in-process control (chapter 8)  生产和中间控制（第8章）
Rejection and reuse of materials (chapter 14)  物料拒收和再利用（第14章）
﹒Laboratory controls 实验室控制
Laboratory controls (chapter 11)  实验室控制（第11章）
﹒Specific group: Compliance to CEP dossier and Ph. Eur.
Compliance of process to CEP dossier  工艺符合CEP档案
Compliance of analytical specifications and methods to CEP dossier Compliance to Ph. Eur.general methods and general monographs
符合CEP档案的分析规范和方法，符合欧洲药典一般方法和一般专著
来源：知药学社


作者: 静悄悄    时间: 2019-7-16 03:35 PM
审评认证参考信息[2019]第23期（总第137期）            

发布时间：                 2019-6-28              

[监管动态]我国首部化妆品安全监管地方法规出台 《广东省化妆品安全条例》7月1日施行CDE正式发文：“特有品种”一致性评价怎么做64个原辅包备案登记公示国家局发布临床急需境外新药标准复核检验用资料及样品要求的通告5化学仿制药注射剂注册生产现场检查计划下发[行业动态]欧盟草药科学指南系列[国外信息]2019年将上市的十大重磅药物FDA挑战USP：生物制品不必符合USP标准！新的清洁验证指南——《21世纪清洁验证》
监管动态
我国首部化妆品安全监管地方法规出台 《广东省化妆品安全条例》7月1日施行
广东省药品监管局新闻发言人、办公室主任邓林峰在举行的6月例行新闻通气会上说：《广东省化妆品安全条例》是我国第一部化妆品安全监管地方法规，广东省第十三届人民代表大会常务委员会第十一次会议于2019年3月28日审议通过，条例将于2019年7月1日起施行。
广东是占据我国化妆品产业半壁江山的大省，有化妆品生产企业2600余家，约占全国化妆品企业总数的55%。广东及时制定地方法规，有利于规范该省化妆品市场，引导企业规范生产，建立有序的市场竞争环境，全过程管控风险，促进产业发展，切实保护消费者利益。
通气会上，广东省药监局法规和科技处处长叶永才介绍说，《广东省化妆品安全条例》（以下简称《条例》）主要依据《化妆品卫生监督条例》制定，参考《化妆品卫生监督条例实施细则》等，设六章六十五条，包括总则、生产管理、经营管理、监督管理、法律责任、附则。
《条例》明确了以化妆品监管部门为主、各相关部门协同管理的部门监管职责，确定了化妆品生产经营者的主体责任。规定从事化妆品生产应当取得生产许可，产品应进行注册或备案，生产企业应加强生产管理并建立追溯制度等。
按照强化事中事后监管的理念，《条例》明确规定了经营企业主体责任，要求经营主体建立化妆品经营追溯制度。针对网络化妆品经营新业态，《条例》规定了经营者的信息告知义务和交易平台提供者对进入平台销售者的审查义务。
对于化妆品监督管理，《条例》要求监管部门对化妆品安全状况以及化妆品中的有害因素进行风险监测和风险评估，实施风险防控；监管部门有监督检查权，可采用责任约谈、暂停许可、网络证据采信等监管手段。
《条例》还规定，针对化妆品生产经营者在日常管理、标签标识管理、化妆品网络经营、化妆品委托生产等领域存在的违法行为，按照《立法法》设定的权限，设定相应的法律责任；对化妆品经营者无过错销售不符合《条例》规定的化妆品的行为，根据过罚相当原则设定免责条款；对政府监管部门不履行职责或滥用职权行为，设定相应罚则。
“《条例》实现了从化妆品卫生监督向安全监管转型，将化妆品监管重心由化妆品卫生监管延伸覆盖到化妆品卫生、质量和使用环节监管；严格化妆品生产全程控制，规定化妆品企业应当建立并执行生产管理和生产记录等制度；严格化妆品原料控制，要求用于生产化妆品所需原料应当符合国家有关标准或规定；明确化妆品标签标识规定，要求化妆品标签标注的信息以及说明应当符合国家规定，且标注的成分应当与产品实际配方一致；同时，明确了化妆品网络经营规定，要求化妆品电子商务平台应当对进入平台的化妆品经营者进行实名登记和经营资格核验。”叶永才介绍说。
据悉，目前广东省药监局已对《条例》宣传贯彻工作作出安排。《广东省化妆品安全条例释义》正在编写中，将对《条例》逐条进行解读，拟面向社会公开出版，用于宣传和培训等各项活动；该局还将制定《条例》配套制度，进一步细化、补充《条例》相关规定；同时，在全省法律骨干培训班开展《条例》培训，讲解《条例》重点和亮点。此外，广东省药监局还将组织三期面向化妆品生产企业和公众的专题培训，以普法重点班形式，对化妆品生产企业法人讲解《条例》，提高法人守法意识。
来源：中国医药报
CDE正式发文：“特有品种”一致性评价怎么做
6月21日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网挂网《关于发布<国内特有品种评价建议>的通知》（简称《通知》）,21个仿制药一致性评价“国内特有品种”名单及评价建议正式发布，《通知》旨在落实原CFDA《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）的要求，进一步强调了企业承担的主体责任。

                               
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随着仿制药一致性评价工作深入推进，常态化、制度化的一致性评价工作已经推动产业进入高门槛的发展阶段，虽然“国内特有品种”的品种数量不多，但所包括的批准文号近2000个，涉及的企业数量高达数百家。业内更为关注的是，“国内特有品种”评价方法的确立，将进一步体现监管部门对于药品临床评价的监管思路和尺度，从而对产业链上下游带来影响。
围绕具体需求开展评价
事实上，早在2017年4月，CFDA发布的《仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见》(2017年第49号文)，第六条规定：国内特有品种，由企业选择可重新开展临床试验证明其安全有效性。
2018年1月，CDE发布《关于进一步做好289基药目录中国内特有品种一致性评价工作有关事宜的通知》，发布了仿制药一致性评价289基药目录中的19个国内特有品种名单，要求企业落实评价国内特有品种的主体责任，根据品种具体情况及相关要求进行评估，提出科学合理的评价方案，并及时与CDE进行沟通。
更进一步，2018年7月，CDE发布《关于征求289基药目录中的国内特有品种评价建议的通知》，不仅将“国内特有品种”名单从19个增加至22个，更在名单基础上增加“评价建议”，配合新政策提出“无需开展临床有效性试验”“豁免生物等效性试验”“不建议企业对该品种开展再评价”等内容。
本次《通知》中所涉及的21个“国内特有品种”名单及“评价建议”，是在去年7月份二次征求意见的基础上，进一步完善和调整了名单内容，评价建议增加“本品应满足相关指导原则研究和评价要求”，对部分评价建议调整为“不推荐参比制剂”，取消了“不建议企业对该品种开展再评价”描述，并要求8个品种“完善/修订说明书”。
业内人士表示，“国内特有品种”均为上市或《药典》收载时间较早的“老药”，如盐酸小檗碱片、联苯双酯片、消旋山莨菪碱、复方利血平片等均在上世纪八十年代上市，甲状腺片、复方氢氧化铝片、复方甘草片等部分品种甚至收载于五六十年代的《药典》。
“这些品种不仅上市时间早，而且往往是价格较为便宜的产品，企业开展评价工作压力较大。”上述业内人士进一步指出，按照CDE己有的规定要求，国内特有品种的一致性评价，由企业选择可重新开展临床试验证明其安全有效性，并参照《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)》提交申请。
市场回报机会依然存在
仿制药一致性评价一定是常态化、制度化的举措，意味着“国内特有品种”这一特殊时期的特殊产物，将可能随着产业转型升级和去产能时代到来，得到重新的定义，“二次开发”的思路或许更适合这些特殊的产品。
行业专家表示，虽然“国内特有品种”历经临床考验，但由于历史原因，这些产品的药学研究工作在工艺、处方、标准、稳定性等方面或多或少存在一些缺陷。“遵循QbD的思路，企业需要针对工艺研究、生产、质控、风控、安全性与有效性等多个维度进行产品重塑。”
按照目前的政策要求，通过仿制药一致性评价的药品将进入《国家药品目录集》，显然，依然缺乏系统规范的资料数据的品种，即使是长期应用的经典产品，想要通过评价进入《国家药品目录集》就必须补齐这部分必要的资料数据，如药理毒理、药代、药物相互作用等方面的研究。
此次发布的《通知》，也针对部分品种提出了较为具体的评价要求。以联苯双酯片为例，围绕药物在临床上用于慢性肝炎或药物毒物引起的谷丙转氨酶（ALT）升高，但临床有效性存在争议，建议企业提供充分的临床有效性证据，临床试验终点指标不仅要纳入ALT客观指标，更应关注与损伤肝脏的治疗及保护作用相关的临床结局终点指标。
如今，国家医保局牵头的“带量采购”已经展现出一致性评价和仿制药替代的政策联动效果。行业普遍认为，只要相关品种临床疗效确切，安全性有保障，质量可控品质优良，相信通过一致性评价或者企业主动申报参比制剂之后，其投入产出一定会得到相应市场的回报。
通知原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314879
来源：医药经济报
64个原辅包备案登记公示
6月21日至24日，药审中心网站公示缩宫素等11个原料药登记数据、7个药用辅料登记数据和46个药包材登记数据。截至目前，药审中心已公示原料药3259个，药用辅料1658个，药包材3878个。
详细信息请见：http://www.cde.org.cn/yfb.do?method=main
来源：国家药审中心
国家局发布临床急需境外新药标准复核检验用资料及样品要求的通告
为落实《关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告》（2018年第79号）要求，加快临床急需境外上市新药审评审批，我局组织制定了《临床急需境外新药标准复核检验用资料及样品要求（化学药品）》和《临床急需境外新药标准复核检验用资料及样品要求（生物制品）》（见附件），现予发布。凡列入国家药监局药品审评中心公布的《临床急需境外新药名单》的品种，申请人应当在申报药品上市时按照本通告要求同步向中国食品药品检定研究院提交用于药品标准复核检验的相关资料及样品。
   本通告自发布之日起实施。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338476.html
来源：国家药监局
5化学仿制药注射剂注册生产现场检查计划下发
国家药品审核查验中心发布《关于注射用头孢美唑钠等5个化学仿制药注射剂注册生产现场检查计划的通告》对不同生产企业的头孢美唑钠等5个化学仿制药，进行现场检查。
原文：http://www.cfdi.org.cn/resource/news/11566.html
来源：国家药品审核查验中心
行业动态
欧盟草药科学指南系列
草药制剂的生产
由于草药药品的复杂性和多样性，对起始原料的控制、贮存和加工在草药药品制造中尤为重要。
草药药品制造中的“起始物料”可以是药用植物、药材或草药加工品。药材应有合适的质量，质量相关支持性数据应当提供给草药加工品/草药药品制造企业。为保证药材质量的一致性，可能会对农业生产方面的信息要求得更为详细。选种与收获条件代表着药材质量的重要方面，并可能影响成品的一致性。
厂房与设备
贮存区域
药材应贮存在单独区域。贮存区应配有防虫或防止其他动物进入的设备设施，特别是啮齿类动物。应采取有效措施防止动物和微生物在药材上的传播，防止其发酵、霉变及交叉污染等。应使用不同的隔离区域来区分入厂待验的药材与合格的药材。
贮存区域应该通风良好，且容器的放置方式应允许空气自由流通。应特别注意贮存区域的清洁与维护，尤其是易产生粉尘的地方。药材与药草加工品的贮存可能对湿度、温度和光线具有特殊要求，应对贮存条件进行监控。
生产区域
药材与草药加工品的取样、称量、混合与加工等过程，一旦产生粉尘，应有特殊规定，以便于清洁和防止交叉污染。例如使用除尘系统、专用厂房等。
设备
制造工艺所用的设备、过滤材料等必须与提取溶剂相适应，以防止释放或吸附任何可能影响产品质量的物质。
文件管理
起始物料的质量标准
草药药品制造企业必须确保仅使用按GMP与上市许可注册要求制造的草药起始物料。由草药药品制造企业或其代表对供应商的全面审计资料应当可用。原料药的“审计追踪”对起始物料的质量至关重要。制造企业应确保药材/草药加工品的供应商符合《植物源起始物料种植和采集质量管理规范》要求。
为了满足《欧盟GMP指南》基本要求所描述的质量标准要求，药材/草药加工品的文件管理应当包括以下内容：
植物双学名（属、种、亚种/变种与发现者）。如可能，也应提供其他相关信息，例如栽培种名称与化学型；植物来源详细情况，如原产地、种植、收获时间、采集规程、可能使用的杀虫剂、可能的放射性污染等。
使用植物的哪些部分。如果使用干燥植物，应说明所使用的干燥系统，对药材的性状及宏观和微观检查等。
合适的鉴别。如果适用的话，包括对已知的治疗活性成分或标记成分做鉴别。如果药材有被掺假/替换的可能，则要求有特异性强的鉴别（以区别掺假物或替代物）。应具备用于鉴别参考的真实样本。
按照《欧洲药典》要求测定的药材的含水量。对已知药理活性成分或对标记成分（如果适用的话）进行含量分析。除非另有合理性论述，含量分析方法应适于可能的农药污染，并含有可接受限度，符合《欧洲药典》要求，如果《欧洲药典》没有规定，应使用经过恰当验证的方法。
适当检测真菌和（或）微生物污染，包括黄曲霉素、其他真菌毒素、虫害，并含有可接受限度。
适当检查重金属及类似的污染物和掺假物。适当检查异物。
按照《欧洲药典》关于药材总论或具体药材各论要求，附加适当的任何其他检测。任何用来降低真菌/微生物污染或其他虫害的处理均应文件化。应当有质量标准和规程，并包括详细的过程、检测和残留限度。
加工操作法
加工操作应描述药材的不同操作，如清洗、干燥、粉碎、过筛，包括干燥时间和温度，以及用于控制碎片或颗粒大小的方法。
须注意的是，应有书面操作法和记录，来确保每个容器中的药材经过细致检查，以检测是否存在掺假/替换，或存在异物，例如金属或玻璃屑、动物残骸或粪便、石头、沙子等，或腐烂与变质迹象。
加工操作法也应描述安全筛分或除去异物的方法，以及在贮存合格的草本物质前或开始生产前，所需的植物物料清洗/挑选的适当规程。
对于草药加工品的生产来说，操作法应包括提取用溶剂、提取时间与温度的详细内容，以及浓缩步骤和使用方法的详细内容。
质量控制
样品   
由于药用植物/药材本质的多样化，应当由专业人员谨慎取样。每批都应当使用专属于该批的文件进行鉴别。   
必须有植物物料的对照品，特别是在药材没有收载到《欧洲药典》或其他成员国药典的情况下，如果使用粉末，则需要未粉碎的植物物料样品。   
质量控制人员应当具有关于药材、草药加工品和（或）草药药品方面的专业知识和经验，以便能够进行鉴别试验及识别掺假、真菌生长、虫害感染、同批交货的粗品物料不均匀等问题。   
药材、草药加工品与草药药品的鉴别与质量检验，应当按照相关现行的传统草药药品和草药药品质量标准欧盟指南执行，如果相关，按照《欧洲药典》特定的各论执行。   
草药/传统草药药品稳定性检测
草药/传统草药药品的质量，包括稳定性，应予以保障并符合相关要求。具体要求在修订的2001/83/EC 法令附录1、2001/82/EC 法令附录1 以及现行的EU/ICH 质量指南中陈述。欧洲药品管理局有关委员会已发布了有关稳定性检测方面的一些指南，这些指南主要集中在化学定义物质方面。鉴于草药药品复杂的自然属性，欧洲药品管理局有关委员会考虑出台进一步的指南，以保证并强调这些产品的稳定性。
问题陈述
相比化学定义物质，评估草药药品的稳定性挑战较大，尤其在以下几方面：
草药药品中的活性物质［药材和（或）草药加工品］包含复杂的成分，而且在许多情况下具有治疗效果的成分是未知的。当某个药品中含有两个或两个以上的药材和（或）草药加工品时情况更加复杂。在许多情况下，草药药品为药材和（或）草药加工品复合物时，由于它们拥有相似成分，增加了分析的难度。
考虑到草药药品具有的特点，目前已建立了适当的质量概念。作为药材、草药加工品和草药药品整个控制策略的一部分，一系列检测标准，包含定性和定量参数已被认可作为质量指标。
关于稳定性测试，指纹图谱以及通过药材标记物建立的含量测定方法已在储存期质量标准中写明。尽管这种方法有可行性，在实际情况中通常会随之带来分析方面的问题和较高的成本。
总而言之，草药药品具有许多特性，这些特性明显不同于传统定义的药品，因此需要建立特殊的稳定性指导原则，这些原则应覆盖现行的草药药品特殊要求和稳定性通用指导原则中未强调之处。
结论
应强调在草药药品行业中建立稳定性指南原则的重要性，同样重要的还有何时应用简化的稳定性测试。为帮助申请者选择合适的稳定性方案，监管部门应频繁提及关于这方面的问题。这些问题主要涉及传统草药药品注册方面，这些药品通常包含许多活性物质。尽管有许多情况需要加以具体特殊强调，一些案例也许有通用之处，或可提供关于草药药品稳定性通用指导的基础依据。
熏蒸剂的应用
草药药品的质量取决于起始植物物料的质量、中间过程控制、GMP 控制、过程验证，以及贯穿于开发和生产所应用的技术参数等。
植物来源的产品质量一致性只能基于在对植物物料严格和详细定义下予以保证，尤其是需要对所使用的植物物料进行明确的植物学确认。重要的是，需要明确地域来源和药材收获的条件，以便能够保证物料持续的质量状态。另外，根据欧洲药品法案，草药质量档案应强调潜在的污染，如微生物、微生物类产品、杀虫剂、有毒金属、放射性污染、熏蒸剂等。因此，应对熏蒸剂潜在的残留进行充分评估。
问题陈述
自1989年12月31日起，欧洲禁止使用环氧乙烷熏蒸药材。另外，根据1992年的蒙特利尔议定书，由于生产企业和申请者常用的熏蒸剂溴甲烷是一种消耗臭氧的物质，因此它也逐渐在世界范围内退出。此外，对于草药药品所使用的药材，生产企业和申请者需要考虑其他控制虫害的策略。
结论和建议
熏蒸剂的效力只能通过对植物物料、库房和生产厂房正确的管理加以实现和维持。应基于对所保护的植物物料风险评估来采取相应的策略，这需要适当的预防、监测和虫害控制等方法。
在选择其他策略时，应考虑以下几个方面：
整体策略的效果。包括使用熏蒸剂的必要性，熏蒸剂的选择和采用的熏蒸时间，对所采用的熏蒸方法在物理化学、毒理学、生态环境特性等方面进行风险评估，尽可能减少对工人、消费者、环境和药材本身的风险，应对熏蒸剂残留采用适当的检测、限度、分析方法。
总之，建议应尽可能限制熏蒸剂的使用。熏蒸剂应该只有在被证实确实需要时才能使用，并应由经培训的合适员工结合所使用熏蒸剂的特殊建议进行处理。
来源：以上文章均摘编自《欧盟草药科学指南》
国外动态
2019年将上市的十大重磅药物
FiercePharma发布《2019年将上市的重磅药物TOP10》。该榜单基于EvaluatePharma在今年1月和2月发布的预测报告，这些药物将在2019年上市、并将在2024年实现重磅销售。值得注意的是，生物制药行业最受欢迎的癌症适应症，在这份榜单中消失了；相反免疫学和罕见基因疾病成为了焦点。
具体排名如下：

                               
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榜单显示，Alexion公司Soliris的升级版Ultomiris将成为今年推出的最具商业潜力的新药，该药于2018年12月获得美国FDA批准，比预期提前了两个月，预计2024年销售额将达到34.8亿美元。
目前，Alexion正在调整战略重点，由“超罕见”转向“罕见”疾病，以接触更多的患者群体。作为计划的一部分，公司已将Ultomiris定价低于Soliris的10%，并计划将Soliris的70%患者转向Ultomiris，同时该药是目前唯一一个每8周给药一次的长效C5补体抑制剂，已获批的适应症为阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）。就在最近，Ultomiris治疗非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）的新适应症申请获得了FDA的优先审查，预计今年10月中旬做出批准决定。
榜单中有两款基因疗法，分别为诺华脊髓性肌萎缩症药物Zolgensma和蓝鸟生物β地中海贫血药物Zynteglo。基因疗法近年来引起了行业的浓厚兴趣，同时也引发了许多争议。作为一次性治疗药物，这类疗法具有长期疗效承诺，但定价一直受到各界密切关注，不过上述两家公司都提供了新的治疗模式，如多年分期付款。
值得注意的是，诺华在榜单中拥有3款药物，在所有公司中具有最强的竞争力。除了Zolgensma，另两款药物是眼科药物brolucizumab和多发性硬化症药物Mayzent。Brolucizumab是一款人源化抗体单链可变区片段（scFv），独特的创新结构使其仅有26kDa大小，针对所有亚型VEGF-A具有强烈抑制作用，目前治疗新生血管年龄相关性黄斑变性（nAMD）正在接受FDA的优先审查。上市后，brolucizumab将与拜耳/再生元的Eylea及诺华/罗氏合作开发的Lucentis展开竞争。头对头临床研究中，在部分次要终点方面，brolucizumab疗效优于Eylea。
Mayzent则是首个治疗继发进展型多发性硬化症（SPMS）的口服药物，于今年3月获得FDA批准。据估计，高达80%的复发-缓解型多发性硬化症患者会发展为SPMS，但挑战在于如何帮助医生更有效地识别这些患者。目前，诺华正致力于医师和患者教育，帮助提高对这一阶段疾病及其症状的认识。
艾伯维有两款新产品上榜，分别为Skyrizi和upadacitinib。目前，该公司正试图使其投资组合多样化，应对Humira生物仿制药带来的竞争。瑞士信贷分析师在最近的一份报告中预测，无论是关节炎、哮喘、炎症性肠病还是多发性硬化症，这些抗炎领域的每个分市场都有着数十亿美元的增长空间。
榜单中，还包括来自Aimmune Therapeutics公司的花生过敏免疫疗法AR101，该药的目标是成为第一种可预防儿童意外摄入花生导致过敏免疫反应的药物，其上市申请在去年12月提交，但不幸遭遇美国政府停摆被推迟审查，目前正在与FDA商讨加速审批。
榜单中有两款药物在上市过程中可能面临新问题。一是贫血药物roxadustat，该药由FibroGen与阿斯利康和安斯泰来合作开发，已于去年12月在中国获得全球首批。然而，最近针对慢性肾脏病患者III期临床研究的一项安全性汇总分析却发现了一些令人困惑的安全信号。二是强生的抗抑郁症药Spravato鼻腔喷雾剂，该药是30年来首个具有新作用机制的重度抑郁症药物，但无论是价格标签还是安全风险都存在争议。
在发布TOP10榜单时，蓝鸟生物披露Zynteglo的商业发射将延迟，但该药仍被列入了榜单，原因是蓝鸟生物已计划在今年内招募患者并在2020年初启动首批患者的商业化治疗。
FiercePharma指出，今年的榜单显示了基于新技术的昂贵罕见病药物的蓬勃发展，以及对不断增长的免疫市场的持续热情。
来源：The top 10 drug launches of 2019/新浪医药新闻
FDA挑战USP：生物制品不必符合USP标准！
近日，美国药典委员会正在反对一项法案，该法案规定生物制品不必符合 USP 质量标准要求。
FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 以及生物制品审评与研究中心（CBER）主任 Peter Marks 在 6 月 13 日的一篇博客文章中表示，当涉及生物制品（包括生物类似药）时，要求遵照USP专论实际上可能阻碍发展，而不会提供额外的质量保证。”
他们表示，FDA 已经制定了确保生物制品（包括生物类似药和可互换产品）的安全性、纯度和含量（安全性和有效性）的标准。要求遵守非政府机构（美国药典委员会是世界上唯一一家非政府的药典机构）发布的专论可能会迫使申办人在只需要遵守一个标准的情况下，不得不同时遵守两个标准，这可能延长审评时间，并延迟批准所需的时间，从而减少竞争并限制创新。
Kozlowski 最后强调了 FDA 对小分子药品专论标准的持续支持。他还表示支持符合 FDA 灵活方法的生物制品可选标准，“但任何强制性标准都会阻碍创新技术，并给行业和审评人员带来不必要的负担。”
FDA Challenges USP Standards for Biologics
FDA 挑战 USP 生物制品标准
A provision in a Senate health reform bill has reignited debate over the whether biological products should have to meet product quality standards established by the U.S. Pharmacopeia. FDA officials contend that efforts by the USP to publish product-specific monographs for biological products could hinder the development of innovative products, including competitive biosimilars. USP officials, with support from pharmacists and some patient and health care groups, maintain that monograph standards are important for ensuring the safety and quality of all drugs and biotech therapies.
参议院医疗改革法案中的一项条款重新引发了关于生物制品是否必须符合美国药典规定的产品质量标准的辩论。FDA官员认为USP生物制品专论可能会阻碍创新产品的开发，包括有竞争力的生物仿制药。而USP官员在药剂师以及一些患者和医疗团体的支持下，坚持认为专论标准对于确保所有药物和生物技术疗法的安全性和质量非常重要。
The new policy sought by FDA is contained in bipartisan legislation recently issued by the Senate Health, Education, Labor and Pensions (HELP) committee, which presents multiple provisions designed to improve national health care programs and access to medicines. These include items to revise patent policy, generic drug testing, and biosimilar oversight as part of efforts to reduce the cost of drugs and biologics.
FDA的新政策包含在参议院卫生、教育、劳工和养老金委员会(HELP)最近颁布的两党立法中,其中提出了多项条款,旨在改善国家医疗保健计划和获得药品的机会。.这些项目包括修订专利政策、仿制药测试和生物仿制药监督,作为降低药物和生物制剂成本工作的一部分。
The disputed language (section 207 of S. 1895) excludes all biological products regulated by the Public Health Service Act from meeting USP compendial standards. In a recent posting on the FDA website, Janet Woodcock, director of the Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Peter Marks, director of the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), warn that continued innovation in this area could be blocked by “inflexible standards that can’t evolve quickly enough to keep up with technological development,” as might occur if product-specific USP standards are applied to biologics. FDA already has standards in place to ensure the safety, purity and potency of biological products, Woodcock and Marks observe, and the need to comply with additional standards could extend reviews and delay approvals.
该有争议的文字(S.1895第207条)排除了《公共卫生服务法》规定的所有生物制品必须符合USP标准。在FDA网站上最近发布的文章中,药物评价和研究中心主任珍妮特•伍德科克和生物制剂评价与研究中心主任彼得•马克斯警告说，这一领域的持续创新可能会受到"不灵活标准的阻碍，这些标准发展速度不够快,无法跟上技术发展",如果特定产品的USP标准应用于生物制剂，就可能发生这种情况。FDA已经制定了标准以确保生物制品的安全性,纯度和效力，而如果还要符合额外的标准则可能会扩大审查范围并推迟审批，伍德科克和马克斯说。
Similarly, Steven Kozlowski, director of CDER’s Office of Biotechnology Products, explains in another commentary that most widely used biological products do not have USP monographs, and that efforts to establish mandatory standards for these inherently complex and variable products could “impede technological progress or innovation.” Kozlowski raises the possibility that the manufacturer of an older innovator therapy could ask USP to write a monograph for its product citing patented characteristics that would produce “unnecessary barriers to innovation and progress.”  Unlike small molecule drugs, which are chemically synthesized to achieve “sameness” with the innovator drug, biological products are highly complex proteins produced from living cells and aim to be “highly similar,” but not the same, as the reference product.
同样，CDER生物技术产品办公室主任史蒂文•科兹洛夫斯基在另一篇评论中解释说，大多数广泛使用的生物制品没有USP专论，而为这些复杂、多变的生物制品制定强制性标准可能会"阻碍技术进步或创新"。Kozlowski 提出,一种较旧的创新疗法的制造商可能会要求 USP 为其产品撰写专论，写入独家的特性，这些特性将"对创新和进步产生不必要的障碍"。
Kozlowski maintains that adhering to USP standards would not necessarily prevent products from experiencing quality or safety problems and could make it difficult for a subsequent manufacturer to implement changes, such as a more efficient manufacturing process. While FDA supports USP monograph standards for conventional drugs, it prefers optional standards for biological products that align with the agency’s flexible approach for inherently complex biological products.
Kozlowski 认为,符合USP 标准并不一定能防止产品出现质量或安全问题,但可能使后续制造商难以实施变更，例如实现更高效的生产过程。虽然FDA支持USP常规药物的专论标准,但它更喜欢生物制品的可选标准,这些标准与FDA对固有复杂生物产品的灵活方法保持一致。
USP fights back
USP的回应
A coalition of pharmacists, public health and patient organizations supports efforts by USP to convince the authors of the Senate HELP bill to drop the curb on compendial standards for biologics. The group maintains that the proposed policy change would weaken assurances that medicines are safe and of high quality, without doing anything to lower drug costs. USP officials note that mandatory drug quality standards developed by the European Pharmacopeia and the World Health Organization have supported drug development and approval, including biosimilars, in Europe and other regions.  
一个由药剂师、公共卫生和患者组织组成的联盟支持USP工作说服参议院HELP法案的作者放弃对生物制剂的合成标准的要求。该小组认为,拟议的政策变化将削弱药品安全和高质量保证，而不会降低药物成本。USP官员指出,欧洲药典和世界卫生组织制定的强制性药物质量标准支持了欧洲和其他地区的药物开发和批准,包括生物仿制药。
来源：GMP办公室
新的清洁验证指南——《21世纪清洁验证》
Pharmaceutical Online发布了关于清洁验证的新指南——《21世纪清洁验证》，全文100页，包含以下8部分内容：

                               
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1、开发基于科学、风险和统计方法的清洁工艺和验证
2、使用ADE评估共享设施产品交叉污染风险
3、过程能力方法用于评估共用设施交叉污染风险
4、擦拭法用于评估TOC可检测性
5、用于评估目视检查可检测性方法
6、如何验证目视检验作为清洁验证的分析方法
7、目视检查用于低风险，多产品共用设施清洁验证的论证和确认
8、清洁风险测量和清洁风险列表
解读如下：
﹒给出了清洁工艺开发和验证过程的风险管理活动，包括如下：

                               
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﹒就FDA《工艺验证指南：一般原则与规范》如何应用于清洁工艺开发和验证提供指导：

                               
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﹒对于交叉污染风险的评分，给出了一种基于ADE值的评分标准，例如ADE为1g/天时，对应的风险赋分为0；相反，ADE为100pg/天，则风险赋分为10.

                               
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﹒文章给出一个例子，4个车间A、B、C、D分别生产5种产品，并具备不同的ADE风险赋分：

                               
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﹒对于验证策略而言，A车间可能不需要采取与C车间相同的验证程序，如果计算出的表面最大允许残留（MSSR）远远高于可见水平，并且所有表面都能够被检查，那么实际上可以使用“目视检查”来作为其清洁验证的唯一接受标准；而C车间的MSSR可能低于可见水平，需要进行擦拭/冲淋取样，甚至可能需要特定的分析方法，可能需要持续进行监测；D车间具备低、中、高毒性药品共线，这种情况下，可能需要在药品1（毒性评分=9.6）之后进行全面的生产控制、擦拭/冲洗、取样和持续监测。但是该车间的药物4（毒性评分=2.7）和药物5（毒性评分=2.5）则可能只需要进行“目视检查”作为清洁验证的唯一接受标准即可。
﹒给出应用过程能力指数（CPK）评价清洁验证的方法
﹒给出根据清洁工艺过程能力指数（CPu）对交叉污染风险可能性的评分表格：

                               
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﹒文章认为在评估交叉污染风险时，直接严重性*可能性并不合适，文章引入了SO（风险评分）的概念，仍然保留基础信息。

                               
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﹒例如，10/10"意味着非常有毒的化合物，而清洁能力非常差，这意味着非常危险的情况。“10/1"意味着非常有毒的化合物，但清洁是非常有效的，这将导致非常低的风险情况。“5/5"意味着这是 种中等毒性的化合物 ,而且清洁效果很好,所以风险很低。如果是“5/10”,那就意味着这是一种中等毒性的混合物,而且清洁效果很差，风险很高。“5/1”意味着它也是种中等毒性的化合物,但它的清洁效果非常好，因此风险非常低。
﹒文章给出了TOC方法用于检测清洁验证残留的论证和分析方法验证要求

                               
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﹒文章指出，最近，监管机构对目视检查作为清洁验证唯一接受标准有所放开，并给出目视检查检出限的确认方法
﹒文章给出交叉污染FMEA风险评估严重性、可能性和可检测性的评分细则

                               
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﹒根据风险评估结果，对于不同的毒性和CPu赋分组合，给出不同的风险控制措施，例如，毒性赋分=10且CPu赋分=10的情况是不可接受的，需要考虑专用设施或一次性使用设备进行生产；毒性赋分=1且CPu赋分=1则仅需要在日常清洁后进行目视检查即可。

                               
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原文下载：Part 1：开发基于科学、风险和统计方法的清洁工艺和验证.pdf、Part 2：使用ADE评估共享设施产品交叉污染风险.pdf、Part 3：过程能力方法用于评估共用设施交叉污染风险.pdf、Part 4：擦拭法用于评估TOC可检测性.pdf、Part 5：用于评估目视检查可检测性方法.pdf、Part 6：如何验证目视检验作为清洁验证的分析方法.pdf、Part 7：目视检查用于低风险，多产品共用设施清洁验证的论证和确认.pdf、Part 8：清洁风险测量和清洁风险列表.pdf
来源：GMP办公室


作者: 静悄悄    时间: 2019-7-16 03:37 PM
审评认证参考信息[2019]第24期（总第138期）            

发布时间：                 2019-7-4

本   期   要   目
[焦点关注]《2018年度药品审评报告》发布《2018年度药品审评报告》五大看点解析《疫苗管理法》正式公布 将于今年十二月一日起施行[监管动态]CDE发布中医药产业3项技术指导原则国家药监局：医疗器械唯一标识系统试点工作方案[综合分析]2019年6月CDE药品审评情况报告一致性评价最新进展：受理号达1197个，通过216个，视同通过77个盘点：2019年上半年，中国1类新药IND数量57个[国外信息]盘点：2019年1-6月，FDA批准的8个NME！盘点2019年上半年获批新药中的“首例”盘点7月将面临美国FDA重要监管决定的5个新药欧盟《生产商符合欧盟防伪法令的GMP检查备忘录》（中英文）欧盟发布《序列化追溯系统GMP检查指南》欧盟/美国GMP互认：德国最终被确认为第27个国家！
焦点关注
《2018年度药品审评报告》发布
国家药监局重磅发布《2018年度药品审评报告》，内容包括：
﹒药品注册申请受理情况（共7336件）
﹒药品注册申请审评审批情况（共9796件）
﹒鼓励创新与保障公众用药情况
﹒主要工作措施及进展情况
﹒2019年重点工作安排
﹒药审中心审评通过的1类创新药
﹒药审中心审评通过的进口原研药
﹒2018年审评通过的优先审评药品名单
﹒2018年通过一致性评价的品种
﹒第一批临床急需境外新药的审评审批情况
﹒2018年药审中心起草经国家局发布的技术指导原则
详细信息请见：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/338621.html
来源：国家药监局


《2018年度药品审评报告》五大看点解析
7月1 日，国家药品监督管理局药品审评中心发布《2018年度药品审评报告》（以下简称《报告》）。《报告》显示，2018年我国药品审评审批改革成效显著，新药上市跑出了加速度，人民群众的用药需求得到了更好保障。药审中心全年审评通过106个新药（按品种统计），包含2个新中药复方制剂，以及9个1类创新药和67个进口原研药；313件注册申请被纳入优先审评程序，其中83个药品通过优先审评程序得以加快批准上市；57个品种通过口服固体制剂一致性评价；第一批遴选的48个临床急需境外新药中，10个品种获批上市。
持续深化药审改革
为更好地满足临床需求，国家药监部门持续深化药品审评审批制度改革，确保各项改革任务落到实处。
2018年，药审中心对2007年以来在美国、欧盟或日本批准上市，但尚未在我国境内上市的新药进行梳理，组织专家遴选出第一批48个临床急需新药，纳入专门通道加快审评，多措并举加大对申请人的服务和指导。48个境外新药中，已受理17个品种，10个品种已获批上市，7个正在进行技术审评。
为使更多新药能够及早进入临床试验，药审中心制定了《临床试验默示许可审评审批工作程序》，实施临床试验默示许可制，大幅减少临床试验审评用时，在保证审评质量的同时提升审评速度。
同时，药审中心还进一步深化、细化、实化适应症团队、优先审评、沟通交流、立案审查制度等工作，实行原辅包与制剂共同审评审批，运行上市药品目录集系统，改革临床试验管理，探索开展合规工作。
注册受理增长47%
《报告》显示，2018年，药审中心受理新注册申请共7336件，其中需技术审评的注册申请5574件，直接行政审批（无需技术审评）的注册申请1762件。需技术审评的注册申请任务受理量较2017年增长了47%，且中药、化药和生物制品各类药品注册申请任务受理量均有较大幅度增长。
但注册申请审评用时明显下降。至2018年底，药审中心实现中药、化药、生物制品各类注册申请按时限审评审批率已超过90%。全年完成审评审批的注册申请共9796件，其中完成需技术审评的注册申请7988件；无需技术审评的直接行政审批任务1808件，平均审批时限为12.3个工作日，远小于法定的20日行政审批时限。
排队等待审评审批的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至3440件，进一步巩固了解决注册申请积压的成效，基本完成了国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）确定的2018年底实现按规定时限审评的工作目标。
研发创新态势明显
受益于药审改革加速，2018年创新药注册申请数量大幅增长，药品研发创新态势明显。《报告》显示，药审中心2018全年受理1类创新药注册申请264个品种（化药的品种数以活性成分统计，共157个；中药和生物制品的品种数均以药品通用名称统计，中药1个，生物制品为106个），较2017年增长了21%。其中，1类创新药的新药临床试验（IND）申请有239个品种，较2017年增长了15%；1类创新药的新药上市申请（NDA）有25个品种，包括16个化学药品、9个生物制品，较2017年增长了150%。
值得注意的是，在1类创新药注册申请的264个品种中，有222个品种来自国内企业，适应症主要集中在抗肿瘤、内分泌系统和消化系统领域；42个品种为进口药，适应症主要集中在抗肿瘤、循环系统和消化系统领域。
新药上市进程加快
通过实施优先审评程序、实施临床试验默示许可制、加强与申请人的沟通交流等措施，药审中心在2018年审评通过一批具有明显临床价值、临床急需等新药好药，建议批准上市，为患者提供了更多用药选择。
《报告》显示，药审中心全年审评通过新药（NDA及IND直接批产）106个，包含关黄母颗粒、金蓉颗粒2个新中药复方制剂，以及9个1类创新药和67个进口原研药。9个1类创新药全部为我国自主创新药品且以抗癌药、抗病毒药居多，分别是呋喹替尼胶囊、罗沙司他胶囊、马来酸吡咯替尼片、盐酸安罗替尼胶囊、达诺瑞韦钠片、注射用艾博韦泰6个化学新分子实体药物，特瑞普利单抗注射液、信迪利单抗注射液2个抗PD-1单克隆抗体，以及重组细胞因子基因衍生蛋白注射液。
根据《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，2018年有313件注册申请被纳入优先审评程序，其中23%为具有明显临床价值的新药注册申请，儿童用药和罕见病用药有63件。83个品种通过优先审评程序得以加快批准上市（以通用名计算）。
为提升我国仿制药质量，药审中心全力推进仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作，2018年全年正式发布了8批参比制剂目录（221个品规），受理口服固体制剂一致性评价申请440件（155个品种），通过111件（57个品种），其中289基药品种申请63件（36个品种）。
依法履职科学审评
在持续深化药品审评审批制度改革的同时，药审中心坚持依法依规、科学规范审评，进一步加强审评科学基础建设。强化审评质量管理，并加强对自由裁量权的制约和监督。
2018年，药审中心起草经国家局发布《新药I期临床试验申请技术指南》《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》《证候类中药新药临床研究技术指导原则》等指导原则17个 。
为进一步方便企业研发申请，药审中心不断丰富沟通渠道，提高沟通效率和质量，形成了沟通交流会议、网络平台咨询（一般性技术问题）、电话咨询、邮件咨询和现场咨询的多渠道、多层次的沟通交流模式。2018年，药审中心接收沟通交流申请1982件，较2017年的840件增长了136%；接收网络平台咨询15219个，较2017年的5881个增长了159%，同时每周三定期开展现场咨询。
2018年6月，国家药监局当选为国际人用药品注册技术协调会（ICH）管理委员会成员。药审中心在网站上开设了“ICH工作办公室专栏”，以便业界及时了解ICH工作动态，积极参与ICH相关工作。
来源：中国食品药品网


《疫苗管理法》正式公布 将于今年十二月一日起施行
历经最高立法机关三次审议，十三届全国人大常委会第十一次会议6月29日表决通过了《中华人民共和国疫苗管理法》。《疫苗管理法》共十一章100条，对疫苗的研制、生产、流通、预防接种等各环节均作出了明确规定，该法自2019年12月1日起施行。这是我国对疫苗管理进行的专门立法，将对疫苗实行最严格的管理制度，坚持安全第一、风险管理、全程管控、科学监管、社会共治。
专家指出，这部疫苗管理的专门法律，回应了人民群众的期待，解决疫苗管理中存在的突出问题，在制度设计中充分体现了药品领域“四个最严”的要求。
作为管理法，法律的“牙齿”很重要。从2018年12月底全国人大常委会第一次审议到近日的第三次审议，有关疫苗违法犯罪行为的法律责任一直在“加码”。《疫苗管理法》明确，疫苗犯罪行为依法从重追究刑事责任；对违法生产销售假劣疫苗，违反生产、储存、运输相关质量管理规范要求等情形的，设置了比一般药品更高的处罚；落实“处罚到人”要求，依法实行罚款、行政拘留、从业禁止直至终身禁业等。
《疫苗管理法》还为疫苗管理的全链条、各环节、各主体都设定了严格的责任。有些是制度上的创新，比如国家将实行疫苗全程电子追溯制度、预防接种异常反应补偿制度和疫苗责任强制保险制度等。
有些是对原有措施的“升级”。在生产环节，《疫苗管理法》提出，国家对疫苗生产实行严格准入制度。从事疫苗生产活动，要在《药品管理法》规定的从事药品生产条件之外，满足更加严格的条件。
在流通环节，《疫苗管理法》明确，疫苗储存、运输的全过程应当处于规定的温度环境，冷链储存、运输应当符合要求，并定时监测、记录温度。对于违反上述要求的单位和个人，将给予没收所得、罚款等惩罚。
在预防接种环节，《疫苗管理法》对接种单位的设置、人员资质及冷链作出严格规定，并要求医疗卫生人员在接种前、接种时、接种后严格按照要求提供预防接种服务，比如接种时要“三查七对”，接种后发现不良反应要及时救治等。
在监督管理环节，《疫苗管理法》提出，国家建设中央和省级两级职业化、专业化药品检查员队伍；疫苗管理部门要建立质量、预防接种等信息共享机制；实行疫苗安全信息统一公布制度等。
原文：http://www.npc.gov.cn/npc/xinwen/2019-06/29/content_2090368.htm
来源：中国人大网


监管动态
CDE发布中医药产业3项技术指导原则
6月28日，CDE发布了震动中医药产业的3项技术指导原则，分别对中药材、中药饮片、中药制剂三个方面制定了质控指标和检测方法的依据。
为深化药品审评审批制度改革，进一步鼓励中药创新研发，加快建立符合中药特点的技术评价标准体系，药品审评中心自2018年起启动了12个中药药学研究技术指导原则的制修订工作。同时，为配合国家药品监督管理局《中药饮片质量集中整治工作方案》（国药监〔2018〕28号）的实施，引导加强和规范中药材、饮片、制剂的质量管理，药品审评中心组织专家撰写了《中药材质量控制研究技术指导原则（征求意见稿）》、《中药新药质量标准研究技术指导原则（征求意见稿）》、《中药原料前处理技术指导原则（征求意见稿）》（详见附件1-3）。现上网公开征求意见，欢迎社会各界提出宝贵意见和建议。
原文：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314885
来源：CDE网站


国家药监局：医疗器械唯一标识系统试点工作方案
为加强医疗器械全生命周期管理，提升医疗器械监管和卫生管理效能，进一步保障公众用械安全，国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会开展医疗器械唯一标识系统试点工作。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2197/338683.html
来源：国家药监局


综合分析
2019年6月CDE药品审评情况报告
摘要
· 6月CDE共承办药品注册申请628件
· 恒瑞医药提交马来酸吡咯替尼新适应症临床申请
· 正大天晴首家提交甲磺酸仑伐替尼胶囊仿制申请
· 9个品种通过仿制药一致性评价
· 69个受理号获临床试验默示许可
总体承办情况：药品注册申请628个
据MED中国药品审评数据库2.0统计，2019年6月CDE共承办药品注册申请628个。除新增新药申请比上月有所上升外，仿制申请、进口申请以及补充申请(一致性评价)申请相比上月均有所回落。
详细信息请见：http://www.menet.com.cn/info/201907/201907040932403240_138965.shtml
来源：米内网


一致性评价最新进展：受理号达1197个，通过216个，视同通过77个
截止2019年6月26日，CDE承办的一致性评价受理号已达1197个，共计350个品种，涉及368家药企；其中，289目录品种受理号590个，共计129个品种。注射剂受理号297个，共计97个品种，涉及72家药企。


盘点：2019年上半年，中国1类新药IND数量57个

2019上半年新药注册1类IND总体情况
2019年上半年，国内1类新药（国产化药）注册申报IND品种约57个，创新品种开发形势整体处于增长态势，其中上半年注册申报数量最多的月份为1月，共16个品种进入IND阶段。
盘点：2019年1-6月，FDA批准的8个NME！
FDA对于药品的评价，一直都是全球药学相关研究的关注热点，而NME的获批上市，更是重中之重。2019年1-6月，FDA共批准8个NME上市，其中包括针对适应症的首个药物、首个靶点抑制剂。
2019年1-6月FDA批准的8个NME
FDA对于药品NDA的提交分类不同于我国，其共有十余种，详情见表1。其中，Type1-5关注度较高，尤其是Type1-NME（New molecular entity），关注度最高！
详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39946
来源：药渡


盘点2019年上半年获批新药中的“首例”  
根据FDA药物评估和研究中心（CDER）的数据统计，2019年上半年，FDA总计批准了13款创新药。这一统计并不包括基因和细胞疗法。而FDA生物制剂评估和研究中心（CBER）的数据表明，2019年上半年，FDA还批准了一款基因疗法和一款疫苗。今年获批的新药中有多个“首例”。

                               
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▲2019年上半年获批新药和疫苗（数据来源：FDA官网，药明康德内容团队制图）
首例通过实时肿瘤学审评（RTOR）获批的新分子实体
2018年FDA创新药获批数目能够创纪录，不但是新药研发企业努力的结果，也是FDA锐意改革，加快新药审评速度的结果。而RTOR，是FDA属下肿瘤学卓越中心推出的，帮助加快肿瘤学药物审评速度的一个重要试点项目。这一项目允许FDA在正式申请递交之前获得关键性数据，让审评团队能够更早开始审评过程并且与申请人进行沟通。
这一试点项目已经用于批准多款抗癌疗法扩展适应症。而今年5月，它第一次被用于批准诺华公司开发的Piqray（alpelisib）。使用RTOR和其它FDA推出的新举措，Piqray的获批时间比预计的PDUFA日提前了接近3个月！
将新药以最快的速度交到患者的手中，离不开监管部门的支持和协助，我们期待FDA继续进行监管流程的现代化，为造福更多患者助力。
首例治疗乳腺癌的PI3K抑制剂和首例治疗膀胱癌的个体化疗法
在癌症治疗领域，精准疗法正在逐渐成为新药研发的一个重要方向。去年，靶向NTRK基因融合的Vitrakvi是精准疗法的范例之一。而今年上半年获批的三款抗肿瘤疗法中，有两款创新疗法靶向携带特定基因突变的癌症患者。上面提到的Piqray是第一款针对携带PIK3CA基因突变的HER2阴性乳腺癌患者的PI3K抑制剂。而4月获批的Balversa（erdafitinib）是针对携带致敏性FGFR3或FGFR2基因突变的膀胱癌患者的FGFR激酶抑制剂。这两款创新疗法都需要患者接受FDA批准的伴随检测，确认患者携带致敏性基因突变。
首例治疗脊髓性肌肉萎缩症的基因疗法
基因疗法的复兴和蓬勃发展，是近两年来创新疗法开发的主题之一。今年9月17日，是Jesse Gelsinger先生去世20周年，这位年轻的罕见遗传病患者在接受基因疗法治疗的临床试验中，因为对病毒载体的免疫反应而去世。他的去世让基因疗法领域的研发停滞了近10年。曾经，人们以为基因疗法无法从这一悲剧的阴影中走出来。但是在科研人员的不懈努力之下，基因疗法领域不但获得重生，而且近年来获得大型药企广泛关注。
治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的Zolgensma为基因疗法的复兴提供了一个最好的注释。这款基因疗法的研发过程也受到了Gelsinger先生去世的影响，然而研发人员的坚持，与患者勇敢的支持，让这款挽救SMA患者生命，并且为他们的未来带来无限可能的创新疗法终于获得FDA的批准上市。首例治疗产后抑郁症的创新疗法。
在美国，每9位妇女中就有一位受到产后抑郁症的困扰。这些患者在今年3月终于迎来的第一款专门针对产后抑郁症的创新疗法。这一创新药物研发的起点源于上世纪80年代在美国国家心理健康研究所（NIMH）的基础科学研究。研究人员发现，人体中的黄体酮（progesterone）和去氧皮质酮的代谢产物能够与大脑中的抑制性神经递质GABA的受体结合。这些代谢产物能够增强GABA的抑制功能，从而影响神经细胞的兴奋性。
这一发现催生的一系列基础研究发现，这些代谢物的水平随着月经周期起伏。其中名为别孕烯醇酮的代谢物水平在孕期升高，在分娩后快速下降。而这是导致某些女性在分娩后出现抑郁和焦虑的原因之一。
Sage Therapeutics公司根据这些发现，开发出一种别孕烯醇酮配方，能够恢复产后妇**内的激素水平。这款拥有创新作用机制的新药最终成为今年3月获批的Zulresso，为这一产品从学术研究转为创新疗法的征程画上了圆满的句号。
治疗抑郁症的新药研发一直是一个重大挑战，以前的抗抑郁药物作用的信号通路多为血清素信号通路。而今年除了Zulresso获得FDA批准以外，杨森（Janssen）公司的Spravato（eske**ine）也获得FDA批准治疗严重抑郁症（由于ke**ine曾经获批治疗其它适应症，Spravato不被列为新分子实体）。这款疗法同样具有与以往抗抑郁药物不同的作用机制，靶向NMDA信号通路。我们期待具有创新作用机制的抗抑郁药物能够不断涌现，开创治疗抑郁患者的新时代。
结语
虽然上半年获批新药的数目与创纪录的2018年（上半年20款新药获批）相比还有些差距，但是我们看到具有创新机制的新药仍然不断涌现，FDA对药物审评过程的改革和对新药研发的支持仍然不变。在今年的下半年中，我们预计还将看到多款具有创新机制的新药获得FDA批准，其中包括第二款“不限癌种”，靶向NTRK基因融合的精准疗法Rozlytrek（entrectinib）。这款新药已经在日本首先获批上市。
除此之外，新基公司的创新贫血疗法luspatercept，SAREPTA Therapeutics治疗杜兴氏肌营养不良症（DMD）的外显子跳跃疗法golodirsen，Aimmune Therapeutics公司治疗花生过敏的AR101都代表着治疗各自适应症方面的创新机制。
来源：药明康德


盘点7月将面临美国FDA重要监管决定的5个新药
到目前为止，今年1月至6月，美国FDA仅批准了12个新分子实体，而去年同期有多达20个。知名财经网站RTTNews近日发文，7月将有5款药物在美国监管方面迎来重要审查决定。以下是每个药物的相关情况：
1、selinexor
7月6日，FDA将对Karyopharm Therapeutics公司靶向抗癌药selinexor的新药申请（NDA）作出审查决定。该申请寻求FDA加速批准selinexor与地塞米松联合用药方案，用于既往已接受至少3种疗法且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂（PI）、一种免疫抑制剂（IMiD）、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。来自IIb期临床研究STORM的数据显示，selinexor与地塞米松联合用药方案的总缓解率（ORR）为26.2%，中位总生存期为8.6个月。
值得注意的是，今年2月底，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议对selinexor进行了讨论和表决。经过对NDA数据仔细审查后，ODAC以8票否定、5票赞成的投票结果，不支持加速批准selinexor。ODAC同时建议FDA应在关键性III期临床研究BOSTON的数据出炉之后再做审批决定。目前，该研究正在进行中，预计2019年底或2020年初获得顶线数据。
ODAC的建议对FDA并不具有约束力，但FDA在做出最终审查时通常都会考虑其意见。之前，FDA已授予selinexor孤儿药资格和快速通道资格。
selinexor是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。目前，Karyopharm也正在多个中后期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力。
2、relebac**
7月16日，FDA将对默沙东抗生素relebac**的新药申请做出审查决定，该申请寻求批准relebac**与亚胺培南/西司他丁（imipenem/cilastatin）固定剂量组合，用于**患者治疗由某些易感革兰氏阴性菌导致的感染。在美国，亚胺培南/西司他丁以品牌名Primaxin销售，这是一种常用于治疗多种细菌XG染的有效抗生素产品。
relebac**是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，属于二氮杂双环辛烷抑制剂，具有广谱抗β内酰胺酶活性，包括 A 类（超广谱β内酰胺酶和 KPC）和C类（AmpC 酶）。针对亚胺培南耐药的革兰氏阴性菌株，联合应用relebac**时，菌株会对亚胺培南变得更加敏感。此前，FDA已授予relebac**合格传染病产品（QIDP）资格和快速通道资格。
在关键性III期研究RESTORE-IMI 2中，与Colistin（多粘菌素E）+亚胺培南/西司他丁组合方案相比，relebac**+亚胺培南/西司他丁组合方案可有效治疗亚胺培南非敏感性细菌感染（主要终点），此外在治疗中还具有较低的肾毒性（次要终点）。
3、Otezla
7月21日，FDA将对新基重磅药物Otezla（apremilast）治疗白塞氏病（Behcet's disease，BD）的扩大适应症作出审查决定。BD是一种罕见的自身免疫性疾病，是以小血管炎为病理基础的多系统受累全身性疾病，以口腔、生殖器、皮肤及眼部受累最为常见。临床典型表现为眼-口-生殖器三联症，即反复发作性口腔溃疡、眼色素膜炎及生殖器溃疡。
Otezla的活性药物成分为apremilast，这是一种口服小分子磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，在细胞内调控促炎症和抗炎介质的网络。PDE4是一种环磷酸腺苷(cAMP)特异性PDE，是炎性细胞中主要的PDE。PDE4抑制可提升细胞内cAMP水平，通过调控TNF-α、IL-23和其他炎性细胞因子的表达相应下调炎性反应。cAMP升高也会增加抗炎细胞因子，例如IL-10。
Otezla已被批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎，2018年销售额达16.1亿美元，较前一年增长26%。目前，百时美施贵宝正在收购新基，不过这笔高达740亿美元的并购案进展颇不顺利。
就在近日，百时美宣布已与美国联邦贸易委员会（FTC）达成一项裁决意见，计划出售Otezla。由于此次裁决，这笔原计划今年三季度完成的并购交易，其完成时间可能会推迟至2019年底或2020年初。
有分析师指出，Otezla在银屑病领域与多达5-7个药物展开竞争，但并未被视为市场的“主导力量”。此次FTC的裁决，表明该机构在医药并购方面正在加大对竞争的监管力度。
4、Ofev
7月25日，FDA专家小组将对勃林格殷格翰Ofev（nintedanib）治疗系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）的补充新药申请做出审查建议。
系统性硬化症（SSc）也被称为硬皮症，是一种罕见的、不可治愈的、影响全身结缔组织的自身免疫性疾病，可引起皮肤、心、肺、消化道、肾等主要器官瘢痕（纤维化），并可能有危及生命的并发症。当SSc影响到肺部时可导致间质性肺病（ILD），即SSc-ILD。据估计，约80%的SSc患者病情会发展至ILD，这是导致SSc患者死亡的关键因素，约占死亡病例的三分之一。目前，尚无治疗SSc-ILD的药物。
Ofev的活性药物成分为nintedanib，这是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）和非受体酪氨酸激酶（nRTK）。通过竞争性抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR 1-3）、血管内皮生长因子受体（VEGFR 1-3）、血小板源性生长因子受体（PDGFR α和β）等受体酪氨酸激酶，该药可阻断对成纤维细胞的增殖、迁徙和转换起关键作用的信号传导，从而抑制肺纤维化病变。所有这3类受体在血管生成和肿瘤生长过程中也发挥着重要作用。
截止目前，nintedanib已获全球70多个国家批准治疗特发性肺纤维化（IPF），以品牌名Ofev销售。此外，该药也已获部分国家批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC），以品牌名Vargatef销售。在2018年，该药的销售额增长超过30%，达到11亿欧元。SSc-ILD将成为该药的第3个适应症，有望为本已强劲的销售增长提供更多动力。
5、lumateperone
7月31日，FDA专家小组将对IntraCellular Therapies公司lumateperone治疗**精神分裂症的新药申请做出审查建议。该药是一种每日口服一次的药物，具有一种新颖的作用机制。之前，FDA已授予该药快速通道资格。
lumateperone是一种首创的（first-in-class）小分子药物，可选择性且同时调节5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸这3种涉及严重疾病的神经递质通路。
与现有的精神分裂症药物不同，lumateperone是一种多巴胺受体磷酸蛋白调节剂（DPPM），在D2受体上充当突触前部分激动剂和突触后拮抗剂，这种机制，连同与5-HT2A受体、5-羟色胺转运体及D1受体的潜在相互作用以及间接的谷氨酸调节作用，可能有助于lumateperone在横跨一系列精神症状方面的疗效，具有改善的心理社会功能和良好的耐受性。这种化合物有可能使罹患一系列神经精神障碍和神经退行性疾病的患者受益。
来源：新浪医药新闻


欧盟《生产商符合欧盟防伪法令的GMP检查备忘录》（中英文）
近日，欧盟委员会发布了《生产商符合欧盟防伪法令（EU）2016/161的GMP检查备忘录》，该GMP检查备忘录包括用以确认生产商符合欧盟防伪法令（EU）2016/161需要审查的问题，以确保在检查之前符合该法律。该法规概述了医药产品的安全特性，特别是唯一标识符（UI）的特征和技术规格，安全特征验证的方式以及包含安全特征信息的储存库系统的管理。
欧盟委员会已提醒制药公司，他们将检查工厂生产的所有要求具备安全功能产品是否符合法令要求。备忘录包括有关数据流的要求，特别是有关如何生成序列号的要求，打印UI的位置以及UI的上传。备忘录中还详细介绍了与包装线，UI组成，UI注销，人类可读格式，二维码打印质量，警报管理以及篡改或疑似伪造时所需的操作相关的要求。
中英文全文下载：欧盟法令（EU）2016 161 安全特性的生产商符合性 GMP检查备忘录（中英文）.pdf
来源：GMP办公室


欧盟发布《序列化追溯系统GMP检查指南》
欧盟防伪法令要求自2019年2月9日起具备安全特性（序列化追溯+防篡改装置）
目前来看，已有不少公司因安全特性（序列化追溯+防篡改装置）落下严重缺陷！
近日，欧盟委员会发布了一份《欧盟法令（EU）2016/161安全特性的GMP符合性检查备忘录》，列出了GMP检查过程**别关注的9类问题：
﹒与OBP的连接
﹒数据流
﹒序列码（SN）的生成
﹒数据上传
﹒防篡改装置（ATD）的应用
﹒包装线
﹒唯一标识符的状态更改
﹒二维条码打印的质量
﹒报警管理
例如，关于序列码生成、数据上传和包装线方面，在GMP检查过程中将确认以下方面：
    Generation of Serial Numbers (SNs)
序列码的生成
Where/by whom are the SNs generated? Is there a Contract in place?
在哪里/谁生成了序列码？是否有合同？
Is it generated by a deterministic or a non- deterministic randomisation algorithm, in a way that the probability that the serial number can be guessed shall be negligible and in any case lower than one in ten thousand?
它是由确定性或非确定性随机化算法生成的,可猜到序列号的概率可以忽略不计,并且在任何情况下都低于万分之一?
Is the combination of the PC+SN unique until EXP+1Y or REL+5Y, whichever is the longer period?
PC+SN 的组合在有效期后一年（ EXP+1Y） 或五年（ REL=5Y）（以较长的周期为准） 之前是否唯一?
Is serialisation data received from other parties, e.g. CMO’s? If yes, how (e.g. connection with the CMO’s system)?
是否从其他方(例如 CMO)接收序列化数据?如果是,如何接收？(例如：如何与 CMO 的系统连接)?
Has the security of the connection been evaluated?
连接的安全性是否已评估?
Who manages/controls the Product Master Data in the hub (e.g. creation of a new product, changes to an existing product)?
谁管理/控制中心中的主数据(例如,创建新产品、对现有产品的更改)?
How is it ensured that only Product Master Data from legitimate marketed packs is uploaded?
如何确保仅上传合法销售包中的产品主数据?
(i.e. once a company passes EMVO’s legitimacy check and gets access, how is that company prevented from creating non-existing products in the system and upload of SN’s for t his fake product, to enable distribution of falsified product)
(例如,一旦公司通过 EMVO 的合法性检查并获得访问权限,该公司如何阻止在系统中创建不存在的产品并上传假冒产品SN
Uploading of information in the repositories system
在存储库系统中上传信息
At what point in the batch release process is the data uploaded?
在批放行过程中的什么节点上传数据?
Is the data sent to the serialisation partner’s server first and held for a period or stored temporarily in the manufacturer’s/MAH’s cloud, prior to upload to the hub?
在上传到数据中心之前，数据是否首先发送到序列化合作伙伴的服务器,并暂存一段时间或暂存在生产企业/MAH的云服务器中?
How is the upload to the hub actually triggered?
如何触发上传到数据中心?
How is it ensured that only the data for ‘good’ packs (suitable for release) is uploaded to the hub?
如何确保只有"好的"包装(可放行)的数据上传到数据中心?
Is the system designed in a way that no upload of data goes undetected/that any upload of data requires approval (of the QP?) before actually sending it to the hub?
系统的设计方式是否是：数据不会未经检测即上传/即任何数据上传都需要（经过QP）批准?
What happens to the UIs which were generated but not used and UIs on packs ejected from the line at the eject stati** during packaging?
如何处理已生成但未使用的 UIs 和在包装过程被从生产线剔除的包装上的UIs?
Is a verification of successful upload and distribution required to be obtained?
是否需要验证成功上传和分发?
Is it verified whether the quantity of serial numbers successfully received by the NMVS, corresponds to the quantity of serial numbers that was initially intended to be uploaded (reconciliation of the number of SN’s)?
是否验证 NMVS 成功接收的序列码的数量是否与最初上传的序列码数量一致(SN 编码的物料平衡)?
Who receives this and what action is required in the event of a failed upload?
谁收到此内容，上传失败时需要执行采取什么措施?
Does the (successful) upload occur before or after batch certification by the QP?
(成功)上传是在 QP 的批放行之前还是之后?
Does the (successful) upload happen before or after release to the market or for export?
(成功)上传是在放行上市/放行出口之前还是之后?
Are there procedures which describe these processes?
是否有描述这些流程的文件?
(Note: The information laid down in Article 33(2) of Commission Delegated Regulation (EU) 2016/161 needs to be present in the system at the time the batch is released for sale and distribution)
(注:2016/161年《委员会委托条例》(EU)第33(2)条中规定，在放行销售和分销时，信息需要存在于系统中)
Packaging Lines
包装线
Was serialisation for EU implementedat the site under change control?
欧盟序列化在变更控制下实施吗?
Did this change controlprocess include identification of QMS documentation which required update toincorporate safety features?(e.g. procedures for recall,quality defects, batch disposition, shipment, distribution etc.; batch records,job descripti** for key personnel/QP, technical/quality agreements)
此变更控制流程是否包括需要更新以纳入安全功能的 QMS 文件的标识?(例如召回程序、质量缺陷、批次处置、装运、分销等;批记录、关键人员/QP的岗位说明、技术/质量协议)
Are both the 2D barcode andthe ATD applied?
二维码和防篡改装置都应用了吗?
In the case of the ATD, getthe company to dem**trate that if removed or broken, this is evident visuallyfrom the pack.
防篡改装置让公司可以从包装上明显的看出开封或损坏。
Is stability data available?(**per evident nature shouldbe proven throughout the shelf life of the pack)
稳定性数据是否可用?(在包装的效期内应开盒可留痕)
Which packaging lines havecapability for serialisation?
哪些包装生产线具有序列化功能?
Was new equipment installedand was it qualified? (e.g. printers, cameras, reject stati** etc.).
新设备安装后是否经设备验证?(例如打印机、摄像头、剔除等)。
Review change control,qualification documentation etc.
审核变更控制、设备确认文件等
Is the UI printed on the packsonline or are labels/stickers applied to packs separately?
UI 是在线打印在包装上，还是将标签/标签分开贴在包装上?
Is there 100% verification ofthe readability of the 2D barcode? How is this done (e.g. on-line camera)?
二维条码的可读性是否100%确认?这是如何做到的(例如在线摄像机)?
Is there an on-line sensor todetect the presence of ATDs and is it challenged?
是否有在线探头来检测是否存在 ATD，是否有挑战?
Is aggregation implemented?Explain how (e.g. UI’s in 1data-file. What happens with the data-file. How is this protected/transferredin a secure way)?
是否实现打包整合?说明如何打包(例如 UI 位于 1 个数据文件中)。数据文件会发生什么情况。如何以安全的方式保护/传输?
原文下载：欧盟产品序列化追溯系统GMP检查指南_en.pdf
来源：GMP办公室


欧盟/美国GMP互认：德国最终被确认为第27个国家！
2019年6月26日，德国被纳入欧盟(EU)和美国食品和药物管理局(FDA)互认协议。因此，FDA确认了德国有能力进行相当于美国的GMP检查。该协议相互承认对在不同领土进行的人用药生产基地的检查,这意味着FDA将依靠欧盟27个会员国，其检查结果等同FDA检查。

                               
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目前通过欧美互认协议的国家包括：德国、卢森堡、荷兰、保加利亚、塞浦路斯、波兰、斯洛文尼亚、比利时、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、拉脱维亚、葡萄牙、、爱尔兰、立陶宛;、捷克共和国、希腊、匈牙利、罗马尼亚;、奥地利、克罗地亚、法国、意大利、马耳他、西班牙、瑞典和英国。
目前欧盟成员仅剩斯洛伐克仍未进入此行列。按照美国和欧盟之间的MRA目标：到2019年7月15日，将完成对所有28个欧盟成员国的确认。
来源：GMP办公室


作者: 静悄悄    时间: 2019-7-16 03:40 PM
审评认证参考信息[2019]第25期（总第139期）            

发布时间：                 2019-7-12

本   期   要   目
[监管动态]国家药监局 国家卫生健康委发布定制式医疗器械监督管理规定（试行）的公告国家药监局发布批准注册158个医疗器械产品的公告国家药监局发布口腔数字印模仪注册技术审查指导原则的通告国家药监局发布国家医疗器械监督抽检结果的通告国家药监局发布《医疗器械产品注册项目立卷审查要求（试行）》等文件的通告国家药监局发布将化妆品中3-亚苄基樟脑等22种防晒剂的检测方法纳入化妆品安全技术规范（2015年版）的通告[综合分析]2019年上半年CDE最新：91个药品入选，新药申请超50%2019年6月中国1类新药临床动态[国外信息]2019年6月全球批准新药概况盘点6月全球最新获批药品和器械清单欧美市场2019年上半年生物类似药审评进展欧洲药典10.0颁布！2020年1月1日起实施
监管动态
国家药监局 国家卫生健康委发布定制式医疗器械监督管理规定（试行）的公告
为规范定制式医疗器械注册监督管理，保障定制式医疗器械的安全性、有效性，满足患者个性化需求，根据《国务院关于修改〈医疗器械监督管理条例〉的决定》（中华人民共和国国务院令第680号）规定，国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会制定了《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》，现予发布，自2020年1月1日起施行。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338728.html
来源：国家药监局
国家药监局发布批准注册158个医疗器械产品的公告
2019年5月，国家药品监督管理局共批准注册医疗器械产品158个。其中，境内第三类医疗器械产品91个，进口第三类医疗器械产品38个，进口第二类医疗器械产品28个，港澳台1个（具体产品见附件）。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338727.html
来源：国家药监局
国家药监局发布口腔数字印模仪注册技术审查指导原则的通告
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了口腔数字印模仪注册技术审查指导原则（见附件），现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338726.html
来源：国家药监局
国家药监局发布国家医疗器械监督抽检结果的通告
为加强医疗器械质量监督管理，保障医疗器械产品使用安全有效，国家药品监督管理局组织对血液透析器、血液透析设备、外科缝线（针）等29个品种共965批（台）产品进行了质量监督抽检。具体情况通告如下：
    被抽检项目不符合标准规定的医疗器械产品，涉及57家企业的16个品种61批（台）。具体为：
（一）腹部穿刺器2家企业2批次产品。杭州桐庐医疗光学仪器有限公司生产的1批次腹腔镜配套手术器械（穿刺器），密封性和阻气性、硬度不符合标准规定；桐庐康尔医疗器械有限公司生产的1批次一次性使用腹腔镜用穿刺器，配合性能不符合标准规定。
（二）高电位治疗设备4家企业4台产品。滁州国康医疗仪器有限公司生产的1台高电位治疗仪，随机文件、外壳和防护罩、输出电压不符合标准规定；株式会社利百世（代理商：上海日晨医疗器械有限公司）生产的1台高压电位治疗仪，指示灯和按钮、输出电压、输出频率不符合标准规定；苏州久久寿医疗器械有限公司生产的1台高压电位治疗仪，结构和布线不符合标准规定；南京唐沃医疗科技有限公司生产的1台高压电位治疗仪，随机文件不符合标准规定。
（三）髋关节假体1家企业1批次产品。天新福（北京）医疗器材股份有限公司生产的1批次髋关节假体（钴铬钼）钴铬钼股骨柄、髋关节假体（钴铬钼）钴铬钼股骨头，股骨球头锥连接的直径、锥度、直线度和圆度不符合标准规定。
（四）连续性血液净化设备1家企业1台产品。Infomed S.A.（代理商：广州德朗医疗设备有限公司）生产的1台连续性血液净化设备，静脉压监控不符合标准规定。
（五）软性接触镜2家企业2批次产品。Vision Science Co,Ltd.（代理商：科尔视医疗器械（上海）有限公司）生产的1批次软性亲水接触镜，折射率不符合标准规定；SEED Co.,Ltd.（代理商：实瞳（上海）商贸有限公司）生产的1批次软性亲水接触镜Soft Hydrophilic Contact Lenses，总直径不符合标准规定。
（六）特定电磁波治疗仪5家企业5台产品。四川恒明科技开发有限公司生产的1台特定电磁波谱治疗器，防护件、防护罩的表面容许的最高温度不符合标准规定；重庆戈嘉商贸有限公司生产的1台特定电磁波（TDP）治疗器，控制器的操作部件、正常使用时的稳定性不符合标准规定；重庆萍丰机械有限公司、重庆欣尚医疗器械有限公司生产的各1台特定电磁波治疗器，控制器的操作部件不符合标准规定；安徽乐金健康科技股份有限公司生产的1台红外频谱理疗装置，随机文件（GB 9706.1-2007、YY 0306-2008）不符合标准规定。
（七）天然胶乳橡胶避孕套6家企业7批次产品。济宁卫康胶业有限公司生产的1批次天然胶乳橡胶避孕套，未经老化**体积和**压力、针孔不符合标准规定；菏泽康神药业有限公司生产的2批次、高平市丹阳橡胶制品有限公司、茂名市江源乳胶制品有限公司生产的各1批次天然胶乳橡胶避孕套，未经老化**体积和**压力不符合标准规定；Suretex Prophylactics （lndia） Limited（代理商：武汉杰士邦卫生用品有限公司咸宁分公司）、马来西亚英诺雷特橡胶工业有限公司（代理商：天际国际贸易（上海）有限公司）生产的各1批次天然胶乳橡胶避孕套，针孔不符合标准规定。
（八）外科缝线（针）7家企业7批次产品。宁波市成和显微器械厂生产的1批次带线缝合针、Arthrex,Inc.（代理商：锐适医疗器械（上海）有限公司）生产的1批次非吸收性外科缝线、苏州市嘉盛医疗用品有限公司生产的1批次非吸收性外科缝线（蚕丝线）、Ethicon LLC（代理商：强生（上海）医疗器材有限公司）生产的1批次聚酯不可吸收缝合线、ETHICON,LLC（代理商：强生（上海）医疗器材有限公司）生产的1批次可吸收性缝线、江苏明环医用品有限公司生产的1批次带线缝合针，缝线线径不符合标准规定；上海元洪医疗器械有限公司生产的1批次带线缝合针（医用涤纶编织线），针线连接强度不符合标准规定。
（九）微波治疗设备4家企业5台产品。广东康业医疗设备有限公司生产的1台微波治疗仪，输入功率、正常工作温度下的连续漏电流和患者辅助电流不符合标准规定；重庆蜀明科技发展有限公司生产的1台微波治疗机，随机文件不符合标准规定；南京福中医疗高科有限公司生产的1台微波治疗仪、南京维京九洲医疗器械研发中心生产的1台微波治疗仪和1台微波消融治疗仪，正常工作温度下的连续漏电流和患者辅助电流不符合标准规定。
（十）血液透析器1家企业1批次产品。贝恩医疗设备（广州）有限公司生产的1批次空心纤维血液透析器，清除率不符合标准规定。
（十一）血液透析设备1家企业1台产品。重庆澳凯龙医疗科技股份有限公司生产的1台血液透析机，正常检验过程中开机无法正常使用，不符合标准规定。
（十二）牙科光固化机7家企业7台产品。佛山市安答科技有限公司生产的1台LED光固化机，正常工作温度下的连续漏电流和患者辅助电流、指示器不符合标准规定；COLT?NE/WHALEDENT INC.（代理商：康特威尔登特齿科贸易（北京）有限公司）生产的1台LED光固化机、佛山市南海区靓雅齿科器材有限公司生产的1台光固化机、DENTLIGHT INC.（代理商：北京固琦口腔科技有限公司）和佛山市西耐德医疗器械有限公司生产的各1台牙科光固化机，正常工作温度下的连续漏电流和患者辅助电流不符合标准规定；佛山市宇森医疗器械有限公司生产的1台LED光固化机、贝思德迩医疗器材（广州）有限公司生产的1台光固化机，指示灯和按钮不符合标准规定。
（十三）一次性使用便携式输注泵非电驱动4家企业4批次产品。江苏省华星医疗器械实业有限公司、南京扬子医用制品有限公司、南京宁创医疗设备有限公司、山东天工医用品开发有限公司生产的各1批次一次性使用输注泵，紫外吸光度不符合标准规定。
（十四）一次性使用无菌导尿管1家企业1批次产品。哈尔滨吉圣科技发展有限公司医疗器械分公司生产的1批次一次性使用无菌导尿包，EO残留量不符合标准规定。
（十五）一次性使用医用口罩7家企业9批次产品。河南瑞科医疗器械有限公司生产的1批次一次性使用医用口罩，口罩带、细菌过滤效率（BFE）不符合标准规定；河南省华裕医疗器械有限公司和新乡市医邦卫生材料有限公司生产的各1批次一次性使用医用口罩、新乡市大方医疗器械制造有限公司生产的2批次医用口罩，口罩带不符合标准规定；河南省豫北卫材有限公司和南昌市凯旋医疗器械有限公司生产的各1批次一次性使用医用口罩、邵阳智康医疗器械有限公司生产的2批次一次性使用医用口罩，细菌过滤效率（BFE）不符合标准规定。
（十六）医用外科口罩4家企业4批次产品。苏州新纶超净技术有限公司生产的1批次医用外科口罩，口罩带不符合标准规定；吴江市亿成医疗器械有限公司生产的1批次一次性使用医用外科口罩、河南省蓝天医疗器械有限公司和南昌卫材医疗器械有限公司生产的各1批次医用外科口罩，压力差（Δp）不符合标准规定。
以上抽检不符合标准规定产品具体情况，见附件1。
二、被抽检项目为标识标签、说明书等项目不符合标准规定的医疗器械产品，涉及11家企业的6个品种12台，具体为：
（一）高电位治疗设备3家企业3台产品。滁州国康医疗仪器有限公司生产的1台高电位治疗仪、苏州久久寿医疗器械有限公司生产的1台高压电位治疗仪，控制器和仪表的标记不符合标准规定；南京唐沃医疗科技有限公司生产的1台高压电位治疗仪，设备或设备部件的外部标记不符合标准规定。
（二）连续性血液净化设备1家企业1台产品。Infomed S.A.（代理商：广州德朗医疗设备有限公司）生产的1台连续性血液净化设备，设备或设备部件的外部标记不符合标准规定。
（三）特定电磁波治疗仪1家企业1台产品。四川恒明科技开发有限公司生产的1台特定电磁波谱治疗器，设备或设备部件的外部标记、警示标记不符合标准规定。
（四）微波治疗设备3家企业4台产品。南京维京九洲医疗器械研发中心生产的1台微波消融治疗仪，设备或设备部件的外部标记、设备的外部标记不符合标准规定；重庆蜀明科技发展有限公司生产的1台微波治疗机、南京福中医疗高科有限公司和南京维京九洲医疗器械研发中心生产的各1台微波治疗仪，设备或设备部件的外部标记不符合标准规定。
（五）无创自动测量血压计（电子血压计）1家企业1台产品。深圳市乐中行科技有限公司生产的1台手臂式电子血压计，标识要求不符合标准规定。
（六）牙科光固化机2家企业2台产品。贝思德迩医疗器材（广州）有限公司生产的1台光固化机、DENTLIGHT INC.（代理商：北京固琦口腔科技有限公司）生产的1台牙科光固化机，设备或设备部件的外部标记不符合标准规定。
以上抽检不符合标准规定产品具体情况，见附件2。
三、抽检项目全部符合标准规定的医疗器械产品涉及419家企业的23个品种903批（台），见附件3。
四、对上述抽检中发现的不符合标准规定产品，国家药品监督管理局已要求企业所在地省级药品监督管理部门督促相关企业按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械召回管理办法》等法规规章要求对抽检不符合标准规定的产品进行风险评估，根据医疗器械缺陷的严重程度确定召回级别，主动召回产品并公开召回信息。同时，企业应尽快查明产品不合格原因，制定整改措施并按期整改到位，有关处置情况于2019年7月10日前向社会公布，并及时将相关情况报告所在地省级药品监督管理部门。
五、企业所在地省级药品监督管理部门应对相关企业进行调查处理，对企业进行产品召回、不合格原因调查、落实整改措施及公开披露信息等情况进行监督；如产品对人体造成伤害或者有证据证明可能危害人体健康的，应依法采取暂停生产、经营、使用等紧急控制措施；需要暂停进口的，应及时报国家药品监督管理局作出行政处理决定。企业未按要求落实上述要求的，所在地省级药品监督管理部门要依法严肃查处。有关信息应及时向社会公开。
六、以上各项落实情况，相关省级药品监督管理部门于2019年7月20日前报告国家药品监督管理局。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338836.html
来源：国家药监局
国家药监局发布《医疗器械产品注册项目立卷审查要求（试行）》等文件的通告
为贯彻落实**中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），配合医疗器械注册电子申报工作的开展，根据《医疗器械注册管理办法》（原国家食品药品监督管理总局令第4号）、《体外诊断试剂注册管理办法》（原国家食品药品监督管理总局令第5号）、《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）、《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）等文件要求，国家药品监督管理局组织制定了《医疗器械产品注册项目立卷审查要求（试行）》等立卷审查要求。
国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心在受理环节按照立卷审查要求对相应申请的申报资料进行审查，对申报资料进入技术审评环节的完整性、合规性、一致性进行判断。立卷审查不对产品安全性、有效性评价的合理性、充分性进行分析，不对产品风险受益比进行判定。立卷审查适用于医疗器械注册、许可事项变更、临床试验审批等申请事项。
    现予发布，自2019年9月1日起实施。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338933.html
来源：国家药监局
国家药监局发布将化妆品中3-亚苄基樟脑等22种防晒剂的检测方法纳入化妆品安全技术规范（2015年版）的通告
国家药品监督管理局组织起草了《化妆品中3-亚苄基樟脑等22种防晒剂的检测方法》，经化妆品标准专家委员会全体会议审议通过，现予以发布，并作为第5.8项纳入《化妆品安全技术规范（2015年版）》第四章。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/338953.html
来源：国家药监局
综合分析
2019年上半年CDE最新：91个药品入选，新药申请超50%
2019年上半年（H1）国家药监局药品审评中心（CDE）一共将91个药品申请纳入优先审评，91个药品申请全部为申请上市生产，其中新药申请50个，仿制药申请41个；国产药品申请65个，进口药品申请26个。
一、药品优先审评总体情况
自2016年药品优先审评制度实施，全国已经共有867个受理号的药品被纳入了优先审评，包括568个国产药品和299个进口药品，499个新药申请和368个仿制药申请。

                               
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从历年纳入优先审评的药品申请数量上来看，优先审评实施的前三年，每年被纳入优先审评的药品申请数量加快上升，但2019年上半年的数量则明显减少。
2019年1—6月共有91个受理号的药品被纳入优先审评，较去年同期（167个）下降45.5%，预计全年的数量有可能创历史新低。

                               
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二、2019年H1 优先审评药品特征分析
1. 药品类型
从药品类型来看，91个药品申请中新药申请50个，包括化药28个、生物制品21个和中药1个；仿制药申请均为化药，有41个，占比高达75.8%，依然占据明显优势。随着生物制品申请的逐年增加，化药比例正逐渐下降，从侧面折射出当前医药市场上生物药发展势头迅猛的现状。

                               
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2. 申请类型
从申请类型来看，没有临床或补充申请，91个药品申请全部为申请上市生产，其中国产和进口药品申请分别有65和26个，新药申请占比分别为36.9%和100%。
3.地域分布
从注册申请人的地域分布情况来看，91个药品申请最主要分布在上海、北京、江苏、广东和浙江等生物医药产业大省，其中作为跨国医药巨头集聚的北京和上海，则囊括了大部分的进口新药申请。
从生物制品的申请数量来看，北京和上海同样领先于其他地区，反映出这两个地区在生物药领域拥有着更好的产业基础和更好的发展趋势。
4.申请人和品种分布
从申请人和品种的分布情况来看，跨国制药巨头占据优势。诺华、赛诺菲和阿斯利康被纳入优先审评的药品申请数分别为6、4和3个，领先于其他公司。
国内药企东莞市阳之康医药被纳入优先审评的药品申请有6个，贝达药业、上海安毕生、天津天药药业以岭万洲国际制药和海正药业均有3个。
三、重点品种介绍
1. 纳武利尤单抗注射液
作为全球首个PD-1抑制剂，百时美施贵宝的纳武利尤单抗注射液（欧狄沃）于2018年6月在中国获批，8月在中国上市，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）**患者。
目前纳武利尤单抗注射液在全球已获批了17项适应症和9个癌种。国内正在开展的临床试验中，除了肺癌、肝癌等全球领域的常见高发癌肿，一些针对食管癌、胃癌等国内高发癌症种类的临床试验也在进展中。此次该药拟纳入优先审评，意味着其在中国将获批新的适应症。
2. 阿达木单抗注射液
阿达木单抗注射液（修美乐）是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体，2002年在美国获批上市，作为免疫类药物，目前修美乐在全球获批的适应症多达14个，在超过96个国家或地区销售，至2016年，修美乐已经连续五年成为全球销量第一的生物制剂，并保持高速增长。
修美乐于2010年在中国上市，目前只有三个适应症在华获批，同时，也面临着国内齐鲁制药、正大天晴、海正药业、信达生物等众多企业的阿达木单抗生物类似物的仿制药申报带来的压力。值得一提的是，复宏汉霖和信达生物的阿达木单抗注射液也同样在2019年上半年被纳入优先审评。
3. 替雷利珠单抗注射液
6月17日，百济神州与新基公司（CELG）达成共识，终止双方关于百济神州在研抗PD-1抗体替雷利珠单抗的全球合作，收回该款药物的全球授权。而仅过去10天不到的时间，百济神州的替雷利珠单抗注射液就被纳入了优先审评。
作为替雷利珠单抗的主要竞争对手之一，恒瑞医药的人源化抗PD-1抗体——注射用卡瑞利珠单抗也有一个上市申请在上半年被纳入优先审评，并且比替雷利珠单抗早了接近一个月的时间。而注射用卡瑞利珠单抗在今年的5月已经获得了国家药监局核准的注册批件。
四、小结
随着2018年底国家药监局药审中心日前发出通知，明确对申请人提出的优先审评申请采取即到即审方式组织专家进行审核，确定优先审评品种，药品优先审评将进一步加速。从2019年上半年的药品优先审评情况来看，生物制品占比升高、重磅药品加速上市等，也顺应了产业发展的态势和要求。
来源：火石创造
2019年6月中国1类新药临床动态
2019年6月，共有3个中国1类化药获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。
详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39958
来源：药渡
国外信息
2019年6月全球批准新药概况
2019年6月，美国食品药品监督管理局FDA批准1个生物制品和1个新分子实体（NME），分别是治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的Polatuzumab vedotin和治疗绝经前妇女XY障碍的Bremelanotide。日本医药品医疗器械综合机构PMDA批准2个新分子实体（NME），分别是治疗实体瘤的Entrectinib和治疗急性骨髓性白血病的Quizartinib Hydrochloride。
详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39955
来源：药渡
盘点6月全球最新获批药品和器械清单
2019年6月，欧美和中国药品上市获批数量较上月均有所减少。国产医疗器械的注册审评格局趋势良好，相比进口器械优势明显。
详细信息请见：https://mp.weixin.qq.com/s/XtBWFth7HiftRMZ5-rbomQ
来源：火石创造
欧美市场2019年上半年生物类似药审评进展
生物药品属于大分子物质，因此欧美官方对于生物类似药和参比生物制品之间的等效性问题，一直保持谨慎态度。随着生物类似药公司的不断努力，并得到欧美官方的法规支持，欧美生物类似药在近几年的注册情况有明显好转。
欧美药品法规监管态度一直是全球各国药政当局所关注的，对于生物类似药的管理要求，也被各国药政当局所关注。相比美国FDA的更保守态度而言，欧盟对于生物类似药的态度更积极，截止目前为止，欧盟针对生物类似药的法规和指南也颁布的最多、最全面。
在2015年度，中国国家药监局也开始推进生物类似药的审批工作。2019年春天，复宏汉霖的汉利康以生物类似药身份获批，解开了中国生物类似药法规注册的新篇章。
本文汇总并分析在2019年上半年中，欧美市场获批的生物类似药情况。
详细信息请见：https://www.cphi.cn/news/show-170337.html
来源：CPhI制药在线
欧洲药典10.0颁布！2020年1月1日起实施
近日，欧洲药典10.0发布，其中新增章节和修订的章节将于2020年1月1日生效，此外还有部分作了修正的章节，要求制药公司最迟不得迟于2019年8月31日作出变更！具体如下：
The 10th edition of the Ph. Eur.will be released in July 2019 and will be updated with eight supplements over the next 3 years (10.1 to 10.8). The new and revised Texts of the 10th Edition will become official on 1 January 2020.
欧洲药典第十版，将于2019年7月发布，并将在未来3年(10.1至10.8)更新8个增补本。第十版的新文本和修订文本将于2020年1月1日正式生效。

                               
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As of the 10th Edition of the Ph. Eur.,
欧洲药典10.0版内容：
﹒revised and / or corrected parts of texts are indicated by vertical lines (print version),
文本的修改和/或更正已用竖线标出(印刷版)
﹒horizontal lines indicate where parts of texts have been deleted (print version),
划线表示文本已被删除(印刷版)
﹒a QR Code is included at the start of each text, providing a link to further information (e.g. the Knowledge database),
每篇文章的开头都有二维码，提供进一步信息的链接(如知识库)
﹒the wording used in the calculation of percentage contents in tests for related substances has been modified to specify the full name of the substance (i.e. including counter-i**, hydrates etc.),
对有关物质检测中计算百分含量的措辞进行了修改，明确了该物质的全称(包括反离子、水合物等)，
﹒tests using diphosphorus pentoxide, mainly tests for loss on drying, have been modified to avoid the use of this substance due to its toxicity,
需要使用五氧化二磷的测试，主要是干燥失重测试，已经进行了修改，以避免使用这种有毒物质，
﹒the names and descripti** of the reagents used to describe stationary GC phases have been revised,
修改气相色谱固定相的试剂的名称和描述，
﹒‘**per-proof ’ has been replaced by ‘**per-evident’,
术语‘**per-proof ’改为‘**per-evident’,
﹒reference to general chapter 2.8.23. Microscopic examination of herbal drugs has been added when microscopic examination is carried out using a powder with a non-standard sieve size,
通则第2.8.23《草药显微镜检查》：当使用非标准筛尺寸的粉末进行显微镜检查时，增加了参考文献
﹒the terms ‘coarse’ and ‘coarsely’ have been deleted from ‘coarse powder’ and ‘coarsely powdered herbal drug’ (2.9.12. Sieve test),
“粗”和“粗的”两词已从“粗粉”和“植物药粗粉”中删除(2.9.12筛分试验),
﹒results are expressed in per cent instead of per cent m/m in the tests 2.8.16 Dry residue of extracts and 2.8.17 Loss on drying of extracts.
在2.8.16萃取物干燥残渣和2.8.17萃取物干燥损失的测试中，结果用百分数表示，而不是用百分数m/m表示。
新增内容：
The following texts appear for the first time in the European Pharmacopoeia. They will be implemented on 1 January 2020at the latest.
新增以下章节，它们最迟将于2020年1月1日生效！
﹒2.6.35. Quantification and characterisation of residual host-cell DNA
残留宿主细胞DNA的定量和定性
﹒2.9.49. Powder flow properties by shear cell methods
剪切细胞方法检查粉末流动特性
﹒2.9.52. Scanning electron microscopy
扫描电子显微镜
﹒3.3. Containers for human blood and blood components, and materials used in their manufacture; transfusion sets and materials used in their manufacture; syringes
用于人体血液和血液成分的容器及其制造中使用的材料；输血套及其生产物料；注射器
﹒5.25. Process analytical technology
过程分析技术

                               
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修订部分：
The following texts have been technically revised since their last publication. Theywill be implemented on 1 January 2020 at the latest.
以下章节作了技术性的修订，它们最迟将于2020年1月1日生效！
﹒2.2.25. Absorption spectrophotometry, ultraviolet and visible
紫外可见吸收分光光度法
﹒2.6.8. Pyrogens
热原
﹒2.6.33. Residual pertussis toxin
百日咳毒素残留
﹒2.7.2. Microbiological assay of antibiotics
抗生素微生物测定
﹒2.7.23. Numeration of CD34/CD45+ cells in haematopoietic products
造血产品中CD34/CD45+细胞的计数
﹒2.7.35. Immunonephelometry for vaccine component assay
免疫比浊法测定疫苗成分
﹒2.8.25. High-performance thin-layer chromatography of herbal drugs and herbal drug preparati**
中药和中药制剂的高效薄层色谱
﹒2.9.1. Disintegration of tablets and capsules
片剂和胶囊的崩解
﹒2.9.20. Particulate con**ination: visible particles
颗粒污染：可见颗粒
﹒3.1.13. Plastic additives
塑料添加剂
﹒3.3.1. Materials for containers for human blood and blood components
人体血液和血液成分容器的材料
﹒3.3.2. Materials based on plasticised poly(vinyl chloride) for containers for human blood and blood components
用于人体血液和血液成分容器的塑料聚合物(氯乙烯) 材料
﹒3.3.3. Materials based on plasticised poly(vinyl chloride) for tubing used in sets for the transfusion of blood and blood components
用于血液和血液成分输液器管材的塑料聚合物(氯乙烯) 材料
﹒3.3.4. Sterile plastic containers for human blood and blood components
用于人体血液和血液成分的无菌塑料容器
﹒3.3.5. Empty sterile containers of plasticised poly(vinyl chloride) for human blood and blood components
用于人体血液和血液成分的塑料聚合物(氯乙烯)无菌空容器
﹒3.3.6. Sterile containers of plasticised poly(vinyl chloride) for human blood containing anticoagulant solution
用于人体血液（含有抗凝液）的塑料聚合物 (氯乙烯)无菌容器
﹒3.3.7. Sets for the transfusion of blood and blood components
用于输送血液和血液成分的装置
﹒3.3.8. Sterile single-use plastic syringes
无菌一次性塑料注射器
﹒4. Reagents
试剂
﹒5.3. Statistical analysis of results of biological assays and tests
生物含量结果的统计分析和检验
﹒5.8. Pharmacopoeial harmonisation
药典协调
﹒5.21. Chemometric methods applied to analytical data
应用于分析数据的化学测量方法
﹒5.22. Names of herbal drugs used in traditional Chinese medicine
中药用草药名称
﹒5.24. Chemical imaging
化学成像

                               
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修正的部分
The following texts have been corrected for the 10th Edition and specify ‘corrected 10.0’ above the title. These correcti** are to be taken into account as soon as possible and not later than 31 August 2019 (the end of the month following the month of publication of the 10th Edition).
以下章节作了修正，并在其标题上标注了“10.0版修正”应尽快考虑这些修正，并最迟不得迟于2019年8月31日。
﹒1. General notices
凡例
﹒2.2.5. Relative density
相对密度
﹒2.2.29. Liquid chromatography
液相色谱
﹒2.2.31. Electrophoresis
电泳法
﹒2.4.23. Sterols in fatty oils
脂肪油中的甾醇
﹒2.4.25. Ethylene oxide and dioxan
环氧乙烷和二恶英
﹒2.4.26. N,N-Dimethylaniline
NN-二甲基苯胺
﹒2.4.32. Total cholesterol in oils rich in omega-3 acids
富含欧米伽-3酸的油中的总胆固醇
﹒2.5.19. O-Acetyl in polysaccharide vaccines
多糖疫苗中的O-乙酰
﹒2.5.37. Methyl, ethyl and isopropyl methanesulfonate in methanesulfonic acid
甲磺酸中的甲基、乙基和亚丙基磺酸
﹒2.5.38. Methyl, ethyl and isopropyl methanesulfonate in active substances
活性物质中的甲基、乙基和甲磺酸异丙酯
﹒2.5.39. Methanesulfonyl chloride in methanesulfonic acid
甲磺酸中的甲基酰氯
﹒2.5.40. Methyl, ethyl and isopropyl toluenesulfonate in active substances
活性物质中的甲基、乙基和甲苯磺酸异丙酯
﹒2.5.41. Methyl, ethyl and isopropyl benzenesulfonate in active substances
活性物质中的甲基、乙基和异丙基苯磺酸盐
﹒2.7.8. Assay of tetanus vaccine (adsorbed)
破伤风疫苗的测定(吸附)
﹒2.8.9. Residue on evaporation of essential oils
精油蒸发残渣
﹒2.9.10. Ethanol content
乙醇含量
﹒ 2.9.11. Test for methanol and 2-propanol
甲醇和2丙醇的检验
﹒3.1.14. Materials based on plasticised poly(vinyl chloride) for containers for aqueous soluti** for intravenous infusion
用于静脉输液容器的塑料聚合物(氯乙烯)材料
﹒3.2. Containers
容器
﹒5.1.2. Biological indicators and related microbial preparati** used in the manufacture of sterile products
用于无菌产品生产的生物指示剂及相关微生物制品
﹒5.1.6. Alternative methods for control of microbiological quality
微生物质量控制的替代方法
﹒5.2.12. Raw materials of biological origin for the production of cell-based and gene therapy medicinal products
生产细胞和基因治疗药品的生物原料
﹒5.9. Polymorphism
多晶型
﹒5.10. Control of impurities in substances for pharmaceutical use
药用物质的杂质控制
﹒5.12. Reference standards
标准品
﹒5.15. Functionality-related characteristics of excipients
辅料的功能相关特性
﹒5.16. Crystallinity
结晶性

                               
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此外，还有一部分修改了标题和编号。

                               
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来源：GMP办公室


作者: 静悄悄    时间: 2019-8-30 11:16 AM
审评认证参考信息[2019]第31期（总第145期）


发布时间： 2019-8-30 浏览量：



本   期   要   目
[重点关注]《药品管理法》表决通过，GMP/GSP认证取消！12月1日起实施《药品管理法》带来的5大变化和14大要点[监管动态]国家药监局 国家卫生健康委发布关于加强氨酚羟考酮片管理的通知国家药监局发布《药品追溯系统基本技术要求》等3项信息化标准的公告国家药监局发布仿制药参比制剂目录（第二十二批）的通告国家药监局发布修订化痰平喘片说明书的公告国家药监局发布11批次药品不符合规定的通告《医疗器械唯一标识系统规则》正式发布医疗器械拓展性临床试验管理规定征求意见第三批鼓励研发申报儿童药品清单公布[行业动态]2019年国内抗体药物市场和临床研究现状[国外信息]2019年FDA警告信分析，美国、印度成最大输家近10年国外六大药品监管机构新药批准速度浅析
重点关注
《药品管理法》表决通过，GMP/GSP认证取消！12月1日起实施
新修订的《中华人民共和国药品管理法》经十三届全国人大常委会第十二次会议表决通过，将于2019年12月1日起施行。
修订后的药品管理法共十二章155条修订后的药品管理法共十二章155条。此次《药品管理法》自1984年颁布以来第二次进行系统性、结构性的重大修改，将药品领域改革成果和行之有效的做法上升为法律，将为公众健康提供更有力的法治保障。
新版《药品管理法》修改总结如下：
·      取消GMP/GSP认证
·      规定从事药品研制，应当遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP）、药物临床试验质量管理规范（GCP），保障药品研制全过程持续符合法定要求。
·      专设一章，明确国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度
·      要求建立健全的药品追溯制度
·      要去建立药物警戒制度。
·      强调数据完整性，要求从事药品研制、生产、经营、使用活动，应当遵循法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。
·      强调质量保证体系，规定持有人应当建立药品质量保证体系，严格药品上市放行。
·      强调上市后变更控制，持有人应当按照国家规定全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
·      强调药品上市后管理。规定建立年度报告制度，持有人每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向药品监管部门报告。同时持有人应当主动开展药品上市后研究，对药品安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。给用药者造成损害的，依法承担赔偿责任。
·      强调信用管理
·      加大对药品违法行为的处罚力度，如对无证生产经营、生产销售假药等违法行为，罚款数额由货值金额的二倍到五倍提高到十五倍到三十倍，货值金额不足十万元的以十万元计，也就是最低罚款一百五十万元。生产销售劣药违法行为的罚款，也从货值金额的一倍到三倍提高到十倍到二十倍。
·      增加了自由罚手段
·      对假劣药违法行为责任人的资格罚由十年禁业提高到终身禁业，对生产销售假药被吊销许可证的企业，十年内不受理其相应申请。
·      在对企业依法处罚的同时，对企业法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员也予以处罚，包括没收违法行为发生期间其所获收入、罚款、一定期限甚至终身禁业等。
·      完善了民事责任制度。包括明确药品上市许可持有人和药品生产经营企业赔偿责任；规定境外药品上市许可持有人在中国境内的代理人与持有人承担连带责任；实行民事赔偿首负责任制；对生产假劣药或者明知假劣药仍销售使用的，受害人可以要求惩罚性赔偿等。
·      规定县级以上人民政府应当制定药品安全事件应急预案；药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构等应当制定本单位的药品安全事件处置方案，并组织开展培训和应急演练。
·      增加药品行政案件与刑事案件移送的规定。
·      增加规定公安机关、人民检察院、人民法院商请药品监督管理部门、生态环境主管部门等部门提供检验结论、认定意见以及对涉案药品进行无害化处理等协助的，有关部门应当及时提供，予以协助。
·      网络销售药品问题，规定疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等国家实行特殊管理的药品不得在网络上销售。
·      对原“按假药论处”“按劣药论处”情形中国务院药品监督管理部门禁止使用的药品,必须批准而未经批准生产、进口的药品,必须检验而未经检验即销售的药品,使用必须批准而未经批准的原料药生产的药品,使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器生产的药品,单独作出规定,明确禁止生产、进口、销售、使用这些药品,并从严规定处罚。
·      对伪造许可证件、骗取许可拒不召回等违法行为增加对相关责任人员进行处罚的规定。
·      提高对未取得药品生产经营许可证生产经营药品、药品检验机构出具虚假检验报告等违法行为的罚款数额（注意这里没有GMP/GSP认证证书）。
·      增加规定未经批准进口少量境外已批准上市的药品可以减轻或者免予处罚。
·      增加规定因药品质量问题受到损害的,受害人可以向药品上市许可持有人、药品生产企业请求赔偿,也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿。接到受害人赔偿请求的,应当实行首负责任制,先行赔付。
·      扩大惩罚性赔偿的适用范围,不限于“造成死亡或者健康严重损害”的后果,并明确惩罚性赔偿的数额为“支付价款十倍或者损失三倍的赔偿金”。
·      按照药品功效，明确界定了假药劣药范围。
·      明确假药包括：所含成份与国家药品标准规定的成份不符的药品，以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品，变质的药品，所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的药品。
·      明确劣药包括：成份含量不符合国家药品标准的药品，被污染的药品，未标明或者更改有效期、超过有效期、未注明或者更改产品批号的药品，擅自添加防腐剂和辅料的药品，其他不符合药品标准的药品。
·      增加规定国家遴选适当数量的基本药物品种，加强组织生产和储备，提高基本药物的供给能力，满足疾病防治基本用药需求。
·      规定对“防治重大传染病和罕见病等疾病的新药、儿童用药品”予以优先审评审批。
·      关于违反禁止性规定行为的法律责任，对有些情节严重的违法行为处罚到人
·      明确药品质量责任首负责任制，合理规定惩罚性赔偿的条件和数额，修订草案明确，
·      统一规定违反本法规定构成犯罪的，依法追究刑事责任；
·      增加规定未经批准开展药物临床试验等违法行为的法律责任
·      在药品审评审批方面，规定在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评，对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准；
·      规定对审评审批中知悉的商业秘/密应当保/密。
·      在促进合理用药方面，修订草案规定：一是要求医疗机构应当有与所使用药品相适应的设备、仓储设施和卫生环境等条件；二是医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的原则合理用药；三是医疗机构以外的其他药品使用单位应当遵守有关医疗机构使用药品的规定。
·      规定国家建立和完善符合中药特点的技术评价体系，促进中药传承创新。
·      规定开展药物非临床研究，应当符合有关国家规定，具有相应的条件和管理制度，保证有关数据、资料和样品的真实性。
·      规定生物等效性试验实行备案管理。
·      规定药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验。
·      将药品定义中的药品种类进行概括式列举，修改为“中药、化学药和生物制品等”。
·      明确药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任。
·      鼓励药品零售连锁经营
·      明确国家实行药品储备制度、国家建立药品供求监测体系、国家实行短缺药品清单管理制度，国家实行短缺药品优先审评制度等，多部门共同加强药品供应保障工作。
《药品管理法》是我国药品监管的基本法律。现行《药品管理法》于1984年制定，2001年首次全面修订，2013年和2015年两次修正部分条款。2018年10月，十三届全国人大常委会第六次会议对《药品管理法（修正草案）》进行初次审议。审议中，有意见提出现行《药品管理法》自2001年修改以来，没有进行大的修改，建议将历年来药品领域改革成果和行之有效的做法上升为法律，将修正草案改为修订草案。2019年4月，十三届全国人大常委会第十次会议对《药品管理法（修订草案）》进行审议。2019年8月26日，十三届全国人大常委会第十二次会议进行第三次审议并表决通过。
全文：http://www.npc.gov.cn/npc/c30834/201908/26a6b28dd83546d79d17f90c62e59461.shtml
来源：中国人大网
《药品管理法》带来的5大变化和14大要点
8月26日晚，最新修订的《中华人民共和国药品管理法》正式发布，并将于2019年12月1日起施行。时隔18年，《药品管理法》迎来了大规模修订，从2015版的10章104条，增加到12章155条。
在通读新版《药品管理法》的过程中，我们可以发现很多近几年颁发政策的影子。这些促进行业发展和规范的新政在经过市场的检验之后，最终被归类总结，纳入了国家法律法规中，正式进入药品监管的常规流程。
针对新修订《药品管理法》的变化，动脉网（微信号：vcbeat）第一时间与相关行业人士进行了讨论，从中分析新法规正式施行后将为行业带来的新利好和新变化：
新规带来的五大变化
1.网售处方药合法化：明确了一定条件下，允许网络销售处方药，但仍禁止销售疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等多种特殊管理类药品；
2.海外购药新监管：未经批准进口的境外合法药品不再按假药论处，回归到按药品的功效来设计假劣药的内容；
3.临床试验、药品上市审批加速：新增药品研制和注册章节，鼓励药物创新正式写入法规，近年来为提高审批效率推行的新政被大量纳入法规，国内政策逐步向国际化靠拢；
4.GMP、GSP标准归入生产许可和经营许可一并检查：GMP、GSP认证相关段落被删除，企业的GMP、GSP标准执行情况将直接与药品生产许可和经营许可挂钩。
5.药品上市许可持有人制度全面实施：允许药品上市许可人委托其他企业进行药品生产和经营工作，打破“研产销”一体化格局。
网售处方药放开，行业提出三大期待
一直以来，我国药品销售的电商渗透率还比较低。究其原因，是我国的药品销售场景绝大部分是在医院，特别是处方药，占比高达70%～80%。其次，传统零售药店在社区的布局非常完善。居民的药品购买需求在线下很容易满足。但是，大多数处方药，特别是慢病用药，还是需要费时费力去医院挂号开药。
医药电商虽然可以为我们在购买处方药时提供便利，但是处方药和患者的生命安全息息相关，因此保障其安全性远比发展其便利性更重要。所以，监管部门一直在网络是否可以销售处方药的规定上摇摆。在二审的时候，根据现行做法规定了禁止通过网络直接销售处方药，在审议和征求意见的过程中有两种不同意见，一个观点是如果允许网络销售处方药，会放大药品安全风险，带来安全隐患，所以希望禁止。另外一种意见认为，在国家简政放权和“互联网+”的背景下，本着便民的原则，应当加强药品监管，同时也应当为满足人民的用药需求，对网售处方药加强事中事后监管，优化公共服务，不要一禁了之。
国家药品监督管理局政策法规司司长刘沛介绍，在本次《药品管理法》修订过程中，人大听取了各方面的意见，对网络销售处方药采取了包容审慎的态度。网络禁止销售的药品名单里，没有出现处方药。这意味着网售处方药不被明文禁止，只是具体的规范办法还需等待监管部门制定，目前正在起草过程中。

                               
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关于网售药规定的变化（动脉网整理）
结合全国人大常委会办公厅在新闻发布会的内容，我们梳理出4个要点：
1、对于网售处方药，坚持坚持线上线下相同标准、一体监管的原则，即对于网售的主体，必须是取得了许可证的实体企业；
2、网上销售药品要遵守新的药品管理法关于零售经营的要求；
3、考虑到网络销售的特殊性，对网络销售的处方药规定了更严格的要求，比如药品销售网络必须和医疗机构信息系统互联互通，要信息能共享，主要是确保处方的来源真实，保障患者的用药安全；
4、配送也必须要符合药品经营质量规范的要求。
可以看出，网售处方药主要涉及到处方药和处方这两大核心环节，与之关联最大的，是医药电商、医院和互联网医疗企业。
早在2013年，《关于加强互联网药品销售管理的通知》中规定，“药品零售连锁企业通过药品交易网站只能销售非处方药，一律不得在网站交易相关页面展示和销售处方药。”这是医药电商的艰难期。后来，处方药网售虽然放开，但有非常严格的规定。
而现在最终版的《药品管理法》也没有禁止网售处方药，但是其安全仍然是药监局最重要的诉求，是有条件允许的。
医药电商迎来契机，需合规而为
动脉网采访了多家相关企业，探讨法律条款变化给行业可能带来的变化。本次法律的修订会刺激和调动企业的积极性，是多家医药电商的共同看法。业内普遍认为，一旦网售处方药解禁，医药电商将迎来新的发展机会。
在新规中要求，网售处方药“线上线下要一致”，网售主体必须是首先取得许可证的实体企业。“就是说线下要有许可证，线上才能够卖药。”云开亚美副总经理黄慧认为，“平台电商利用流量优势将进一步吸收线下存量，吸引更多参与者进入。”
药房网商城创始人钟毅提到，医药电商行业的整体规模得到放大，未来医药电商市场玩家会增多，市场将迎来快速增长的拐点。中小药店能更地参与医药电商，医药电商也能增强对消费者的服务能力。
互联网医疗和医药电商将融合发展
网售处方药涉及的不仅是药品流通本身，官方在解读中特意提出要确保处方的来源真实。处方一直是医院的核心资源，处方外流会触碰到医院的敏感神经。之前媒体曝光了医药电商平台为了利益，放松对处方要求的情况，这是监管部门绝不会允许的。
现阶段，电子处方主要有两种方式：一是互联网医院开处方，二是企业与医院合作，探索处方外流。因此，这至少还涉及医生问诊、处方开具、药师审方、药品配送等多个流程。行业如果想要快速发展，各环节的融合必不可少。
111集团高级副总裁兼首席公共事务官刘彤认为，互联网医疗和医药电商的融合发展将加速，完整的互联网医药健康服务体系的构建也会加速。另外，线下连锁药店可能会加速互联网化发展，一方面可以拓展销售渠道，另一方面互联网的透明性和可追溯性将为监管提供了便利。
药房网商城创始人钟毅也认为，医药电商要加强同互联网医院的合作，成为互联网医药品种全、价格优的药品供应方，同时全面接入电子处方流转，保障患者用药安全。
合法经营下的多元化机遇
法律的放开，行业的融合，相关企业找准定位以后，还可以找到更多机遇。新修订的《药品管理法》对药品网络交易第三方平台做了定位，易复诊总经理马光磊提出，第三方平台至少要有三方面的内容，去解决处方真实、药品真实、患者真实的问题。
他同时表示，凭方销售是销售处方药的基本逻辑，打破这个逻辑，药品安全就无从谈起。第三方处方共享平台，与医疗机构的HIS系统形成规范化对接，有效核验处方的真实性，接受政府的监管，并且与销售终端能形成交易凭证的核验；
第三方交易平台，主要提供便捷可及的交易场所，提供交易过程真实性的核验，建立质量管控体系，对药店、药品进行资质核验，并进行及时的跟踪和动态的评价；
第三方物流平台，企业将药品配送上门后，当面核验患者的身份，并做好药事服务的跟踪。
医疗信息化企业还可以医药基础数据平台的搭建、场景应用创新、AI赋能等几个方面，为处方共享、医疗服务流程优化、零售药店虚拟库存等提供解决方案。
微脉也认为，药企需要新的销售通道，患者需要更多的选择，这其中就需要搭建一条供应链或者一个平台，把这些流量撮合在一起，这也为互联网医疗以及相关的医药电商、信息化企业带来了新的机遇。
海外购药，企业需做好进口药追溯管理
国外药品代购，一度成为社会争议的热点。《我不是药神》中的徐峥，聊城假药案的陈宗祥医生，现在有了明确法律，他们代购的不是“假药”了。
新修订的《药品管理法》对假药做了重新认定，如未经批准进口的境外合法药品不再按假药论处。官方指出，假药认定的相关变化，是法律制定对社会关切问题作出的回应。

                               
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药品管理法关于假药界定的对比（动脉网整理）
结合全国人大常委会办公厅新闻发布会上的解读内容，我们梳理出了4个要点：
1、对假药的范围进行修改，没有再把未经批准进口的药品列为假药。回归到按药品的功效来设计假劣药的内容；
2、进口药品仍然要进行审批。没有经过批准的，即使是在国外已经合法上市的药品，也不能进口；
3、如果未经批准进口少量境外合法上市的药品，情节较轻的，可以减轻或者免予处罚；
4、上述规定不等于降低处罚力度，反而从严设置了法律责任。构成生产、进口、销售假劣药品的，仍然按生产、进口、销售假劣药进行处罚。
“假药”的认定，在2015年修正版的《药品管理法》中，分为两个判断标准，即“科学成分上的假”和“法理、流程上的假”，过往强调的是两者等同的关系。“成分假”不存在异议，如果药物连主成分都不含，那毫无疑问的是假药。真正存在异议的是“流程假”。
康安途创始人杨晨认为，这次药品管理法修订对于“成分假的假药”以及“注册流程缺失的按假药罪论处”做了隔断；但如何认定药品确实是国外合法流通的药物，而不是国外的“假药”，则又产生了关于药品追溯的问题。
杨晨提到，由于大众缺乏对于这类药物的鉴别知识，对于药品鉴别停留在看药盒、看防伪码看药品颜色形状上，但这些方法并不科学，真正的检验需要高效液相色谱、质谱、核磁共振等专业的检测仪器才可以完成。“这也要求跨境医疗服务机构需从源头解决追溯问题，例如研发基于区块链的跨境药物溯源防伪体系，以便于对于全医药链条的监控和防伪，使得将来患者用微信扫一扫就可以鉴别真伪。”
药品上市许可持有人制度，打破“研产销”一体化格局
上市许可持有人制度，就是拥有药品技术的药品研发机构和生产企业，通过提出药品上市许可的申请，获得药品注册证书，以他自己的名义将产品投向市场，对药品全生命周期承担责任的一项制度。
2015年11月，我国开始开展药品上市许可持有人制度试点，正式文件于2016年5月下发，并在随后的三年中取得了积极的成效。根据规定，上市许可持有人要建立质量保证体系，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测、报告及处理等全过程、各环节都要负责。要求上市许可持有人不仅要具备质量管理、风险防控能力，还要具备赔偿能力。这种责任到人的管理模式将为医药企业带来更大的压力，促进行业的规范化发展。

                               
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关于药品上市许可持有人的政策变化（动脉网整理）
除了责任到人，药品上市许可持有人制度的另一个关键作用就是从制度设计上鼓励创新。在本次法规中明确表明了药品上市许可持有人可以“委托药品生产企业生产”，也可以“委托药品经营企业经营”。上市许可持有人只需要在药品的生产流通过程中进行监督，并保证药品的可追溯就可以了。
对于创新药企业而言，新法规打破了“研产销”一体化的格局，让各个环节上的企业可以进行自由组合，各尽其职，提升药物创新效率。
苏桥生物CEO王永忠博士表示：“‘研产销’流程被打散是对CMO行业的重大利好，但我们还希望看到国家能进一步放宽政策。希望看到生产环节中的原液和制剂生产也可以被分离。这将会是对创新药，尤其是生物药行业更大的利好。”
“药品全周期管理对于CRO来说是个关键性的利好消息。” 一位CRO行业的资深从业者这样告诉动脉网，“药品在上市后其实还有很多相关的临床内容要做，比如安全性跟踪、Ⅳ期临床试验、安全警戒等。过去这些内容大家都不够重视，行业中做的量也很小。现在正式的法规提出来了，肯定会有更多的药企在这方面进行投入。”
临床试验、创新药审批加速，全面助力药物创新
国家近年来的政策走向持续向创新药敞开，用实际行动助力国产创新药发展。
本次《药品管理法》中为鼓励研究和创制新药专门增加了药品研制和注册的章节，正式将鼓励药物创新写进了国家法律法规当中。
在全国人大常委会办公厅新闻发布会上对政策的解读中，需关注6个要点：
1、明确了鼓励方向，重点支持以临床价值为导向，对人体疾病具有明确疗效的药物创新；
2、创新审评机制，强化审评机构能力建立，完善与注册申请人的沟通交流机制，建立专家咨询制度，优化审评流程，提高审评效率，为药物创新提供了组织保障；
3、优化了临床试验管理，提高临床试验的审批效率；
4、建立关联审评审批，在审评审批药品的时候，将相关的其他用品调整为与制剂一并审评审批；
5、实行了优先审评审批，对临床急需的短缺药、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药、儿童用药开设绿色通道；
6、建立了附条件审批的制度，缩短了临床试验的研制时间，使那些急需治疗的患者能第一时间用上新药。
创新药审评在近两年持续提速。根据CDE公布的《2018年度药品审评报告》，2018年药申中心受理1类创新药的新药上市申请（NDA）25个品种，较2017年增长了150%。其中，受理1类化药创新药NDA 16个品种，较2017年增长了100%；受理1类生物制品NDA 9个品种，较2017年增长了4.5倍。
2018年底排队审评的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至3440件。

                               
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临床试验默示许可政策变化（动脉网整理）
在新修订的法规中，很多近年来推行的药审新政都被正式纳入了《药品管理法》当中。临床试验申请60天默示许可、药物临床试验伦理审查、急需药附条件批准等都有相应的条款规定。而其他一些方面，儿童用药和罕见病新药的优先审评、临床试验机构注册制改为备案制等条例，都能明显表现出国内政策向国际化靠拢的态势。
“儿童用药和罕见病新药的特殊批准条例对于我们来说也意味着新的机会。过去因为儿童用药和罕见病新药的临床实验困难，所以很多药企都不愿意在这个方向上投入。现在新的政策在推动这些行业的发展。有药企愿意在这些行业中投入，我们就会获得相应的机会。”CRO资深从业者说。
另外，针对社会各界高度关注的常用药、急用药短缺的问题，新修订的药品管理法也专章规定了药品储备和供应，提出了标本兼治、多部门协同的要求。
GMP、GSP被删除，归入药品生产许可和经营许可一并检查。

                               
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关于GMP、GSP监管的政策变化（动脉网整理）
在新法规的药品生产章节中，将“符合国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范要求”列入了开办药品生产企业的必备条件中。原法规中有关《药品生产质量管理规范》认证的部分被删除。同样的情况也发生在有关《药品经营质量管理规范》的内容中。
取消认证并不是取消了GMP、GSP标准，而是将GMP、GSP标准的硬指标附加到了药品生产许可和经营许可的检查过程中。这也就意味着一旦GMP、GSP不达标，企业会因此直接失去药品生产许可或经营许可，其实是变相的提高了对于药企的要求。
另外，本次法规修订也对建立专业化、职业化药品检察员队伍进行了规定。而且根据相关数据统计，国家药监局近两年的药品飞检频率持续提高。飞检频率的提升加上检查队伍素质的提高，将会进一步约束药企的不合规行为，起到强化药品安全监督检查的作用。
取消GMP、GSP认证其实和临床机构备案制是同样的思路，就是希望减少认证，更多的依靠后期监管来对行业进行监督。“国家在监管环节上主要的难点在于药物安全警戒体系的构建，尤其是在落地进程上，如何把监管控制在合适的尺度范围内将会是最值得讨论的话题。”苏桥生物CEO王永忠说。
对于《药物管理法》最终落地对行业的影响，王永忠认为药物研发和生产领域不太可能会发生太大的变化：“在近几年药事法规的变革过程中，中国的整个医药行业已经做好了充分的预判和迎接变化的准备。这次的《药品管理法》修订更多的是为行业的发展提供了法律法规上的支持，并不太可能会引起行业内的大地震。”
来源：动脉网
监管动态
国家药监局 国家卫生健康委发布关于加强氨酚羟考酮片管理的通知
日前，国家药监局、公安部和国家卫生健康委联合发布了《关于将含羟考酮复方制剂等品种列入精神药品管理的公告》，自2019年9月1日起施行。现将氨酚羟考酮片生产、经营和使用有关事宜通知如下：
    一、氨酚羟考酮片生产企业应当按照《麻醉药品和精神药品生产管理办法（试行）》（国食药监安〔2005〕528号）的要求，配备符合规定的储存条件和安全管理设施，制定相应的管理制度，于2020年1月1日前向所在地省级药品监督管理部门申请办理定点生产手续。
    二、自2020年1月1日起，生产和进口的氨酚羟考酮片必须在其包装和说明书上印有规定的标识。之前生产和进口的在有效期内可继续流通使用。药品标签、说明书的修改按照《药品注册管理办法》有关规定办理。
    三、自2019年9月1日起，不具备第二类精神药品经营资质的企业不得再购进氨酚羟考酮片，原有库存产品登记造册报所在地设区的市级人民政府承担药品监督管理职责的部门备案后，按规定售完为止。
    四、自2019年9月1日起，医疗机构应当按照《麻醉药品和精神药品管理条例》等相关规定，加强对氨酚羟考酮片的管理，使用精神药品专用处方开具氨酚羟考酮片，单方处方量不得超过7日常用量。
    各级药品监管部门、卫生健康部门要切实履行职责，加强对氨酚羟考酮片生产、经营和使用的监管，督促有关单位严格执行上述规定，保证医疗需求，防止流入非法渠道。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/357733.html
来源：国家药监局
国家药监局发布《药品追溯系统基本技术要求》等3项信息化标准的公告
为贯彻落实《中华人民共和国疫苗管理法》规定，按照《关于药品信息化追溯体系建设的指导意见》（国药监药管〔2018〕35号）等文件要求，国家药监局组织制订了《药品追溯系统基本技术要求》《疫苗追溯基本数据集》《疫苗追溯数据交换基本技术要求》等3项信息化标准（见附件）。现予以发布，自发布之日起实施。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/357732.html
来源：国家药监局
国家药监局发布仿制药参比制剂目录（第二十二批）的通告
经国家药品监督管理局仿制药质量与疗效一致性评价专家委员会审核确定，现发布仿制药参比制剂目录（第二十二批）。
    特此通告。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/357731.html
来源：国家药监局
国家药监局发布修订化痰平喘片说明书的公告
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对化痰平喘片药品说明书【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：
    一、所有上述药品生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2019年10月25日前报省级药品监管部门备案。
    修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
    上述药品生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好相关药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。
    二、临床医师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。
    三、上述药品为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读上述药品说明书。
四、各省级药品监管部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作；对违法违规行为依法严厉查处。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/357696.html
来源：国家药监局
国家药监局发布11批次药品不符合规定的通告
经中国食品药品检定研究院等6家药品检验机构检验，标示为苏州俞氏药业有限公司等8家企业生产的11批次药品不符合规定。现将相关情况通告如下：
    一、经中国食品药品检定研究院检验，标示为苏州俞氏药业有限公司生产的1批次盐酸氟西汀胶囊不符合规定，不符合规定项目包括含量均匀度、含量测定。
    经中国食品药品检定研究院检验，标示为海南制药厂有限公司生产的1批次复合维生素B注射液不符合规定，不符合规定项目为可见异物。
    经大连市药品检验所检验，标示为通化金恺威药业有限公司生产的1批次滑膜炎片不符合规定，不符合规定项目为微生物限度。
经甘肃省药品检验研究院检验，标示为河南雪樱花制药有限公司生产的1批次感冒软胶囊不符合规定，不符合规定项目为崩解时限。
经贵州省食品药品检验所检验，标示为雷允上药业集团有限公司生产的1批次六神胶囊不符合规定，不符合规定项目为微生物限度。
经吉林省药品检验所检验，标示为广西日田药业集团有限责任公司、广西南宁德致药业有限公司生产的3批次双黄消炎片不符合规定，不符合规定项目为重量差异。
经广东省药品检验所检验，标示为湖南恒伟药业股份有限公司生产的3批次精制冠心片检出金橙Ⅱ。（详见附件）
二、对上述不符合规定药品，药品监督管理部门已要求相关企业和单位采取暂停销售使用、召回等风险控制措施，对不符合规定原因开展调查并切实进行整改。
三、国家药品监督管理局要求相关省级药品监督管理部门组织对上述企业和单位依据《中华人民共和国药品管理法》对生产销售假劣药品的违法行为进行立案调查，自收到检验报告书之日起3个月内完成对相关企业或单位的调查处理并公开处理结果。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/357781.html
来源：国家药监局
《医疗器械唯一标识系统规则》正式发布
8月26日，国家药监局发布《医疗器械唯一标识系统规则》（以下简称《规则》），旨在贯彻落实《国务院办公厅关于印发治理高值医用耗材改革方案的通知》（国办发〔2019〕37号）和《医疗器械监督管理条例》，进一步加强医疗器械全生命周期的监督管理，创新监管模式。《规则》共18条，明确了医疗器械唯一标识系统建设的目的、适用对象、建设原则、各方职责和有关要求，自2019年10月1日起正式施行。
    医疗器械唯一标识（Unique Device Identification，简称UDI）是医疗器械产品的电子身份证，唯一标识数据载体是储存或者传输医疗器械唯一标识的媒介，唯一标识数据库是储存医疗器械唯一标识的产品标识与关联信息的数据库，三者共同组成医疗器械唯一标识系统。通过建立医疗器械唯一标识系统，有利于运用信息化手段实现对医疗器械在生产、经营和使用各环节的快速、准确识别，有利于实现产品监管数据的共享和整合，有利于创新监管模式，提升监管效能，有利于加强医疗器械全生命周期管理，实现政府监管与社会治理相结合，形成社会共治的局面，进一步提升公众用械安全有效的保障水平。
    《规则》明确规定唯一标识应与产品基本特征相关，必须符合唯一性、稳定性和可扩展性的原则。为更好地落实发码机构相关职责要求，《规则》规定发码机构应当为中国境内的法人机构，并要求发码机构应当向注册人/备案人提供执行其标准的流程并指导实施，将编码标准上传至医疗器械唯一标识数据库并动态维护，每年1月31日前向国家药监局提交按照其标准创建的唯一标识上一年度的报告。《规则》规定国家药监局负责组织建立医疗器械唯一标识数据库，供公众查询，数据的真实性、准确性和完整性对于医疗器械的正确识别至关重要，《规则》强调了医疗器械注册人/备案人应当对数据的真实性和准确性负责。
    医疗器械唯一标识的价值在于应用，各环节的有效应用是形成监管大数据的基础，是实施互联网+监管、智慧监管的重要途径和手段，因此《规则》鼓励各相关方积极在医疗器械生产、经营和使用环节的管理中应用医疗器械唯一标识。
《规则》的发布实施，将进一步规范医疗器械唯一标识系统建设，加强医疗器械全生命周期管理，提高医疗器械识别的准确性和一致性，提升医疗器械管理水平和效能，有力保障公众用械安全有效。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/357715.html
来源：国家药监局
医疗器械拓展性临床试验管理规定征求意见
8月28日，国家药品监管局就《医疗器械拓展性临床试验管理规定（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）公开征求意见。《征求意见稿》共六章31条，对医疗器械拓展性临床试验的权益和责任、启动条件、过程管理、数据收集等进行了明确规定。
根据《征求意见稿》，医疗器械拓展性临床试验是指患有危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的患者，可在开展临床试验的机构内使用尚未批准上市的医疗器械的活动和过程。
拓展性临床试验医疗器械的使用需基于已有临床试验观察可能使受试者获益，且患者由于临床试验机构已按临床试验方案完成病例的入选，不能通过参加已开展的临床试验获得该医疗器械的使用。
按照《征求意见稿》，受试者参加医疗器械拓展性临床试验应当是自愿的，需要签署知情同意书。知情同意应当确保受试者了解其将接受试验用医疗器械的治疗，被明确告知受试者拓展性临床试验所用医疗器械尚未获得境内上市许可，以及试验用医疗器械在安全性和有效性方面可能存在的风险。在试验过程中，受试者有权随时退出。
《征求意见稿》要求，开展医疗器械拓展性临床试验的受试者、研究者、申办者和临床试验机构应当签订协议，明确各方权利、义务和责任。申办者、研究者、临床试验机构和伦理委员会应当参照《医疗器械临床试验质量管理规范》承担各自的责任。
《征求意见稿》强调，当医疗器械拓展性临床试验过程中有“出现与试验医疗器械可能有关的严重不良事件”“试验过程中发现试验用医疗器械可能存在严重质量缺陷”“应当暂停或者终止医疗器械拓展性临床试验的其他情形”三种情形之一的，研究者、申办者应当暂停或者终止医疗器械拓展性临床试验，并及时报告临床试验机构医疗器械临床试验管理部门。被暂停的医疗器械拓展性临床试验，未经伦理委员会同意，不得恢复。
在数据方面，《征求意见稿》要求，医疗器械拓展性临床试验数据的分析评价主要关注安全性数据，在此基础上可兼顾有效性数据，以对拟注册产品进行全面评价。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2102/357765.html
来源：国家药监局
第三批鼓励研发申报儿童药品清单公布
8月28日，国家卫健委药物政策与基本药物制度司下发《关于印发第三批鼓励研发申报儿童药品清单的通知》。截至目前，我国已发布3批、共计105种鼓励研发申报儿童药品。鼓励儿童用药研发旨在促进儿童适宜品种、剂型、规格的研发创制和申报审评，满足儿科临床用药需求。
近些年鼓励儿童用药发展政策频出，在近日新修订的《药品管理法》和新版《医保目录》中也都提及。
8月26日，新修订的《药品管理法》经表决通过，新规中专门规定国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批。并提到下一步药监部门要在落实药品管理法的过程中研究具体的相关配套规章和政策，出台相应的技术指导原则，鼓励和促进儿童用药的研制和创新。
8月20日，国家医保局公布新版医保目录，新目录也按照此前调整方案要求优先考虑了国家基本药物、癌症及罕见病等重大疾病治疗用药、慢性病用药、儿童用药等，其中通过常规准入新增重大疾病治疗用药5个，糖尿病等慢性病用药36个，儿童用药38个。
去年国家卫健委发布《国家基本药物目录（2018年版）》，在覆盖主要临床主要病种的基础上，重点聚焦癌症、儿童、慢性病等病种，今年两会通过的《政府工作报告》也提出“加快儿童药物研发”......
可以看到，在鼓励儿童用药方面，国家多部门都在参与。此次新修订的《药品管理法》更是再次提到将由药监部门落实相关配套规章和政策，出台相应的技术指导原则，鼓励和促进儿童用药的研制和创新。
国家药监局政策法规司司长刘沛提到，这次药品管理法鼓励创新，儿童用药是重点鼓励方向之一。目前对于儿童用药，党中央、国务院高度重视，由于儿童用药比较特殊，研发、使用量相对比成人用药要少，在研发过程中，尤其是开展临床试验等方面难度也更大一些，研发积极性低。
基于此，药品管理法专门规定国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批。
此前中国医药工业信息中心数据显示，我国儿童用药市场增速始终高于药品整体市场增速，根据儿童疾病谱及就诊趋势，预计2019年我国儿童用药市场规模将达1600亿元。
不过，与日渐增长的需求不对等的是儿童用药的供应却捉襟见肘。相关专家指出，虽然我国儿童用药需求增长较快，但总体市场规模仍较小。同时儿童药临床开发难度大风险高、病人招募困难，对于企业来说投入与产出并不匹配，因此缺乏研发动力。另外，医保招标制度不够倾斜、药品价格不合理等也都是影响因素之一。
如今新修订的《药品管理法》以及新版医保目录正好能够回应这些方面的问题。想必在鼓励创新、优先审评审批，以及纳入医保目录的红利催化下，儿童用药市场规模将会进一步扩大。
另外值得一提的是，国家药监局公布的3批清单中的儿童用药药品主要集中在神经与精神疾病用药、心血管疾病用药等领域，涵盖神经、心血管、内分泌、血液等系统常见疾病的治疗。多数品规未在国内申报，但已在国外上市，为国内缺乏的儿童适宜剂型和规格。国家药审中心数据显示，30多种清单药品已有产品进入申报阶段，其引导作用也正在显现。
第三批鼓励研发申报儿童药品清单中共有34个品种。具体名单如下：

                               
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通知原文：http://www.nhc.gov.cn/yaozs/s7656/201908/9a10b2382fe94d84817d9044d90dda15.shtml
来源：新浪医药新闻
行业动态
2019年国内抗体药物市场和临床研究现状
抗体药物已经成为治疗肿瘤的重要产品。国内各大药企也将抗体药物作为研发重点，也是药企开拓市场的明星产品。本文主要分析了国内抗体药物的市场潜力和热门靶点抗体药物的研发进展。
一、全球范围内抗体药物市场庞大，抗肿瘤邻域不可或缺
2018年全球药品销售额Top 10中，抗体药物有8个，包括单抗药物6个，融合蛋白2个，分别为阿达木单抗Humria（修美乐）、帕博利珠单抗Keytruda（可瑞达，“K药”）、曲妥珠单抗Herceptin（赫赛汀）、贝伐珠单抗Avastin（安维汀）、利妥昔单抗Rituxan（美罗华）、纳武利尤单抗Opdivo（欧狄沃，“O药”）和依那西普 (Etanercept)、阿柏西普 (Aflibercept)，销售总额约占前10名总销售额的76%。Top10榜单内的8款抗体药物中6个为抗肿瘤药物（阿达木单抗、阿柏西普除外），主要针对TNF-α、PD-1、HER-2、CD20和VEGF等热门靶点，提示抗体药物在治疗肿瘤领域占据越来越重要的地位。

                               
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图1 2018年全球药品销售Top10
数据来源：各公司财报
二、我国抗体药物市场发展现状分析
（一）抗体药物市场广阔
聚焦国内，恶性肿瘤已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一。根据国家癌症中心发布的数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％。近十年来，我国恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅。其中肺癌位居我国恶性肿瘤发病首位，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌等，前10位恶性肿瘤发病约占全部恶性肿瘤发病的80％。
我国恶性肿瘤发病、死亡率逐年上升，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿元，医药研发需求迫切，也给医药市场带来了更广阔的空间。近年来我国抗体药物飞速发展，在治疗各类恶性肿瘤疾病中潜力无限。
（二）抗体药物市场发展迅速
国内抗体药物起步较晚，但我国肿瘤的发病和死亡率在逐年上升，因此国内对抗体药物的需求巨大。国内抗体药物的市场飞速发展， 2018年我国抗体药物产业总体市场规模约144.09亿元，2013—2018年平均年增长率超20%，预计到2025年，我国抗体的市场规模将超300亿元。

                               
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图2 2014—2018年国内抗体药物市场规模情况
数据来源：火石创造
（三）我国抗体药市场以进口品种为主，国产品种在加速研发进程
我国抗体药物上市速度有较大提升。2018年至今，我国已有13个抗体药物（不包括融合蛋白）新获国家药监局CFDA批准上市，其中国外进口品种9个，包括“O药”(Opdivo)、“K药”(Keytruda)、依达赛珠单抗、依洛尤单抗、依库珠单抗、艾美赛珠单抗、帕妥珠单抗、地舒单抗；国内药企开发品种4个，包括君实生物的特瑞普利单抗、信达生物的信迪利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗、复宏汉霖的利妥昔单抗生物类似药，除复宏汉霖的单抗药物为CD20靶点外，其余三家获批的品种均为PD-1抗体药物。
目前，我国的抗体药市场仍以进口品种为主，而面对巨大的国内市场和国民对高昂药价的抱怨，亟待加速国产抗体药物的研发和上市。

                               
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表1 2018—2019H1国内已上市的抗体药物
数据来源：火石创造根据公开数据整理
三、热门靶点国产抗体药物的上市和临床研究进展
目前我国已成为抗体药物在研数量最多的国家，先后有200余个抗体药物获批临床试验申请，部分产品已完成Ⅲ期临床试验并提交了上市注册申请。目前抗体药物研究最热门的靶点包括PD-1/PD-L1、TNF-α、VEGF、HER-2、CD20、EGFR等，此类靶点已有9个品种获批上市，且有多家企业的产品处于上市审批或三期临床阶段。
1. PD-1/PD-L1
自2018年以来，君实、信达、恒瑞分别开发的三款国产PD-1抗体陆续获批上市，目前仅有百济神州的PD-1抗体处于审评状态，PD-1的首发竞争也基本暂告一段。由于PD-1抗体的适应症开发潜力巨大，目前上市产品适应症仅包含黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，因此包括已有上市产品的多家药企均已投入PD-1其他适应症的大力开发与探索中，其中百济神州、君实生物、信达生物、恒瑞和康方天成的新适应症开发均已进入Ⅲ期临床。可见，PD-1单抗药物的竞争已白热化，未来将进入适应症的“军备竞赛”。
2. HER-2
几类热门靶点中，仅HER-2还未有国产的抗体药物上市。目前，国内药企已有三生国健和复宏汉霖率先提交了抗HER2单抗的NDA申请，其中复宏汉霖的HLX02是按照《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》进行“头对头”3期临床试验后申报的，而三生国健的赛普汀是在7.22临床自查后重新申报，预计2019年内将会有首个国产抗HER2抗体上市。另外目前紧随其后处于三期临床开发的还有海正药业、正大天晴、百奥泰、嘉和生物。
3. CD20
目前，复宏汉霖的“汉利康”（利妥昔单抗生物类似药）率先于2019年2月获得首个国产抗CD20抗体的上市批准，也是国内首个上市的生物类似药，适应症为非霍奇金淋巴瘤。另外，还有信达生物、正大天晴、海正药业、神州细胞、喜康生物的抗CD20抗体处于III期临床试验中。
4. TNF-α
TNF-α是自身免疫疾病治疗的重要靶点。国外产品阿达木单抗、依那西普（融合蛋白）、英夫利昔单抗均是全球销售额超50亿美元的药物，尤其阿达木单抗处于遥遥领先的Top1，因此该领域的市场容量巨大。目前该靶点已有3款国产融合蛋白上市，分别为三生国健的“益赛普”、海正药业的“安佰诺”和赛金生物的“强克”。
而抗体药物开发方面，国内进展最快的是海正药业的HS016、信达生物的IBI303、百奥泰的BAT1406和复宏汉霖的HLX03，均处于NDA阶段，而这些品种均为阿达木单抗生物类似药。其他，还有海正药业、赛金生物、正大天晴、嘉和生物、君实生物、齐鲁制药开发的品种均已进入三期临床，涵盖了对标阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普的产品。
5. VEGF
目前该靶点已上市的产品为康弘生物的“康柏西普”，是一款融合蛋白药物，适应症为湿性年龄相关性黄斑病变性(wAMD)、病理性近视(PM)和糖尿病黄斑水肿(DME)。而对标贝伐珠单抗研发进展最快的抗体药物是齐鲁制药的QL1101和信达生物的IBI305，均已提交NDA。另外恒瑞、复宏汉霖、正大天晴、嘉和生物、百奥泰、博安生物、天广实、东曜药业、华兰基因等多家药企的产品均处于III期临床阶段。
6. EGFR
目前抗EGFR单抗国内研发最快的是由百泰生物开发的“泰欣生”（尼妥珠单抗），已于2008年获批上市，并且该产品还处于适应症开发的三期临床中，另有四川科伦、迈博太科进入三期临床。

                               
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表2 热门靶点抗体药物的上市、申报和Ⅲ期临床研究进展（数据截至2019年8月）
数据来源：CDE，火石创造
四、小结
我国恶性肿瘤发病、死亡逐年上升的态势，给医药研发带来了更迫切的需求，也给医药市场带来了更广阔的空间。从全球销售TOP10的药物看来，抗体药物在市场占据了大片天地，并且是治疗肿瘤的重要药物，涵盖抗体药物开发的热门靶点。随着市场需求的扩增，近年来我国抗体药物飞速发展，市场规模逐年扩大，增长迅速。但国内抗体药市场仍以进口品种为主，国产品种市场潜力巨大，各大企业正加大研发速度。
目前我国已成为抗体药物在研数量最多的国家，国内抗体药物研究的热门靶点主要包括PD-1/PD-L1、TNF-α、VEGF、HER-2、CD20和EGFR等，目前均已有多家企业的产品上市或处于上市审批中，国内单抗产品即将进入收获期。
来源：火石创造
国外信息
2019年FDA警告信分析，美国、印度成最大输家
据统计，2019年FDA发出的警告信中，美国和印度占据了总数的第一和第二。美国占40%，而印度占34%。
公共健康活动家Dinesh S Thakur评论说，“这一切都归结于利润，和对削减开支的监督不力，以及对患者缺乏任何责任。”
美国议会委员会的报告中写道“困扰印度药品监管体系的大部分弊病主要是由于印度中央药品标准控制组织（CDSCO）扭曲的优先级和价值观”。“几十年来，他们一直以制药企业的扩展和便利为首要地位，不幸的是，最大的利益相关者，即消费者的利益从未得到保障。”
报道如下：
Areport has found that of the 38 warnings handedout to pharmaceutical companies by the US Food and Drug Administration (FDA)in 2019, 13 were to Indian companies and 15 were to American businesses. DownToEarth haveshown that warnings to US drug makers make up 40 percent of the total issuesfound by the regulatory body whereas the warnings to Indian companies stand at34 percent.
一份报告显示，在2019年FDA向制药公司发出的38项警告中，13个警告是发给印度公司的，15个是发给美国药厂的。DownToEarth显示，对美国制药商的警告信占FDA发现的总问题的40%，而对印度公司的警告信占34%。
Repeat offenders
重复违规
"It all boils down toprofits and the fact that there is inadequate oversight of cutting corners andlack of any accountability towards patients who consume these so-calledmedicines,” Thakur told DTE.
Thakur告诉DTE，"这一切都归结于利润，和对削减开支的监督不力，以及对患者缺乏任何责任。
“Most of the illsbesetting the system of drugs regulation in India are mainly due to the skewedpriorities and perceptions of Central Drugs Standard Control Organisation(CDSCO)," read the 59th Parliamentary Committee report.
美国议会委员会的报告中写道"困扰印度药品监管体系的大部分弊病主要是由于印度中央药品标准控制组织（CDSCO）扭曲的优先级和价值观"。
"For decades togetherit has been according primacy to the propagation and facilitation of thedrugs industry, due to which, unfortunately, the interest of the biggeststakeholder i.e. the consumer has never been ensured,” it added.
"几十年来，他们一直以制药企业的扩展和便利为首要地位，不幸的是，最大的利益相关者，即消费者的利益从未得到保障，"他补充道。
Moreover, the contents ofthe warning letters bring out certain patterns of violations indicatingindustry-wide problems.
此外，警告信的内容也包括一些违规形式，表明整个行业的问题。
Quality control
质量控制
Seven of the 13 companieswere pulled up for having inefficient quality control units. The warningletters stated that quality control units in B Jain Pharma, Strides Pharma andGlint Cosmetics either did not provide adequate oversight or lacked appropriatecontrol over quality testing of products.
13家公司中有7家因质量控制单位失效。警告信指出，B Jain制药、斯捷特制药和Glint化妆品的质量控制单位要么没有提供足够的监督，要么对产品质量测试缺乏适当的控制。
In the case of Stridespharma, the inspectors found evidence of uncontrolled shredding of documentsand discarded CGMP documents, some of which were just seven days old.
就Sthes的制药厂而言，检查人员发现了文件的粉碎不受控的证据和丢弃的CGMP文件，其中一些文件是检查前7天的。
The FDA inspectors alsofound that Rxhomeo had not tested incoming materials for quality and JubilantGenerics had not conformed to appropriate testing procedures in productionprocess. Indoco’s and Anicare Pharma’s quality control units were found to beinadequate too.
FDA检查人员还发现，Rxhomeo没有对进厂物料进行质量测试，而JubilantGenerics在生产过程中未遵循适当的测试程序。Indoco’s和Anicare Pharma的质量控制单位也存在不足。
API contamination
API污染
Maintenance oversight withrespect to active pharmaceutical ingredient (API) contamination was a recurringcharge against all three API manufacturers — Lantech Pharmaceuticals Ltd,Aurobindo Pharma and Vipor Chemicals Pvt Ltd.
对于兰泰克制药有限公司、奥罗宾多制药和Vipor 化学品有限公司，发现了活性药物成分（API）污染维护监督重复性缺陷。
The USFDA letter to Viporhighlighted its “failure in establishing and following adequate writtenprocedures for cleaning equipment and release for use in the manufacture ofAPI”.
FDA对Vipor的警告信中强调，他们"未能建立并遵循适当的书面程序，以清洁设备并放行以用于制造API"。
Lantech was also found tohave followed inadequate cleaning procedures. According to the warning letterto Aurobindo, it had “failed to ensure that equipment surfaces in contact withAPI do not alter the quality of the API beyond the official or otherestablished specifications”.
兰泰克也被发现遵循了不适当的清洁程序。根据Aurobindo的警告信，它"未能确保与API接触的设备表面不会使API的质量超出官方的或其他既定标准"。
Data integrity
数据完整性
The FDA found that HospiraHealthcare, Centurion Laboratories and Indoco Remedies didn’t maintainlaboratory records properly.
FDA发现，辉瑞Hospira、Centurion实验室和Indoco Remedies没有正确保存实验室记录。
It was also observed thatGlint Cosmetics and Rxhomeo didn’t have proper control to ensure that onlyauthorised personnel instituted changes in master production and controlrecords. Strides Pharmaceuticals was also asked to remedy their data managementtechniques for better compliance with FDA standards.
还观察到，Glint化妆品和 Rxhomeo 没有适当的控制以确保只有经授权的人员才可对主生产和控制记录进行更改。此外，为了更好地遵守FDA标准，Strides制药公司也被要求对其数据管理技术进行补救。
Cleanliness
清洁
FDA inspectors learnt thatCenturion and Anicare Pharma had failed to “follow written procedures forcleaning and maintenance of equipment”. B Jain Pharma had also failed to cleanand maintain appropriate sanitation and it didn’t sterilise equipment andutensils at appropriate intervals.
FDA检查员发现，Centurion和Anicare制药公司没有"遵循设备清洁和维护的书面程序"。B Jain Pharma 也未能清洁和维护适当的卫生设施，也没有在适当的时间间隔对设备和器具进行消毒。
Even though the share ofFDA warning letters to Indian BioPharma companies has shrunk, the industry hasa long way to go.
尽管FDA给印度生物制药公司的警告信所占的份额已经缩小，但该行业还有很长的路要走。
来源：GMP办公室
近10年国外六大药品监管机构新药批准速度浅析

                               
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2009～2018年，随着全球药品监管环境的明显改善和跨国公司新药申报策略的变化，新药上市许可所需的时间普遍减少。过去10年，欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品管理局（FDA）、日本药品和医疗器械管理局（PMDA）、加拿大卫生部、瑞士医药管理局（Swissmedic）和澳大利亚药品管理局（TGA）六大药品监管机构之间的协调统一性有所提升，获批上市的新药数量也有所增加。值得关注的是，2009～2013年在六大药品监管机构均获得批准的新药有16个，2014～2018年这一数量快速增加到52个。
六大机构批准新药数量和时间
2018年，FDA批准的NAS（新分子实体）数量最多，为60个；其次为EMA，批准了40个；加拿大卫生部批准了34个，PMDA批准了32个，Swissmedic批准了31个，TGA批准了29个。除FDA外，其余五大药品监管机构在2018年批准的NAS数量基本趋平（见图1）。此外，过去10年间，六大药品监管机构在2018年批准的NAS总数最高。对比2009～2013年和2014～2018年各药品监管机构批准的新药数量可以发现，FDA批准的数量增幅最大，达到54%；其次为EMA（48%）、TGA（45%）、Swissmedic（43%）、PMDA（27%）和加拿大卫生部（22%）。多种因素可能影响各药品监管机构每年批准新药的数量，如各药品监管机构不同的审评策略、企业规模、未满足的临床需求和审评速度等。
2018年，FDA对NAS的中位批准时间最短，为244日，或与该年度FDA加速审评通道的广泛应用有关。在FDA批准的NAS中，有25%的被指定为突破性药品审批，42%的通过绿色通道审批，突出强调这些产品在解决有待解决的医学问题方面的重要作用。NAS中位批准时间仅次于FDA的是PMDA，为323日。此后依次为加拿大卫生部（348日）、TGA（363日）、EMA（436日）和Swissmedic（519日）（见图2）。
总体而言，除FDA外，其他五大药品监管机构对NAS的中位批准时间接近，最快和最慢机构对NAS中位批准时间的差异为197日，与过去对NAS的中位批准时间一致。在六大药品监管机构中，Swissmedic仍然是对NAS中位批准时间最长的药品监管机构。该机构目前已经开始改变新药审评程序，但可能需要一段时间才能看到效果。
新药注册总时间由提交时间差和批准时间两部分组成，既受药企的申请策略或特定监管机构的目标批准时间等因素的影响，也受NAS类型和监管机构为满足待解决的医疗需求而对有前景的药物使用加速审评通道的影响。在六大药品监管机构中，两种情况注册时间最短的都是FDA，因此，药企会首先向FDA提交新药申请，因为该机构的审评速度最快。药企向EMA提交新药申请几乎与向FDA提交新药申请同时进行，但EMA的总注册时间有所减少，这可能与EMA对解决待满足医疗需求的品种使用加速审评通道的数量有所增加有关。2009～2013年和2014～2018年药企向另外四大药品监管机构提交新药申请的时间差有所延长，但批准时间有所缩短，可能是药企为保证获批而提高申报资料质量的结果。在上述两个时间段内，尽管向Swissmedic提交新药申请的时间差几乎翻倍，但由于批准时间的缩短，总体注册时间也在同时缩短。
六大机构批准新药特征
审评类型
近年来，六大药品监管机构均建立了加速审评体系，加快有前景NAS的审评进程。其中，TGA自2017年开始启动优先审评程序，2018年加速批准3个品种上市。2018年，FDA加速审评相对于标准审评的比例最高，为73%；其次为加拿大卫生部（35%）、PMDA（28%）、Swissmedic（13%）、EMA和TGA（10%）（见图3）。
FDA加速审评的比例一直较高，而且与2009～2013年的42%相比，2014～2018年的比例有所提高，达到63%。EMA加速审评的增长最为明显，从2009～2013年的7%增加到2014～2018年的15%，但EMA加速审评的数量仍然最低，部分原因可能是，如果不满足时间线，EMA可能会将新药审评类型由加速审评转换回标准审评。2018年，EMA初始指定为加速审评的3个NAS即转换回标准审评。与2009～2013年相比，2014～2018年加速审评比例有所提高的其他监管机构有Swissmedic（从10%到21%）、PMDA（从25%到43%）和加拿大卫生部（从21%到23%）。但在过去5年里，PMDA加速审评的比例呈逐年降低趋势（见图3）。
2018年，Swissmedic加速审评和标准审评程序中位批准时间的差距最大，相差262日，PMDA的差距最小，相差77日；TGA两种审评类型中位批准时间相差212日，EMA相差206日，加拿大卫生部相差141日，FDA相差121日。2017年，TGA启动的优先审评程序的目标审评时间线为150日（仅计机构时间），该举措对重要品种的审评起到了加速作用。2018年，TGA通过加速通道批准的3个品种的中位审评时间为153日（见图4）。
指定孤儿药
数据显示，EMA、FDA、PMDA、Swissmedic和TGA指定为孤儿药的NAS数量从2009～2013年的25%提高至2014～2018年的38%。2014～2018年间，各药品监管机构指定孤儿药的比例虽有所波动，但普遍较高，这很可能是药企持续增长的研发通道与监管机构解决待解决医学问题的决心更加坚定相叠加作用的结果。2018年，FDA批准的孤儿药数量最多，60个品种中有35个是孤儿药；PMDA批准的孤儿药数量最少，32个品种中有8个是孤儿药；加拿大卫生部现在尚未执行孤儿药政策，但是该机构2018年批准了15个FDA、EMA或TGA指定为孤儿药的NAS。对比2014～2018年各药品监管机构间孤儿药和非孤儿药批准时间线可以看出，过去5年，在日本获批的孤儿药NAS均通过加速审评程序批准，这是因为PMDA正努力填补未满足的临床需求，2018年PMDA孤儿药的中位批准时间为263日。
2018年，FDA的孤儿药中位批准时间最短，为243日，因为其中有88%的品种均通过加速审评获批。加拿大卫生部2018年批准了15个FDA、EMA或TGA指定为孤儿药的NAS，中位批准时间为222日，是六大药品监管机构中审评最快的机构。在六大药品监管机构中，只有EMA的孤儿药中位批准时间超过非孤儿药，且这个时间自2016年以来保持持续增长。Swissmedic对孤儿药的中位批准时间自2015年起持续增加，至2018年已与非孤儿药接近。2018年，TGA有20%的孤儿药通过新启动的优先审评程序获批，中位批准时间稍低于非孤儿药。
2014～2018年，均获六大药品监管机构批准的52个NAS中，只有10个NAS受到所有药品监管机构的孤儿药指定，这可能是因为各药品监管机构指定标准有所差异，以及申请人申报适应证与最终获批适应证间存在差异。2014～2018年，均获六大药品监管机构批准的52个NAS中，FDA指定28个NAS为孤儿药，Swissmedic指定22个NAS为孤儿药，PMDA指定21个NAS为孤儿药，TGA指定20个NAS为孤儿药，EMA指定17个NAS为孤儿药，加拿大卫生部并未实施孤儿药政策，将FDA、EMA或TGA归为孤儿药且获得加拿大卫生部批准的NAS作为孤儿药，共有29个NAS符合这些标准。
总体而言，六大药品监管机构孤儿药NAS的中位提交时间差长于非孤儿药NAS，可能是由于申请人的规模导致。事实上，大部分孤儿药NAS都是由非顶尖药企注册的，这突出了小规模药企在推动创新方面起到的重要作用。此外，六大药品监管机构对孤儿药产品的中位批准时间线均短于非孤儿药品种，可能的原因是利用加速审评通道批准此类药品上市。
加速审评通道
六大药品监管机构中，FDA提供（或可用）的加速审评通道（FRP）最多，对于有未满足医学需求的领域，FDA会加快药品的审评和/或批准，提高药品的可及性。2018年，FDA批准的NAS中，有75%的品种至少从一种可用的FRP中获益。其他药品监管机构中，FRP的获益率在TGA的10%至加拿大卫生部的41%之间。2018年，通过 PMDA审评的化合物拥有最短的中位批准时间（152日），紧随其后的是TGA的优先审评（153日）。
治疗领域
2014～2018年，六大药品监管机构对抗感染药的批准速度均稍高，总体中位数为313日，抗癌药和免疫调节剂的总体中位数为347日，心血管药物的总体中位数为353日，营养和代谢药物的总体中位数为372日，神经系统药物的总体中位数为403日。在上述五个治疗领域中，PMDA和FDA的批准时间最短。
来源：中国医药报


作者: 静悄悄    时间: 2019-8-30 11:18 AM
审评认证参考信息[2019]第17期（总第131期）


发布时间： 2019-5-17 浏览量：


本   期   要   目
[新闻聚焦]医疗器械监督管理条例修订、化妆品卫生监督条例修订 列入2019年国务院立法计划医疗器械注册人制度试点步入新阶段[监管动态]国家局发布发布有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则的通告国家局发布离心式血液成分分离设备临床评价注册技术审查指导原则的通告5个国家药用辅料标准修订草案公示国家局发布23批次药品不符合规定的通告[综合分析]染发膏成化妆品不合格“重灾区”4月份36个新药获批临床2019年4月中国1类新药临床动态[行业动态]欧盟条件成熟 我国实施UDI已箭在弦上[FDA新闻]FDA 药品质量状态报告全文翻译FDA对辉瑞子公司发警告信，因微生物实验室数据完整性问题
新闻聚焦
医疗器械监督管理条例修订、化妆品卫生监督条例修订 列入2019年国务院立法计划
5月11日，国务院办公厅印发《国务院2019年立法工作计划》（以下简称《计划》），明确2019年立法项目包括拟提请全国人大常委会审议的法律案13件，拟制定、修订的行政法规42件，以及拟完成的其他立法项目。其中，拟制定、修订的行政法规中，包括食品安全法实施条例（修订）、医疗器械监督管理条例（修订）、化妆品卫生监督条例（修订）等。
《计划》明确，围绕提高保障和改善民生水平，提请全国人大常委会修订食品安全法实施条例、医疗器械监督管理条例、化妆品卫生监督条例等。
《计划》指出，国务院各部门要高度重视立法工作计划的贯彻执行，加强组织领导、完善工作机制、精细流程管理、强化责任落实、加快工作进度，按规定做好向社会公布征求意见工作，并及时上报送审稿及立法法、行政法规制定程序条例等规定的有关材料，为法规审查、审批等工作留出合理时间。向国务院报送送审稿前，起草部门应当与司法部做好沟通。
来源：中国政府网
医疗器械注册人制度试点步入新阶段
4月19日，国家药监局在上海召开了医疗器械注册人制度（以下简称“注册人制度”）试点座谈会。会上，上海、广东、天津三地药品监管部门分别就前期试点工作进行了交流。来自19个省（区、市）药监部门的参会代表表达了对进一步扩大注册人制度试点、更大限度释放政策红利的期许。此次座谈会也释放出注册人制度将进一步扩大试点的信号，我国注册人制度试点工作有望步入新阶段。
三地先行先试
注册人制度先行先试于上海、广东、天津三地自贸区。
2017年3月，国务院印发的《全面深化中国（上海）自由贸易试验区改革开放方案》提出，要优化创新要素的市场配置机制，允许自贸试验区内医疗器械注册申请人委托上海市医疗器械生产企业生产产品。
2017年10月，中办、国办印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确，推动上市许可持有人制度全面实施。允许医疗器械研发机构和科研人员申请医疗器械上市许可。
“一直以来，我国二、三类医疗器械生产实行产品注册和生产许可二证制度，即产品要获得产品注册证、生产要获得生产许可证，并由组织生产的同一主体（创新产品除外）申请。注册人制度实现了产品注册和生产许可的‘解绑’，更利于鼓励创新、整合社会资源、加快医疗器械产品上市。”上海市药监局医疗器械监管处处长林森勇认为。
2017年12月，原上海市食品药品监管局发布了关于实施《中国（上海）自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案》的通知。2018年7月，上海市药监部门将试点扩大到上海全市。
2018年5月，国务院印发的《进一步深化中国（广东）、（天津）、（福建）自由贸易试验区改革开放方案》明确，允许广东自贸试验区内医疗器械注册申请人委托广东省医疗器械生产企业生产产品；允许天津自贸试验区内医疗器械注册申请人委托天津市医疗器械生产企业生产产品。
2018年8月14日，国家药监局发布《关于同意开展医疗器械注册人制度试点工作的批复》，同意在中国（广东）自由贸易试验区以及广州、深圳、珠海，中国（天津）自由贸易试验区内开展注册人制度试点工作。
初尝改革甜头
“从我们企业试点实践来看，医疗器械注册人制度能有效整合集团内部资源优势，实现专业化分工合作，进一步缩短了产品上市周期，节约了研发成本投入。以我们首个获得试点注册证的产品为例，节约了1000多万元研发投入。”上海微创医疗器械有限公司副总裁李勇说。
2018年2月8日，上海远心医疗科技有限公司的单道心电记录仪获得由上海市药监部门颁发的第二类医疗器械产品注册证，成为国内首个享受到医疗器械注册人制度新政的产品。持有注册证的远心医疗和受托生产的微创电生理都隶属于上海微创，上海微创由此成为我国医疗器械注册人制度试点的首个赢家。尝到甜头的上海微创，尝试力度越来越大。截至目前，该企业已经有7家公司12个产品申请注册人，其中有2个产品已获得注册证。
除上海微创的2个产品外，上海还有4家企业6个产品在试点过程中获批。试点形式除上海微创的集团内部委托，还出现了扩大生产场地、多点委托，注册人为科研型企业、医工互动，非关联主体跨区域委托、进口产品转国产化等。
以美敦力获批的手术动力系统为例，其受托企业为捷普科技（上海）有限公司。上海市药监局医疗器械注册处处长林峰表示，该产品获批上市仅用了45天。“该产品原应作为进口产品注册，但在试点过程中是本地注册、本地制造，使得本地化转移成为可能。该产品上市也意味着将来我国会有更多先进医疗器械不再通过进口，而是通过本地注册、生产，实现快速上市。”林峰说。
林峰介绍，上海还有8家企业的16个产品已纳入试点范围；109家企业的334个产品有参与试点意向，并在积极准备中。近期，普陀、闵行、杨浦、松江几个区的相关企业相继申报参与试点。
广东、天津试点工作也取得了一定成效。2018年9月29日，深圳迈瑞科技有限公司的注射泵，委托深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产，完成注册审批程序，获得广东省医疗器械注册人制度试点后的首张二类医疗器械产品注册证。数据显示，截至2019年4月，广东已有1家企业5个产品获批，8家企业15个产品进入审评通道，30多家企业提交了参与试点意向书，涵盖二类、三类产品。
“目前，在天津自贸区已有1家企业完成医疗器械注册人申报，注册产品在审。有4家企业已完成注册人与受托企业协商考察，处于注册样品生产、注册样品检验等申报前期的准备阶段。”天津市药品监管局相关人士说。
期待试点范围扩大
注册人制度试点工作取得一定成效，但还存在一定问题，比如一些企业将注册人制度简单理解为委托生产，没有意识到注册人要对医疗器械全生命周期的质量管理承担主体责任；有些企业为享受试点期间的鼓励政策（如优先审评等），刻意拆分出持证人或受托人；部分持有人和委托人之间产生知识产权纠纷等。此外，由于目前试点范围的局限性，医疗器械注册人制度所能释放出来的红利依旧有限。
浙江省药监局有关负责人坦言，资本的逐利性决定其会选择环境好、成本低的地区进行生产。上海的生产成本相对较高，注册人完全可到周边省份去寻找合作伙伴。尤其是在“将长三角区域一体化发展上升为国家战略”背景下，注册人试点应拓展到上海周边省份。
天津市药监局相关人士也表示，希望能够允许京津冀互相委托生产，更好地促进京津冀一体化发展。
“按照广东省的实施方案，下一步还要继续试点跨区域委托生产、第三类医疗器械注册人制度试点等各种类型改革，为今后医疗器械注册人制度在省内全面铺开积累经验。要按照粤港澳大湾区建设要求，推动将试点范围扩大至珠三角9座城市(广州、深圳、东莞、惠州、佛山、肇庆、珠海、中山、江门)。”广东省药监局行政许可处处长方维说。
李勇表示在下一步试点中，希望能够允许跨省设立生产场地、简化跨省搬迁企业产品注册及生产许可——积极探索跨区域监管，已成注册人制度试点不可回避的话题。
业内人士强调，在试点过程中，医疗器械注册人应当具备哪些能力或者条件，应当承担哪些义务；药监部门需要出台哪些制度保证注册人义务的有效落实；医疗器械注册人制度实施会给监管带来哪些挑战，这些挑战如何破解等问题，还需进一步讨论。而找到上述问题解决路径有待试点工作的进一步探索。
来源：中国医药报
监管动态
国家局发布发布有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则的通告
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》，现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/337726.html
来源：国家药监局
国家局发布离心式血液成分分离设备临床评价注册技术审查指导原则的通告
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《离心式血液成分分离设备临床评价注册技术审查指导原则》，现予发布。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/337751.html
来源：国家药监局
5个国家药用辅料标准修订草案公示
近日，国家药典委员会发布消息，拟修订醋酸纤维素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物（曾用名：硅化微晶纤维素）和硬脂酸镁5个国家药用辅料标准，标准草案正在进行为期3个月的公示。
醋酸纤维素和羟丙甲纤维素可作为释放阻滞剂和包衣材料等，微晶纤维素可作为填充剂和崩解剂等，微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物可作为填充剂、润滑剂，硬脂酸镁可作为润滑剂。
对比《中国药典》2015年版，以上药用辅料的标准修订草案有多处值得关注。如，醋酸纤维素的检查增加微生物限度，“取本品，依法检查（通则 1105 与通则 1106），每1g供试品中需氧菌总数不得过1000cfu、霉菌和酵母菌总数不得过100cfu，不得检出大肠埃希菌”。羟丙甲纤维素的检查增加多项内容，如甲醇、环氧丙烷、异丙醇和甲苯（生产工艺中使用时测定），二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、二氧六环和苯（生产工艺中使用时测定），甲酸根离子、乙酸根离子和氯离子，并且在含量测定内容中对羟丙氧基增加第一法（气相色谱法）。微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物的标准修订草案则增加了二氧化硅含量测定。
来源：中国医药报
国家局发布23批次药品不符合规定的通告
经江西省药品检验检测研究院等4家药品检验机构检验，标示为南京白敬宇制药有限责任公司等8家企业生产的23批次药品不符合规定。现将相关情况通告如下：
一、经中国食品药品检定研究院检验，标示为山西振东泰盛制药有限公司、哈药集团生物工程有限公司生产的2批次紫杉醇注射液不符合规定，不符合规定项目为可见异物。
经江西省药品检验检测研究院检验，标示为南京白敬宇制药有限责任公司生产的16批次盐酸金霉素眼膏不符合规定，不符合规定项目为粒度。
经河南省食品药品检验所检验，标示为河北康益强药业有限公司、河北全泰药业有限公司、成都市都江堰春盛中药饮片股份有限公司、新疆本草堂药业有限公司生产的4批次地黄不符合规定，不符合规定项目包括含量测定、酸不溶性灰分、总灰分。
经山西省食品药品检验所检验，标示为宁夏西北药材科技有限公司生产的1批次薄荷不符合规定，不符合规定项目为性状。（详见附件）
二、对上述不符合规定药品，相关药品监督管理部门已要求相关企业暂停销售使用、召回，开展不符合规定原因调查，并切实深入进行整改。
三、国家药品监督管理局要求相关省级药品监督管理部门对上述企业和单位依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售假劣药品的违法行为进行立案调查，自收到检验报告书之日起3个月内完成对相关企业或单位的调查处理并公开处理结果。
原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2108/337691.html
来源：国家药监局
综合分析
染发膏成化妆品不合格“重灾区”
日前召开的全国化妆品抽检工作会议透露，2018年抽检产品主要以祛斑/美白类、染发类等产品为主。
数据显示，2018年化妆品监督抽检共抽取了7类产品。其中，抽检宣称祛斑/美白类产品3498批，面膜类产品3662批，防晒类产品2473批，宣称祛痘/抗粉刺类产品2191批，染发类产品1552批，烫发/脱毛类产品1485批，养发类产品604批。防晒类产品抽检合格率为93.8%，面膜类产品合格率为98.8%，祛痘/抗粉刺类产品合格率为99.7%，祛斑/美白类产品合格率为99.6%。
会议公布数据显示，染发类产品不合格率较高。主要不合格项目为“染发剂检验结果与特殊用途化妆品批件或标签标识的染发剂不符”。
来源：中国食品药品网
4月份36个新药获批临床
4 月获批临床的新药共有60个受理号，涉及36个品种（附名单）
本报告数据来源：Insight数据库、CDE药物临床试验登记与信息公示
本月获批临床新药品种
Insight 数据库申报进度库显示，2019年4月获批临床的新药共有60 个受理号，涉及36个品种。
详细信息请见：https://med.sina.com/article_detail_103_2_65878.html
来源：Insight数据库
2019年4月中国1类新药临床动态
2019年4月，共有17个中国1类化药获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可：
详细信息请见：https://news.pharmacodia.com/news/html/info/info-detail.html?id=39873
来源：药渡
行业动态
条件成熟 我国实施UDI已箭在弦上
医疗器械唯一标识（UDI）的实施已经成为世界潮流，我国UDI的实施工作也在有条不紊地推进中。近日，国家药品监管局召开医疗器械唯一标识系统试点工作研讨会，讨论《医疗器械唯一标识系统试点工作方案》，并决定选取部分高风险医疗器械品种作为实施UDI的第一批试点。
为了解我国医疗器械赋码的实际情况，以及医疗器械生产企业采用的编码标准和编码使用量分布情况，国家药品监管局组织专业人员赴部分医疗器械生产、经营企业和使用单位调研，对我国实施UDI的现实基础进行了全面摸底。
整体情况三类产品赋码率达86%
物联网专委会“医疗器械行业基础数据平台”的数据显示，该平台现有50家医疗机构和4999家医疗器械企业数据，其中生产企业2257家，经营企业2742家，填报注册证13287个，医疗器械产品数据41万余条。

                               
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对该平台的产品赋码情况分析可知，从产品国别看，国产医疗器械产品信息共25.5万条，其中使用GS1（全球统一编码标识系统）和HIBC（医疗保健行业条码）编码的有12.5万条，约占49%；使用自定义编码的有7.7万条，约占30%；无码产品5.3万条，约占21%（见图1）。进口医疗器械产品信息共15.7万条，其中使用GS1和HIBC编码的有11.6万条，约占74%；使用自定义编码的有0.6万条，约占4%；无码产品3.4万条，约占22%（见图2）。

                               
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从产品管理类别看，第三类医疗器械赋码率最高，约占86%，其中使用GS1和HIBC编码的产品约占83%；第一类、第二类医疗器械的赋码率较低（见表1）。
从产品种类看，高值医用耗材赋码率达到87%，其中使用GS1编码的产品约占86%，使用HIBC编码的产品约占11%，自定义编码的产品占3%，无码产品约占13%。赋码的高值医用耗材中，植入材料和医用介入材料约占95%。自定义编码产品主要为国产体外诊断试剂，无码产品主要为普通低值耗材。

                               
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先试先行上海试点植入性器械编码
2006年起，上海市将UDI引入植入性医疗器械的追溯与监管工作，通过UDI识别产品信息，并将UDI与患者信息绑定，加强植入性医疗器械的追溯管理。
2006年10月，上海市药品监管部门和上海市卫生行政部门开展植入性医疗器械追溯管理试点，并发布了《上海市关于进一步加强本市植入性医疗器械管理的意见》，规定自2007年1月1日起在植入性医疗器械生产和经营企业开始试行，2007年4月1日起在医疗机构试行。其中，纳入追溯试点范围的植入性医疗器械包括：骨科内固定植入器材、人工关节、人工晶体、人工乳房、植入式心脏起搏器、人工心脏瓣膜、血管或腔道内导管支架、介入性治疗导管器材以及其他金属或高分子植入器材等。
上海市植入性医疗器械编码的载体要求采用一维条形码，编码标准采用GS1和HIBC两种，编码组成包括器械标识（静态）和生产标识（动态）。数据库的建立与管理统一由第三方机构负责，数据的提交采用时间节点上报的方式。
经过几年的试点，上海市植入性医疗器械已实现本市范围内编码追溯管理，且追溯所能达到的最小单位为批号或序列号。编码的使用大大提高了追溯的工作效率和准确率，这一点在医疗器械使用环节中体现得更为充分——医疗机构通过扫描条形码，直接从后台数据库下载产品的相关信息，既避免产品相关资料人工录入的错误，又实现了医疗器械的实际使用与编码信息同步化。植入性医疗器械编码规定的实施也间接促使医院对HIS系统（医院信息管理系统）的升级更新。
总体上看，上海市植入性医疗器械编码工作实施的成效值得肯定，但在试点过程中也发现一些问题，在数据库设计、管理和数据使用率方面仍有待改善。
随着全球医疗器械监管机构对UDI的高度关注，我国医疗器械行业对UDI的认知也不断提升，医疗器械产品的赋码比例逐步提高。值得注意的是，国产、进口医疗器械的赋码率总体差异不大，赋码产品约占80%，无码产品约占20%。但国产医疗器械采用自定义编码的现象比较普遍，约占30%，而进口医疗器械约占4%。
从有关数据看，赋码产品中第三类医疗器械赋码率最高，特别是高值医用耗材中骨科产品和介入产品的赋码率最高，表明我国实施UDI具备一定的产业基础，且从高风险植入医疗器械开始实施UDI更具有合理性和可操作性。
建言献策立足国情还需规范引导
我国实施UDI虽然具备了相应的基础条件，但也有一些迫切需要解决的问题。
一是UDI的概念混淆，缺乏行业共识。目前，医疗器械行业中存在多种编码类型，主要包括分类编码、产品标识编码、收费编码等，行业内对UDI的理解和认识还需统一。
二是编码主体繁多，责权不够明晰。由于当前行业没有统一的UDI数据系统，导致医疗器械经营企业无法直接解析和使用生产企业的UDI，而是使用自定义条码。医疗机构也存在类似情况，甚至要求供应商按照医院的规则进行贴码。由于源头编码不能一码到底，导致编码的应用不成体系，信息无法共享，编码应用效果受到限制。
三是编码方式多样，缺乏相关标准。由于目前行业各主体使用编码多从自身需求出发，自创一套编码标准，存在编码组成不标准、编码方式不规范等问题。
四是缺乏统一的信息系统，数据基础薄弱。由于只有生产企业掌握产品信息与UDI的对应关系，导致其他各方无法直接通过扫码获取产品信息，经营企业、医疗机构和监管部门若要使用UDI，必须自己建立对应的数据库，这就限制了UDI的广泛使用，因此，亟须建立一套统一的信息系统，支持各方应用。
综上所述，实施UDI需要积极统筹，稳步推进。首先，要通过UDI规则引导和推动各方积极应用；其次，要建立UDI标准体系，包括编码标准、载体标准、通信协议标准、数据元标准等；第三，要建立UDI数据库，搭建医疗器械注册、上市后再评价和上市后监管共享的基础数据平台；第四，在推进速度上，可先选取部分基础相对较好的产品开展试点，对于基础相对薄弱的领域，根据监管需要和产业实际稳步推进；第五，依托社会力量，鼓励行业协会等机构积极开展UDI应用探索。
来源：国家药监局UDI专家组
FDA新闻
FDA 药品质量状态报告全文翻译
美国 FDA 于 5 月 13 日发布了一份《药品质量状态》的报告，是制药行业在向美国提供优质药品能力方面的年度一览。该报告基于 FDA 具体药品和具体生产现场数据的质量指标进行客观评价。FDA 根据地理区域、治疗类别、申请类型和生产领域对生产现场检查数据进行分类评估。产品数据则来自申报数据和产品质量缺陷报告。
FDA 使用药品质量状态等信息来指导监管决策和监督活动。FDA 现公开发布该报告，以便外部利益攸关者能够更好地了解美国药品供应的质量，制药商可以进一步参与到 FDA 的质量承诺之中，确保患者和消费者获得安全、有效、优质的药品。
介绍
美国食品药品管理局（FDA）药品审评与研究中心（CDER）药品质量办公室（OPQ）监测在美国合法销售的受 CDER 监管的药品始终安全有效、不受污染且无缺陷。患者和消费者期望每次用的药都是优质药品。“药品质量状态”报告是制药行业提供优质药品能力的年度一览。
我们使用基于可用的 FDA 具体药品和具体生产现场数据的质量指标来衡量这一客观评价（表 1）。该信息仅限于在美国销售的药品和在美国从事州际贸易的注册人用药生产商（医用气体和配药药品以及外包设施除外）。我们还包括了在互认协议下来自外国监管机构现场检查的数据。药品性能数据来自申请申报数据和产品质量缺陷报告，这些报告收集了行业、医疗卫生提供者以及消费者的反馈。
表1. 用于确定美国药品质量状态的关键药品和生产场地数据

                               
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为丰富信息量，我们根据地理区域、治疗类别、申请类型和生产领域评估了生产现场数据。我们基于过去 10 年执行的 FDA 质量检查分类，使用 1到 10 等级范围的现场检查评分，作为现场对生产质量管理规范（CGMP）法规的合规情况的指标。CGMP 合规提供了对于药品始终符合预期标准的保障。这一检查评分仅用于比较目的，查找趋势和目标资源。简而言之，更高的检查分数表示更好地遵守 CGMP。
OPQ 使用药品质量状态等信息来指导监管决策和监督活动。OPQ 还向 FDA 内部的业务伙伴提供此信息，为他们的业务运行提供信息。我们现在公开提供这些信息，以便我们的外部利益攸关者能够更好地了解美国药品供应的质量，我们可以更好地参与制药行业的质量承诺，并且我们能更好地让患者和消费者了解情况。确保患者和消费者获得安全、有效、优质的药品是我们的公共卫生使命。
生产场地统计数据
生产场地统计数据反映了整个行业的生产场地特征的分布和多样性。这里考虑申请类型、生产领域和地理区域。年度统计趋势包括场地数量和类型的重大变化，可以产生有关药品质量状态的重要信息。2018 财年末，我们的场地目录中有 4676 个药品生产场地。其中 42% 的生产场地不为美国市场生产申请药品（即，属于“无申请”类别，包括非处方（OTC）专论、未经批准和顺势疗法产品）。剩余 58% 的场地生产一个或多个申请产品。在生产申请产品的场地中，一大部分（46%）同时生产新药申请（NDA）和简化新药申请（ANDA）的产品。（图 1）。

                               
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图1. 2018 财年按申请类型生产销往美国市场的产品的药品生产场地
2018 财年，药品生产场地最多的五个国家是美国、印度、中国、韩国和德国（图 2）。场地目录中的波动（即，逐年删除或添加场地清单中的大部分）可能表明对 FDA 的注册和登记要求缺乏了解。 这可能表明了在外联和培训方面的机会。FDA 于 2018 财年从位于印度、中国、尤其是韩国的目录中删除了大量场地，因为他们在美国市场上没有产品，也不需要在美国注册。例如，2018 财年从 FDA 清单中删除了韩国的 110 个场地（约占该国场地总数的 50%），表明其对注册和登记要求缺乏了解。

                               
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图2. 2018 财年按国家分布的美国市场所有药品生产场地
跟踪波动对于检测市场中的潜在变化也很有用。例如，2018 财年包装和贴签场地的注册净增长率为 32.8%（图3），这可能表明某些业务外包的增加，这可能会增加供应链的复杂性。复杂的供应链需要额外监督，以保持对质量的同等控制水平。同样，“无申请”场地的注册净增长 29.7%（图4）.这凸显了这些场地上市后监督的重要性，因为这些产品和场地没有接受上市前审评。

                               
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图3. 2017年10月至2018年10月场地目录中总体生产领域变化

                               
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图4. 2017年10月至2018年10月场地目录中总体申请类型变化
基于 USP 治疗类别的分组场地在向美国市场供应大部分药物的国家中显示出类似的趋势。 在美国，拥有最多上市产品14的三个场地占美国场地所有上市产品（35367）的 9.5%（3346）（图5）。这些场地中的两个是生产顺势治疗产品的。这一观察对于中国和印度是相似的，这两个国家中的拥有最多上市产品的三个场地分别占 11.2%（总产品 5734 个）和 12%（总产品 15245 个）。平均而言，印度每个场地的产品数比中国场地多 2.5 倍，但这并不代表场地的生产量，也不代表活跃状态，仅代表注册为美国市场生产的产品种类繁多。最终，这些数据可以让你深入了解少数场地是如何生产了大量上市产品的。一个场地的上市产品数量是确定监督检查资源优先排序的风险因素之一。 

                               
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图5. 美国、印度和中国每个场地的上市产品数量
生产场地合规
药品质量状态的关键指标之一是药品生产现场的药品质量检查分类历史。监督检查是 FDA 监测对 CGMP 要求符合性以及识别设施的质量问题和不利趋势的基本方法之一，从而 FDA 可以制定风险减轻策略。2018 财年，FDA 检查员开展了 1346 次药品质量检查，覆盖了整个场地目录的 29%。这些检查中，大多数是美国境外检查（图 6）。

                               
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图6. 2018 财年各国生产场地的药品质量检查
在考虑生产场地时，使用场地检查分数来寻找趋势。2018 财年所有场地的平均得分为 7.5。目前尚未看到整个行业检查得分的趋势18，因为从2017财年（7.7）到 2018 财年得分没有显著变化。使用这一得分，我们确实看到了地理区域、申请类型和生产领域之间的一些统计差异。例如，欧盟（7.9）和美国（7.7）的场地得分高于平均水平，而中国（7.0）、印度（7.0）和世界其它地区（7.2）的场地得分低于平均水平。一些领域和地区配对也超出其它领域和地区。例如，欧洲的 ANDA 场地得分（8.2）高于印度的 ANDA 场地（7.0）。这些分数表明对 CGMP的平均合规水平处于可接受水平。不过，一些趋势突出了对于某些市场可增加外联、监督和执法机会。
在审查申请类型时，生产申请产品的场地平均检查得分（7.8）统计上高于“无申请”场地（6.6）。将行业和生产领域结合起来看，生产无菌非申请产品的场地是表现最差的场地之一（6.7）。进一步的统计分析表明，无论地理区域如何，“无申请”场地始终并且显著落后。这再次凸显了对于这些场地上市后监督的重要性。
FDA 已经齐心协力减少从未检查过的药品生产场地数量。接受初步检查的场地检查得分（6.0）远低于已经接受过两次或更多次例行检查的场地得分（7.6）。这一观察结果可能是由于最近接受初步检查的许多场地是生产非申请产品的较小场地，这些场地可能不太熟悉 CGMP 和美国监管要求。这些场地的合规趋势凸显了对于新参与到生产美国市场产品的公司，确保他们了解监管要求的重要性。
药品质量
提供优质药品意味着生产的每剂药品都安全有效，没有污染和缺陷。为检查药品质量，我们使用 FDA 收到的来自产品质量缺陷报告的行业、医疗保健提供者和消费者的反馈。这些包括消费者投诉、现场警示报告（FAR）、质量相关 MedWatch 报告和生物技术产品偏差报告（BPDR）。我们还研究了中心归类的召回和药品短缺。这些分析包括 2016-2018 财年收到的约 34000 份报告，主要集中在申请产品上，因为超过 95% 的报告都是针对申请产品的。此外，FAR 仅适用于 NDA 和 ANDA，而 BPDR 仅适用于生物制品许可申请（BLA）。在这两种情况下，申请人/许可持有人都必须提交报告。只有 MedWatch和消费者投诉适用于任何产品。这些报告是由消费者和医疗保健提供者自愿提交给 FDA 的。
在审查治疗类别时，我们看到虽然免疫产品仅占所有申请的 1.4%，但占所有产品质量缺陷报告的 17%（图 7）。这些报告中的大多数是由于对两种产品的质量问题的投诉。值得注意的是，生产免疫产品的场地平均检查得分为 7.7，与所有场地 2018 财年平均值没有显著差异。

                               
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图7. 过去三年按 USPTC 计数的产品质量缺陷
缺陷报告率在ANDA 和 NDA 产品之间存在统计差异。在审查 2018 财年至少一种报告中列出的所有申请时，与 ANDA 相比（分别为 3.4 和 1.8），NDA 在质量相关 MedWatch 报告（5.8）和 FARS（4.1）具有统计学上更高的比率。该分析未考虑一个原研药产品是否有仿制药可用，以及可用的仿制药数量。对于 MedWatch 报告，按 NDA 的过度报告可能是由于按品牌名产品报告的仿制药报告不正确。由于去年发布的指南，预期 FAR 报告的符合性会有所改善。
召回率在过去五年中基本保持稳定，并且似乎特定于具体事件。最近在血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARB）中发现的亚硝胺杂质导致了 2018 财年心血管药品的高召回率。58% 的心血管产品召回与 ARB 亚硝胺杂质有关。所有生产 ARB 场地的总体检查得分为 7.4，与所有场地 2018 财年的平均得分没有显著差异。请注意，这一平均值不包括最近 2019 财年在某些场地进行的检查，这些检查是由亚硝胺杂质的阳性结果引发的。
涉及召回的场地平均检查得分（5.9）显著低于平均值，突出了 CGMP 在确保市场上产品质量方面的重要性。在过去五年中，超过 41% 的召回与历史上不受常规监督检查的的场地有关，例如，再包装。这一观察显示了常规检查的价值以及对生产场地风险和资源分配持续评估的需求。在过去五年中，1002（27%）次召回都属于不在目录中的两个场地：一个有交叉污染问题的原料药再包装商，以及一个有标签混淆问题的二级再包装商。
药品短缺是消费者和 FDA 的主要关注点。患者和消费者需要获得安全、有效、优质的药品。总的来说，由于 FDA、行业和其他利益攸关方的工作，自2011 年以来，新药短缺的数量有所下降。尽管做了这些努力，我们仍然看到医疗必需品的短缺。2018 财年，目前短缺的所有药品中 64% 是无菌注射剂（图 8），63% 是 ANDA 产品。生产场地的质量问题是导致供应中断的一个因素。鉴于成品制剂非无菌（7.1）和无菌场地（7.2）的检查得分在统计学上低于平均值，可能有机会更好地识别有风险的场地和产品，以潜在地通过主动参与来缓解短缺（参见下述 FDA 参与计划）。　

                               
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图8. 2018 财年按剂型计算的短缺产品
药品申请质量
整体质量状态的另一个重要指标是发送到 FDA 的药品申请质量，这可能反映了企业在其运营中的质量文化。FDA 有拒绝劣质提交的程序。我们审查了2018 财年收到的申请，以确定活跃状态。按接收状态审查了三年的原始和补充申请。在 ANDA、NDA 和 BLA 之间比较了拒绝立卷（RTF）26和拒绝接收（RTR）率。ANDA 的拒收率（17%）高于 NDA（7%）和 BLA（1%）。请注意，NDA 和 ANDA 立卷程序是不同的，在此分析中没有考虑这一点。2018 财年，NDA 拒收率显著增加（从 2017 财年 1% 开始增加）。同时，自 2016 年相关指南发布以及 FDA 持续推广以来，原始 ANDA 的 RTR/RTF 率普遍下降（图 9）。

                               
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图9. 2016-2018 财年 RTR/RTF 状态的申请百分比
另一重要观察是一小批申请人掌握有大量提交。例如，提交原始申请和补充申请的申办人有超过 1000 家，但按提交量排名前十的申请人占有所有提交的 20%。通过审查这相同的十个申请人在 2018 财年的提交结果，可进一步了解提交质量（图 10）。提交量最高的申请人拥有更高的未批准产品率（即，完全回应结果）。排名前二的申请人的完全回应数超过批准数。这凸显了申请人需要专注于提交质量，而不是数量。　

                               
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图10. 2018 财年提交量前十的申请人中申请和补充申请结果比较
质量承诺中的利益攸关者参与
FDA 使用本报告中的发现探索如何最好地部署 FDA 的资源用于监督、法规和监管期望的培训以及利益攸关者的参与。对我们的生产场地和产品目录的年度评估提供了行业的全景视图。除此处提供的信息之外，FDA 还考虑了许多对药品质量状态至关重要的其它因素。本报告的一个重要影响是确定 FDA 可以进一步参与行业的领域。FDA 拥有一系列积极计划，专门用于收集更多数据，并与制药行业就质量相关主题进行互动。这一系列计划包括：
—质量量度反馈计划收集利益攸关方对生产商使用质量量度的反馈。整个制药行业都使用质量量度来监控和持续改进产品和工艺质量。FDA 正在制定自己的 FDA 质量量度计划，通过收集在药品生产过程中开发和维护的某些质量信息来评估药品监管监督的新方法。
—质量量度场地考察计划30，为参与 FDA 质量量度计划开发的 FDA 员工提供体验式学习的机会。质量量度是公司对质量文化承诺的一个要素。该计划为利益攸关者提供了解释与实施和管理强有力的质量量度计划相关的优势和挑战的机会。
—新兴技术计划，促进采用药品设计和生产的创新方法。通过该计划，行业代表可以在提交监管申请之前与 FDA 会面讨论潜在的技术和监管问题。企业对于在他们的提交中包含药品设计和生产创新要素的请求越来越多。
—新检查方案项目，使用标准化电子检查方案以结构化方式收集数据，以便更加一致地监督设施，更快更高效地分析我们的发现。方案包括与设施中观察到的质量文化相关的问题。
—场地交流计划，是一个自愿项目，鼓励选定的药品生产场地的质量实践，目的是确保优质药品的供应。与这些选定场地的互动旨在预防或缓解可能给患者带来高风险的短缺。该计划为确定的场地提供了额外机会来澄清 FDA 对药品质量的要求和期望。
这一系列计划的总体目标是提高我们了解行业整体状态的能力，并在影响患者和消费者之前主动解决潜在的药品质量问题。
随着我们继续开发促进质量的计划，我们希望在整个行业中提高对质量的承诺。患者和消费者期望用的每一剂药是安全有效的。生产商必须确保每一剂药都安全有效，没有污染和缺陷。我们必须共同努力，确保患者和消费者能够获得安全、有效、优质的药品。
来源：识林
FDA对辉瑞子公司发警告信，因微生物实验室数据完整性问题
Warning Letter on Data IntegrityIssues in the Microbiological Laboratory
微生物实验室数据完整性问题的警告信
An FDA inspection of the Pfizer subsidiary Hospira in India resulted in a FDA Warning Letter which was published in March 2019. The FDA inspectors identified serious GMP violations which resulted in a Warning Letter. Warning Letters of the US-American FDA always refer to corresponding Chapters of 21 CFR Part 211.
FDA对辉瑞印度子公司 Hospira 的检查并发了警告信。FDA检查员发现了严重违反 GMP 的行为。
With regard to GMP violations in the microbiological laboratory, reference was made to Chapter21 CFR 211.194(a): "Your firm failed to ensure that laboratory recordsincluded complete data derived from all tests necessary to assure compliancewith established specifications and standards"
关于微生物实验室违反 GMP 的情况, 提到了21 CFR 211.194(a): "贵公司未能确保实验室记录包含从所有用以确保符合既定标准的测试中获得的完整数据”
Observationsduring the inspection
检查缺陷
The followingGMP violation was criticized. During a walk-through of the laboratory, the inspector observed microbial growth on personnel/environmental monitoring mediaplates associated with aseptic processing line. During the evaluation of thelaboratory records, it was found that the employees had each recorded a"Nil" growth of these plates. On the same day, it was also observedon 3 samples that the microbiologist had recorded significantly lower values.During the inspection, the employees also confirmed that the current laboratoryrecords did not reflect the microbiological results.
FDA批评了以下 GMP 违规。在实验室的一次检查中, 检查员观察了与无菌处理生产线相关的人/环境监测培养皿上的微生物生长情况。但在审查实验室记录时, 发现这些人员都记录了"零" 生长的结果。同一天, 还在3个样品上观察到, 微生物人员记录的数值明显偏低。在检查过程中, 这些员工还证实, 目前的实验室记录没有反映微生物结果。
Reaction of the company
公司的回复
The companyconfirmed these deficiencies in its reply and also confirmed that after "extrareadings" in environmental monitoring and especially inpersonnel monitoring, significantly higher values were found. From the FDA'spoint of view, these findings cast doubt on the validity of all QC results.
该公司在回复中确认了这些缺陷, 并证实, 在环境监测, 特别是人员监测方面，实施“额外的计数监督”之后, 发现数值要高得多。从 FDA 的角度来看, 这些缺陷让人对所有QC结果的有效性产生怀疑。
Already duringthe inspection, the company suspended the release of the products until thedata integrity problems had been resolved. In a subsequent meeting with theFDA, the company management confirmed the issue and discussed a plan to findthe cause. In a more detailed response, several corrective actions werepresented, including additional company and third party controls of themicrobiological tests and data evaluations. These measures were not sufficientfor the FDA because neither the extent of the inadequate reports nor the shareof management and employees in the data manipulation was addressed.
在检查期间, 该公司已经暂停了产品的放行直到数据完整性问题得到解决。在随后与 FDA 的一次会议上, 公司管理层确认了这一问题, 并讨论了寻找原因的计划。在一份更为详细的回复中, 提出了若干纠正措施, 包括公司和第三方对微生物测试和数据评价采取额外的控制。这些措施对FDA来说是不够的, 因为既没有说明数据报告不准确的范围, 也没有说明管理层和员工参与数据造假的程度。
Expectations ofthe FDA
FDA 的期望
The FDA expectsthe following actions in response to the Warning Letter relating to theseviolations:
FDA希望针对与这些违法行为有关的警告信采取以下行动:
—A final report on corrective actions andpreventive actions (CAPA) that were implemented to assure that asepticprocessing operations are maintained in a state of control, including fullyrequalifying personnel involved in these operations.
一份为确保无菌操作保持在控制状态而实施的纠正措施和预防措施的最终报告，包括对参与这些操作的人员进行全面再确认。
—The final report on changes implemented in the site’s quality control (QC) laboratories to enhanceprocedures, training, and CGMP documentation practices observed during theinspection and as a result of post-inspection assessments.
工厂QC实验室所实施的用以强化程序、培训，以及针对检查期间发现的和检查后评估发现的CGMP文件记录缺陷所做的变更的最终报告。
—A comprehensive, retrospective review of reliability ofall microbiology laboratory data, including but not limited to data relating towater system control and environmental monitoring (personnel, surfaces, air).Assess all batches within expiry and distributed in the United States.
一份对所有微生物实验室数据可靠性进行全面回顾审核，包括但不仅限于与水系统控制和环境监测（人员、表面、空气）相关的数据。评估所有销售至美国仍在效期内的批次。
来源：GMP办公室



作者: 我的理验    时间: 2019-9-4 02:12 PM
学习学习，谢谢楼主分享！！
作者: Nemo    时间: 2022-5-18 02:35 PM
楼主辛苦了，赞个。
作者: shenn    时间: 2023-5-28 09:15 PM
每日一水！！！！！1
作者: shenn    时间: 2023-6-1 08:14 AM
新人报到，多多指教！



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