2018年7月5日-7月16日医药全资讯每周三分钟,知晓医药天下事 - 药群论坛

日前，新基(Celgene)表示，已经提高了其靶向人B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T候选药物bb2121在试验中采用的最高治疗剂量，并扩大了试验规模。新基认为该药物将在2020年获得批准。

强生近日宣布，美国FDA已延长了降糖药Invokana一份补充新药申请（sNDA）的审查时间表。该sNDA旨在申请批准Invokana用于存在心血管（CV）疾病或CV风险的2型糖尿病**患者，降低其主要不良心血管事件风险。

武田制药近日宣布，其随机临床3期TOURMALINE-MM3研究达到其主要终点，证实与安慰剂相比，单药口服NINLARO®(ixazomib，伊沙佐米)作为一种维持治疗在诊断为对高剂量治疗和自体干细胞移植有应答的多发性骨髓瘤成年患者中显示PFS的统计学显著改善。

辉瑞与合作伙伴安斯泰来近日联合宣布，美国FDA已批准靶向抗癌药Xtandi的一份补充新药申请，扩大其当前的适应症，纳入非转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者。

今日，哈尔滨三联药业发布公告称，近日，公司收到原料药供应商华海药业通知，其缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质亚硝基二甲胺（NDMA），决定主动召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的缬沙坦分散片产品。

Seattle Genetics日前公布了tucatinib在乳腺癌患者中进行两项1b期临床实验的结果。其中一项结果表明，tucatinib联合疗法通常有良好的耐受性，并且在曾接受过重度治疗的晚期HER2+乳腺癌（包括脑转移）患者中展现出令人鼓舞的临床活性。另一项结果显示，患者的中位PFS为8.2个月，ORR为47％（n=16/34），tucatinib和T-DM1的组合耐受性良好，大多数不良事件为1级。

近日，美国FDA局长Scott Gottlieb博士发表声明，宣布FDA将继续大力推进基因疗法的开发，并发布了6大新指南。在今天的这篇文章中，药明康德微信团队也将为各位读者整理分享新指南的具体内容。

基因疗法曾经只是一种理论，现在对于患者来说已经成为一种治疗现实。基因疗法具有治疗和治愈一些难治性的疾病的潜力。FDA为基因产品如何开发、监管机构审核和报销建立的政策框架，将有助于为这个新市场的持续发展奠定基础。去年，我们发布了再生医学框架草案，提到了加速开发的几种途径，例如突破性疗法认定和再生医学先进疗法认定（RMAT），这些可能适用于基因疗法的开发机构。今天，FDA为基因疗法的开发、审查和批准推出一个补充框架。

▲2017年11月发布的再生医学框架草案中，FDA提到将采取5种途径加快再生医学产品审批（图片来源：FDA官网）

在过去的12个月中，FDA批准了三种基因疗法产品。这反映了该领域的快速发展。我们达到了一个拐点，能够可靠地将基因盒（gene cassettes）输送到体内、细胞和人体中。未来，我们预计该领域将继续向前发展，可能会有许多治疗衰弱性疾病的基因疗法获批。这些疗法有很大的希望。我们的新举措旨在促进这一创新领域的发展。

基因疗法正在针对许多疾病领域进行研究，包括遗传疾病，自身免疫疾病，心脏病，癌症和艾滋病。我们期待与学术界和研究界合作，为更多患者提供安全有效的产品。但我们知道，我们仍然需要了解基因产品的工作原理，如何安全地使用它们，以及它们是否能够在体内继续正常工作而不会产生长期副作用。与传统的药物审查相比，基因治疗更具挑战性的问题是产品制造和质量，或者是反应持久性，这在任何合理规模的上市前试验中往往无法完全回答。在批准一些基因产品时，我们可能需要接受这些问题在某种程度上的不确定性。例如，在某些情况下，在批准时还不知道是否长期有效。进行可靠的上市后跟踪的有效工具，例如所需的上市后临床试验，将成为推动基因治疗领域发展的关键，并帮助确保能够带来安全和创新的疗法。

即使可能存在不确定性，我们也需要确保患者安全，并充分描述基因产品的潜在风险并证明其有益。基因产品最初的目的是治疗毁灭性疾病，其中许多缺乏治疗方法，包括一些致命性疾病。在没有可用疗法的情况下，FDA历来愿意接受更多的不确定性，以便及时获得有希望的疗法。在这种情况下，药物申办方通常需要进行上市后临床试验，称为4期临床试验，以确认药物的临床益处。这是国会给予FDA的权力，例如实施加速批准这样的路径。

当涉及基因治疗等新技术时，FDA将与时俱进，以确保适应这些新技术平台所带来的独特挑战。今天，我们正在朝着塑造现代基因疗法监管结构方面迈出一步。FDA计划发布一套六个科学指导文件，作为全面监管框架的基石，帮助我们推进基因治疗领域，同时确保新产品符合FDA的安全性和有效性黄金标准。

今天，我们发布了三份针对特定疾病的基因治疗产品开发的新指南。这是FDA为基因治疗产品发布的前三种特定疾病指南。

血友病的人类基因治疗：目前正在开发的血友病基因治疗产品作为单次治疗，可以使患者长期生成体内缺失或异常的凝血因子，减少或消除对凝血因子替代品的需要。为了确定这些产品的正确开发途径，FDA发布了一份《治疗血友病的基因疗法产品的新指南草案（draft guidance on gene therapy products that are targeted to the treatment of hemophilia）》。一旦最终确定，这一新指南将提供关于临床试验设计和临床前考虑因素的建议，以支持这些基因治疗产品的开发。除其他要素外，指南草案还提供了关于替代终点的建议，供加速批准用于治疗血友病的基因治疗产品使用。

视网膜疾病的人类基因治疗：另一个热门领域是治疗视网膜疾病的基因治疗产品。FDA也计划发布《视网膜疾病的人类基因疗法指南（ Human Gene Therapy for Retinal Disorders guidance）》。目前在美国进行视网膜疾病临床试验的基因治疗产品通常是玻璃体内注射或视网膜下注射。在一些情况下，基因治疗产品被封装在要植入眼内的装置中。这份新的指南将重点关注视网膜疾病基因治疗的特殊问题，提供了产品开发、临床前测试和临床试验设计相关的建议。

罕见疾病的人类基因治疗：在美国，患病人数少于20万人的疾病被称为罕见病。美国国立卫生研究院报告说，总共近7000种罕见病影响了超过2500万美国人。大约80％的罕见病是由单基因缺陷引起的，大约一半的罕见病都会影响儿童。由于大多数罕见病没有批准的治疗方法，因此存在显著的未满足需求。《罕见病的人类基因疗法指南（Human Gene Therapy for Rare Diseases guidance）》一旦最终确定，将提供关于临床前、制造和临床试验设计的建议。该信息旨在帮助申办者设计临床开发计划，其中可能存在有限的研究人群规模潜在的可行性和安全性问题，以及与解释有效性的问题。

今天，我们还提供了三个现有指南的全面更新，解决了与基因治疗相关的制造问题。

第一份指南，《人类基因治疗研究新药申请（INDs）的化学，制造和控制（CMC）信息》，关于申办方如何提供足够的CMC信息以确保在研基因治疗产品的安全性、均一性、质量、纯度和效力的建议。该指南适用于人类基因疗法，以及含有人类基因疗法的产品与药物或装置组合使用。

第二份指南，《在产品制造和患者随访期间，测试逆转录病毒载体基因治疗产品具有复制能力的逆转录病毒》提供了在制造基于逆转录病毒载体的基因治疗产品期间，以及在接受基于逆转录病毒载体的基因治疗产品的患者的随访监测期间，正确测试RCR的更多建议。具体而言，指南建议确定需要测试的材料和数量。该指南还就一般测试方法提供了建议。

第三份指南，《人类基因治疗产品给药后的长期随访》提供有关设计长期随访（LTFU）观察性研究的建议，以便收集基因治疗产品给药后延迟不良事件的数据。由于基因疗法这样的新技术平台所固有的一些额外不确定性——包括与治疗效果持久性有关的问题，以及基因如果插入不正确，在理论上可能产生脱靶效应——因此，需要在上市后对患者进行重点的长期随访。本指南描述了产品特征、患者相关因素、临床前和临床数据，这些数据在评估长期随访的必要性时应予以考虑，指南还说明了有效的上市后跟踪的特点。

一旦最终确定，这些草案指南将取代FDA在2008年4月（CMC）和2006年11月（RCR和LTFU）发布的更早版本的指南。

基因疗法有望为许多难治性疾病带来高效甚至治愈的希望。其中一些基因产品几乎肯定会改变医疗实践的范式，以及患有某些疾病患者的命运。

FDA的目标是帮助这些创新疗法在确保安全性和有效性的框架内发展，并继续建立人们对这一新兴医学领域的信心。

[1] Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on agency’s efforts to advance development of gene therapies

近期，《NatureMedicine》期刊上新发表的一篇文章揭示了一款常规降压药的新用途——1981年获批的维拉帕米（verapamil）被证实适用于1型糖尿病，并已在小规模临床试验中展现出喜人的结果。

在一项新的研究中，研究人员开创性地利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术筛选参与甲氨蝶呤敏感性的因素发现，组氨酸降解是癌细胞对甲氨蝶呤敏感的一种重要的决定因素。这一发现不仅有助于阐明甲氨蝶呤的生物学特性，而且也提示着一种简单的膳食补充剂可能有助于扩大它的治疗窗口和降低它的毒性。

精神障碍：指大脑机能活动发生紊乱，导致认知、情感、行为和意志等精神活动不同程度障碍的总称。精神障碍疾病发病机制复杂，治疗难度大，病情易反复，给患者、家庭和社会带来了沉重的负担。目前精神障碍以药物治疗为主，根据治疗药物适应症的不同，大体分为以下五类：1）抗抑郁药物；2）抗精神病药物；3）催眠镇静药物；4）抗焦虑药物；5）其他精神障碍用药。

本文将从国内精神障碍领域药物的市场情况、各企业市场占有率、各细分领域企业市场占有率、各细分领域畅销药物简介等方面进行介绍。后续将会选取在精神障碍领域表现较为突出的国内2家企业、国外2家企业进行介绍。

根据样本医院数据库显示，2017年国内精神障碍用药大领域销售额为45.7亿，同比增长9.7%；这一大类包括抗抑郁药、抗精神病药、催眠镇静药、抗焦虑药和其他精神障碍用药这5类，如下图所示，抗抑郁药占主要份额（41%），占据了较大的份额，其次为抗精神病药（31%）。

由上图可以看出，抗抑郁药物和抗精神病药物的销售额占据了整个精神障碍领域的70%以上，占据了绝对主导地位。在简单了解精神障碍细分领域的销售额占比情况后，再看一组关于国内市场中各个企业的市场占有率的数据，在图2中可以看出，国内企业恒瑞占据了14%的市场份额，遥遥领先，灵北、礼来、豪森市场份额分别为10%、9%、9%位于其后。

上述市场份额占比较大的前四位企业中，他们的侧重点各不相同，恒瑞主要是以右美托咪定为代表的催眠镇静类药物，灵北是一家专注于精神神经类的药企，在抑郁症、阿尔兹海默症、帕金森及精神分裂症等方面均有涉及，产品线覆盖广泛，礼来的主要产品为盐酸氟西汀、奥氮平、盐酸度洛西汀、盐酸托莫西汀，在抗抑郁方面表现突出，豪森在抗精神病领域，凭借奥氮平2017年3.9亿的销售额也表现不俗。

根据样本医院数据库显示，豪森以3.9亿的销售额独占抗精神病领域的鳌头，从2002年起，礼来就以豪森在奥氮平方面专利侵权为由，进行了多年的专利诉讼，最终以豪森胜出收场，专利纠纷的胜利，为豪森奥氮平扫清了专利上的障碍，为其今后成为奥氮平市场的领头羊奠定了坚实的基础。

从上表可以看出，灵北在抗抑郁领域表现突出，以4.5亿销售额居于首位，这主要得益于其抗抑郁药物有氢溴酸沃替西汀、草酸右旋西酞普兰和氢溴酸西酞普兰，礼来凭借其盐酸氟西汀、盐酸度洛西汀、盐酸托莫西汀等药物，表现也较为抢眼。

在抗抑郁药、镇静催眠药、抗精神病、抗焦虑药各细分领域中，销售额在各自领域中占比最高的分别为艾司西酞普兰（22%）、右美托咪定（69%）、奥氮平（46%）、坦度螺酮（39%）。

以上介绍了抗精神障碍领域药物的基本市场情况，后续将会介绍在抗精神障碍领域表现突出的国内、国外药企。敬请期待。

4、Abstracts for Poster session III / European Psychiatry 23 (2008) S304-S409

2018年6月15日，《Nature Reviews Drug Discovery》在线发表文章《The market of oral anticoagulants》，对口服抗凝血药物(OACs)市场进行了概述与分析。文章分别介绍了当前临床使用的OACs、主要新兴OACs以及近年市场现状与变化。

维生素K (VKAs)拮抗剂是使用最为广泛的OACs，其中以华法林(Warfarin)为代表的VKAs通过竞争性拮抗维生素K的作用，以达到抗凝作用。但是VKAs需要常规凝血监测并且有严重的食物与药物相互作用，治疗窗较窄。

过去二十年，非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOACS)得到了快速的发展，目前市场主力包括直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂，分别作用于凝血过程的不同阶段。

达比加群酯(Pradaxa，勃林格殷格翰)在2010年成为首个上市的NOAC。在关键性临床III期实验(RE-LY)中显示出对于降低非瓣膜性房颤(NVAF)患者中风和收缩压栓塞风险中具有良好的有效性，但该药物具有出血风险。尽管之后勃林格殷格翰发布了更多的安全性数据，同时也上市了达比加群酯的特异性抗凝血逆转剂Idarucizumab(Praxbind，勃林格殷格翰)，但是对于出血风险的疑虑一直未消失。

利伐沙班(Xarelto，拜耳/强生)和阿哌沙班(Eliquis，辉瑞/BMS)是全球处方量最大的NOACs,这两个药物均可针对多种适应症，同时也都显示出了良好的有效性。但是它们具有两点不同，首先是剂量，利伐沙班每日一次，而阿哌沙班每日两次用药；其次是阿哌沙班显示出更低的出血风险，在于使用华法林患者的ARISTOTLE对比实验中，使用阿哌沙班可使患者主要出血事件风险相对降低31%。

依度沙班(Savaysa，第一三共)是最新上市的NOAC，但是从2015年上市以来销售不佳。主要原因有两个，第一是依度沙班是第4个上市的NOAC，市场已经饱和；第二，依度沙班最开始的批准适应症被限制在具有肾损伤的NVAF患者中，这是非常不寻常的，因为大部分产品会被限制在具有正常肾功能的患者中使用。

贝曲沙班(Bevyxxa，Portola制药)是一款被批准用于预防因急性疾病而住院的患者的静脉栓塞(VTE)，是一款口服、高选择性的Xa因子抑制剂。2017年6月获得FDA批准。

处于早期开发的口服Xa因子抑制剂还有在美国刚刚完成临床I期的GCC-4401C (Lee′sPharmaceutical)。

XIa因子是内源性凝血途径的一部分，与Xa因子抑制剂相比，作用于XIa因子的抗凝药物具有更低的出血风险。BMS-986177 (BMS和强生合作)是现在处于临床I期口服XIa因子抑制剂。

Andexanetalfa (AndexXa，Portola制药)是FDA于2018年5月批准的Xa因子抑制剂的逆转剂。关键性III期临床数据显示，Andexanet alfa可以逆转利伐沙班和阿哌沙班的抗凝血活性，使患者的凝血酶的生成水平恢复至使用Xa因子抑制剂之前。

Ciraparantag (Perosphere)是当前在研的抗凝逆转剂，于2015年4月获得F**st-track 认定。

2017年全球抗凝剂一共创造了338亿美元的销售额，比2016年增长16%。过去5年，抗凝药物复合年增长率在10%。NOACs是目前市场占有最大的类别，2017年销售额为172亿美元，市场占有率为51%。与2016年相比，NOACs销售额增长31%，2013-2017年中的复合年增长率为44%。

在NOACs药物中，利伐沙班2017年销售额为76亿美元，增长率为19%，2013-2017年的复合年增长率为37%。阿哌沙班2017年销售额为69亿美元，年增长率为53%，2013-2017年的复合年增长率为161%。达比加群酯和依度沙班的销售额分别为20亿美元和5.71亿美元。

在全球NOACs销售额中，美国占全球销售额的55%，欧洲28%，日本8%，其它地区共占8%。

据估计，NOACs药物接下来市场还会保持持续增长，但市场的增长主要来自于新患者，而不是已经使用其它抗凝药物的老患者的药物转变，因为使用华法林的每月花费为20美元，而NOACs药物为350美元。虽然能够保持市场的增长，但是增长率将会下降，达比加群酯的美国专利保护将于2018年到期，利伐沙班的专利保护将于2020年到期，届时，NOACs药物将会受到来自仿制药的挑战。据估计，该类药物的市场将于2020年达到峰值的220亿美元。

参考文献：The market of oral anticoagulants. Nature Reviews Drug Discovery. doi:10.1038/nrd.2018.89

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