“非最终灭菌中药注射剂有必要对灭菌后的成品增加‘最热’点取样”—愚公的思考 - 药群论坛

中药注射剂为中国独创。是我国制药人继承与创新、传统医药学与现代制药技术相结合的产物。

至1941年百团大战后诞生的第一个中药注射剂品种—柴胡注射液，到现在国内三百多家药企拥有134个中药注射剂品种，一千三百多个不同规格的生产批件，与国外新药开发速度相比，应该说发展迅猛。

中药注射剂的发展历程也非一帆风顺，甚至可以说争议不断。在1985年版和1990年版《中国药典》中，中药注射剂甚至被彻底删除（此外，从1963年到2010年历版《中国药典》中均有收载）。

对中药注射剂争议的最大焦点并不是中药注射剂的有效性，而是它的安全性。如果中药注射剂的安全性能够切实得到保证，质量能够稳定，其生命力不容怀疑。

从用药安全角度讲，中药注射剂最需要，最有必要控制的，是无菌和不溶性微粒。

我国在上世纪90年代前研发的无菌药品，均缺乏“无菌标准SAL≤10-6”的要求，亦无灭菌条件F0值的限制。中药注射剂一般采用流通蒸汽灭菌100℃30～60分钟（有些不耐热品种甚至采用15分钟），这并不能保证杀灭所有细菌芽孢。

而英国药典（1973年）、美国药典（1980增补版）均记载了对灭菌制剂的无菌保证的量化标准：Fo不小于8分钟，即经灭菌后，产品中污染菌存活的概率不大于百万分之一。我国药典迟至2000版才提出这一要求（相差27年）。

有关资料称：统计我国282种中药注射剂作为量化灭菌条件的Fo值，共计9种灭菌条件，灭菌条件符合Fo值≥8药典标准的，仅占1.42%，其余98.58%不符合。因此，现在大多数中药注射剂基本采用的是滤过除菌和无菌生产工艺（以下称非最终灭菌中药注射剂），以保证最终产品“无菌”。

目前，非最终灭菌中药注射剂仍保留了流通蒸汽100℃灭菌这一步。从正面讲，这样可以提升无菌保证水平，但同时也增大了热敏性有效成份破坏、水中不稳定和不溶性微粒析出的“负面”可能性。

对热敏性有效成份的破坏，就会降低疗效。而不溶性微粒的增加，可更是会给患者带来多方面的危害：如肉芽肿，肺炎和水肿，热原样反应，局部组织血栓和坏死等近期或远期的瘾患。国内对中药注射剂不溶性微粒引发不良反应的报道相当的常见。因此，加强对流通蒸汽100℃灭菌后的热敏性有效成份检测，严格控制不溶性微粒限量是必须和必要的。

本人曾于去年12月25日在论坛里发过一篇《F0＜8的小容量注射液如何取样？》的贴子，大多数同行蒲友选择了“对除菌过滤灌装后的前、中、后阶段产品进行标记，然后放置在灭菌柜最冷点，经100℃30分钟热处理后取样检测”这个选项。没有一个人对该贴中的“其它方法（请回贴详述）”做出回复（而这个是我最希望看到的）。同时，在国家药监部门对非最终灭菌中药注射剂新版GMP检查中，也只是要求到了这一步。

本人曾在国外的技术指导指南文件中看到过灭菌柜不仅要考察冷点，也建议考察热点。因为毕竟有些对热敏感的产品（中药注射液因成份复杂，冷热变化极易导致澄明度不合格，理应属于热敏感药品）灭菌的最热点会影响其质量。只有在灭菌柜最冷点以及最热点均达到设计要求，极限点的数据能表明灭菌是在设计程序可控范围之内，才能为产品灭菌质量保证加上一把“安全锁”。

在国内的灭菌工艺的技术要求中，同样提出了在选择灭菌工艺条件时，应采用指纹图谱、含量测定、可见异物等指标，全面考察灭菌工艺对注射剂质量（负面）的影响。

如果对非最终灭菌中药注射液采用了无菌生产工艺，其实，就应该取消最后一步100℃流通蒸汽灭菌，若是生产过程的无菌控制仍不能达到无菌，必须保留这一步，那就不能称之为真正意义上的“无菌生产工艺”。

如果保留非最终灭菌中药注射液生产工艺中流通蒸汽100℃灭菌这一步，将其视为提高无菌保证的辅助手段，那其成品取样一定要包括最热点取样，有必要对经流通蒸汽100℃灭菌成品中的热敏性有效成份、水中不稳定和不溶性微粒进行检测和监控。只有这样，对该步的质量控制才有针对性意义。

即：非最终灭菌中药注射剂成品取样，既要对“最冷点”进行取样检验，以证明产品无菌；又应对“最热点”进行取样检验，以证明（即使在温度最高处）产品热敏性有效成份的含量，以及不溶性微粒限度也符合要求。

“绝大多数中药注射液与输液配伍后不溶性微粒均有所增加，以出现25um不溶性微粒超过药典规定范围最为常见”。

“中药射剂与输液配伍连用时，随着中药注射剂用量的增加，不溶性微粒必然增加，患者出现热原样输液反应也相应增多。因此，宜采用带有终端滤器的一次性输液器” 。

本人坚定地认为：在非最终灭菌中药注射剂生产过程中对流通蒸汽100℃灭菌后进行最热点取样，对不溶性微粒限度（包括热敏性有效成份含量）进行检测，有其实际的意义，上级主管部门有必要对此作出明确的要求。而且不仅是在生产环节进行控制，在医院临床使用环节也有必要进行不溶性微粒的控制（如选用带有终端滤器的一次性输液器等）。

作为行业内最基层的工作者，谈这个问题确实有点“不合身份”，总担心给大家留下一个“不自量力”和“哗众取宠”的坏印象，是“匹夫有责”使命感鼓励着我发出了此贴（不论观点对与错）。

借用本人写在给蒲公英论坛两周年的《让我们保持激情》中的一句话：“我们渺小，但行业内能感觉到我们的存在，我们普通，但我们就是我们，有独立的思考，并不盲从。我们身处基层，无力左右行业的发展，但行业在我们的努力下实实在在的前行……”

注：感谢那些被我引用了文献资料内容的作者，正是因为有你们的前期研究，才有了我现在的思考，不论我的观点对与错！

此贴来自蒲公英制药技术论坛原创，发帖者蒲公英论坛ID： 愚公想改行发帖）此贴仅代表原作者观点。更多精彩内容欢迎关注蒲公英论坛