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2、2018年03月15日 总局关于发布药物遗传毒性研究技术指导原则的通告（2018年第50号）
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3、2018年3月11日 CDE- 关于征求《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（修订稿）》意见的通知
| 附件 1 ： | 《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（修订稿）》征求意见.doc |
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4、2018年03月13日 CDE-关于公开征求《药物注射剂研发技术指导意见》意见的通知
为进一步贯彻**中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）精神，提高药物注射剂研发的立题合理性，促进药物注射剂研发和生产水平的提升，严格药品注册审评审批技术要求，我中心结合国内外相关指导原则和通用技术指南，起草了《药物注射剂研发技术指导意见》，现向社会公开征求意见。征求意见截止日期：2018年4月15日。| 附件 1 ： | 药物注射剂研发技术指导意见.doc |
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5、2018年3月16日 CDE关于公开征求《中药肝损伤临床评价指导原则》意见的通知
为进一步贯彻**中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）精神，加强中药肝损伤的临床风险预警和风险控制，我中心组织有关专家起草了《中药肝损伤临床评价指导原则》，现公开征求意见，诚挚欢迎社会各界提出宝贵意见和建议，我中心将根据反馈意见和建议进一步修订完善。| 附件 1 ： | 中药肝损伤临床评价指导原则（征求意见稿）.doc |
6、2018年03月13日细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点
2017年12月国家总局颁布了《细胞治疗用产品的研究与评价技术指导原则》，为按照药品研发的细胞治疗类产品提供了规范性文件和申报的路径。目前我中心已陆续收到按照药品提交临床试验申请的多个细胞治疗产品。为进一步鼓励创新，尽快满足晚期肿瘤患者急迫的临床用药需求，中心于2018年2月9号组织召开了“CAR-T细胞治疗产品申报临床试验药学研究和申报资料基本要求”研讨会。根据会上相关企业、专家和CDE审评团队讨论达成的共识，以及近期征求意见结果，初步形成了此类药品申请临床试验阶段药学研究和申报资料的考虑要点，为同类药品的研发和申报资料准备提供参考。| 附件 1 ： | 细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点.doc |
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【国内、国际医药快讯】
1、详解FDA最新阿尔茨海默病药物开发指南
作者 两肩霜花
纵观阿尔茨海默病（AD）领域的新药开发，临床试验阶段的失败率之高让人望而却步。这里面有多方面的原因，最核心的问题还是对AD本身的认知深度不够。因此，我们还需要从各个角度来调整对AD的认知。FDA在2018年2月15日发布了一份新指南——《Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment》，显而易见，对于AD这个顽固疾病，FDA也决心重新收拾心情，调整路线，越是艰难越向前！
AD的进展是一个从轻到重的持续过程。当在AD早期，患者可能没出现任何临床症状，但体内实际上已经出现了特征性病理生理的改变。这个阶段通过灵敏的神经心理学测试手段可以发现患者的细微异常。当患者的AD病程继续加重后，会出现更加明显的认知异常，并会伴随出现从轻度到严重的机能损伤。
在FDA的这份新指南中，也体现了FDA对AD新药开发的最新认知。
1.治疗晚期阿尔茨海默病的新药的临床开发失败率过高，使得生物制药企业纷纷趋利避害，纷纷转向开发针对早期AD的治疗药物。基于这种现实，FDA建议将AD治疗药物所针对的疾病进程调整为早期阶段。
过去临床试验招募的AD受试者通常为后期患者，也就是那些既有典型AD认知改变，又有明显痴呆相关的功能损伤症状的AD患者。但随着对AD科学认识的不断深入，发现AD的特征性病理生理变化大大早于明显临床症状的出现，并且AD的疾病进展缓慢。所以在疾病早期阶段就对AD进行干预十分重要。目前的临床研究中已经出现了以下做法：
采用在不同程度上反映AD潜在病理生理变化生物标记物；
招募早期AD患者作为临床研究受试者；
甚者招募尚未出现功能损伤或暂时无法检测到临床异常的患者作为研究受试者。
2. 对认知评价的临床意义有了不同的理解
在过去的AD临床试验中，由于认为单纯使用认知评价指标不具有内在的临床意义，所以通常采用评价认知和功能（或总体的）指标作为联合主要终点。这种认知和功能指标联合评价的方法不但可以确保通过功能指标评价的获益来建立具有临床意义的作用，还可以确保观察到认知指标测试出的AD核心症状在功能指标方面的获益。
这种将评价指标一分为二的方法在AD临床有效性评价中被普遍使用，但同时也暗示着药物只有认知改善作用被认为是毫无意义的，除非还伴随有采用独立终点评价的功能指标的获益。
但目前FDA在新指南中认为，使用灵敏的神经心理学测试手段可以检测到各种认知方面的细微变化，更显著的认知变化可能代表明显具有临床意义的损伤，特殊特征的认知变化（作用的大小或幅度），也可能代表着有临床意义的获益。
由此我们可以看出，关于认知评价的争议主要是评价的方法，而不是“认知”本身，特别是对于整体的认知。简而言之，认知是有意义的，只是当使用传统方法和针对特定方面的灵敏手段进行测试时，测试变化的意义可能不那么明显。
综上所述，延缓、中止或逆转阿尔茨海默病病理生理过程的做法必须在患者出现明显的临床症状之前就开始，这就需要我们了解在阿尔茨海默病早期阶段如何评价治疗获益。这也是本次指南出台的背景和意义。
指南内容介绍
1.指南目的
本指南旨在帮助申请人开发在明显痴呆发作之前的散发性阿尔茨海默病（AD）（在本指南中统称为早期AD）的临床治疗药物。但不包括针对已经患有明显痴呆、或任何常染色体显性遗传AD患者的临床试验设计的专门讨论。
本指南修订了2013年2月发布的阿尔茨海默病指导原则草案。本次修订涉及FDA目前关于选择AD早期患者入选临床试验的想法以及临床试验终点的选择。
2. 指南中对于早期阿尔茨海默病的诊断标准
阿尔茨海默病有效性试验的入组资格（包括早期AD），应基于当前的共识诊断标准。重点是客观评价，并在适当情况下进行病史和身体检查，以确定AD的存在或可能存在，并排除其他与AD相似的病症。
FDA支持并赞同使用基于AD病理生理学和疾病进展的现代理解作为诊断标准。仅以病理生理学变化为特征的最早期AD人群的诊断标准适用于评价延缓或防止出现更明显症状的药物。
适用于AD连续性进展分类的重要发现包括：
通过对生物标记物测试来发现是否存在病理生理学改变。
灵敏的神经心理学测试中是否存在检测异常。
是否存在表现为具有主观投诉或可靠观察报告意义的对日常生活有影响的功能损伤。
虽然FDA认识到临床特征和生物标记物选择和应用上的差异可以确定患者所处于的进行性疾病过程的某些不同阶段。以下不同AD阶段的分类尽管不是本指南的重点，但对于临床试验的设计和评价是参考意义的。
AD不同阶段的分类及特征
期望AD生物标志物在早期AD患者中发挥作用的想法是合理的。实际上，在入组标准中不包括生物标记物的临床试验并不常见。如果需要这些证据来充分确定预期的人群，鼓励申请人尽早与神经学产品部、OTAT或设备和放射卫生中心进行沟通，与FDA讨论共同开发配套诊断设备的潜在需求。
3. 观察指标
4. 时间-事件分析
使用时间-事件生存分析方法（在AD进展过程中发生临床意义事件的时间，例如对日常功能发生一定程度的损害）将是早期 AD在有效性临床试验中可接受的评价方法。
考虑采用这种方法的申请人应在开发早期与FDA讨论开发计划。
5. 疾病过程评价
尽管证明具有临床意义的治疗效果是至关重要的，但在处于疾病早期阶段的临床试验中，这可能是不可行的。
对早期AD的临床试验通常会旨在提供证据表明药物通过直接作用于潜在的疾病病理生理学而永久性改变了AD的病程，该作用在没有持续药物暴露的情况下仍然存在。
一般来说，随机初始设计最适合在AD中使用。在这项研究设计中，患者被随机分配给药物和安慰剂，并且在某一时刻，安慰剂患者被交叉接受积极治疗。如果试验中的患者最初服用安慰剂，然后分配给积极治疗的患者在整个试验期间未能追上（经过一段合理的时间后）接受积极治疗的患者，已经显示出了对疾病过程持续的治疗效果。
各种生物标记物的评价可能为已确定具有临床意义的获益药物提供支持性证据，但如果对AD中生物标记物的作用尚未充分了解，则无法提供对疾病过程持续影响的证据。目前，对于AD早期的特定生物标记物是否适用于支持临床研究结果，这一点尚未达成共识。出于这个原因，目前申请人没有足够的信息来建立一系列等级结构的生物标记物作为临床试验设计中的次要结果指标。因此鼓励申请人独立地分析这些生物标记物的结果，尽管以预先确定的方式，对于这些发现的理解将在上市申请时的科学证据状态下进行解释。
参考文献：FDA Guidance for Industry—Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment. 2018.2.15
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2、国内外晶型相关法规汇总和比较
药物的晶型影响药物的理化性质，比如溶出速率、机械性能和化学稳定性等。药物研究过程中应该对药物的晶型进行重点的关注和考察，遵循法规要求，在药物申报过程中提供科学和系统的研究资料。本文对药物晶型的国内外相关规定进行汇总，以期为药物研究者提供借鉴。
国内对药物晶型的相关规定
国内对药物晶型的相关规定见表1，主要在指导原则和药典中体现。
下载地址分别为：
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1616/83400.html
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1616/83417.html
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1616/83442.html
http://www.chp.org.cn/index.html
国外对药物晶型的相关规定
国外对药物晶型的相关规定见表2， 1999年颁布的ICH Q6A的相关规定，各成员国随后颁布施行；随后，FDA发布了仿制药的指导原则，为仿制药研发提供非常大的借鉴作用，其中比较重要的一点就是仿制药的晶型可以和原研药物不一致；此外，欧盟和美国对共晶的相关问题发布了指导原则。
下载地址分别为：
http://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/specificati**-test-procedures-and-acceptance-criteria-for-new-drug-substances-and-new-drug-produc.html
https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm072866.pdf
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/07/WC500189927.pdf
https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm281764.pdf
药物晶型的分类
药物的晶型是药物固态形式的体现，各国法规中进行检索发现，在欧盟关于共晶的指导原则中有药物晶型的分类图，如图1。该图比较清晰的区分了药物多晶型，共晶，盐等固体形式。
图1 药物固体形式的分类
药物晶型的分析方法
不同规定里面涉及到对晶型的鉴别，如表3，主要包括单晶x射线衍射；同时x射线粉末衍射；显微镜检测；热力学检测(DSC；TGA；热台偏光显微镜)；光谱学包括红外；拉曼以及固态核磁等。中国药典中区分了晶型的定量方法和定性方法，而美国指导原则以及ICH相关规定没有进行定量和定性方法的区分，只提及可用表3中的分析方法进行表征。中国药典里面没有涉及到固态核磁的表征手段。但是有一条备注：“其他国际公认用于物相分析的方法也可对多晶型进行定性或定量分析。”
总结
药物晶型研究的相关法规，随着时间推移在不断加以补充，在药物研发过程中会碰到很多新的晶型相关问题。但随着这些问题的发现提出，以及和监管机构的沟通，我们的法规将会越来越完善。上述总结和分析可能有遗漏之处，请大家批评指正！
参考
http://blog.sina.com.cn/s/blog_78e1d1d80102vltp.html
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/146140.html
http://blog.sina.com.cn/s/blog_78e1d1d80102vl4p.html
http://muchong.com/t-11023251-1
http://www.docin.com/p-1305002418.html
http://mp.weixin.qq.com/s/OGXF0yXQBFQ-s4RdSKr7cw
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3、FDA批准新药治疗领域分布及各领域抗体药物进展分析
目前,全球医药产业逐渐呈现出创新过程高效化、创新范围区域化、创新主体多元化和创新者高素质化的趋势。根据国家药品管理中心(SPAC)统计,我国医药产业产值过去10年稳步增长，总产值从2007的6719亿元上升到2016年的31749.56亿元，年均增长率达18.83%，20**三个季度我国医药产业总产值已达25438亿元人民币，成为增长最快的产业之一[21]。及时了解新药研发方向将在很大程度上促进医药行业的发展，本文分析了近年来FDA批准的新药数量，及其治疗领域的分布情况，同时也分析了各领域抗体药物的进展。这对了解新药研发的重点领域及方向具有一定的指导意义。
获批新药的治疗领域分布
2017年，FDA药品审评与研究中心批准了46个新药.近十年FDA批准上市新药情况见图1.1。
根据ICD-10的疾病分类标准(共22 大类)，对2008-2016年FDA批准新药按照其适应证进行分类 [2](表1.1)。表中,其他包括“妊娠、分娩和产褥期”“起源于围生期的某些情况”“先天性畸形、变形和染色体异常”“症状、体症和临床与实验异常所见,不可分类于他处者”“疾病和死亡的外因”“影响健康状态和保健机构接触的因素”等。由表1.1可知,2008-2016年获FDA批准的新药较集中在肿瘤,内分泌、营养和代谢疾病，精神和行为障碍,神经系统疾病，精神系统疾病以及呼吸系统疾病几大治疗领域,共占总数的62%。其中，肿瘤,内分泌、营养和代谢疾病,精神和行为障碍和神经系统疾病领域近十年新药批准情况见表1.2。
具体分析：2011-2016年获批新药治疗领域
2011-2016年CDER共批准新药204个，抗肿瘤用药59个(占29%)，抗感染用药32个(占15.7%)，心血管系统用药17个(占8.3%)居于批准新药数量的前三位，共占2011-2016年批准新药总数的53%[2,3,4]。精神系统用药，呼吸系统用药和代谢系统用药数量所占比例也较高，见图1.2。可见，抗肿瘤用药、抗感染用药、心血管系统用药是近年来的热点领域。抗肿瘤药，尤其是抗肿瘤的罕见病用药被业界追逐，近年来FDA 批准的多个抗肿瘤药物均用于孤儿病适应症。抗感染用药领域获批新药数量较高的原因之一则是《GAIN 法案》的实施，该法案使药品获得审批阶段的优先审查以及药品上市后为期5年的额外市场独占权。心血管系统用药数量不及抗肿瘤用药数量的一半，但心血管系统用药将有强势回归的趋势。
重要治疗领域获批新抗体药物情况
就近五年获批新药领域而言，抗肿瘤、抗自身免疫疾病、心血管疾病等成为新抗体药研发的重要领域。
肿瘤领域
近年来，FDA批准的抗肿瘤药物中，罗氏公司的atezolizumab是FDA批准的首个以PD-L1为靶点的抗肿瘤药物，治疗铂类药物化疗期间或之后或接受新辅助或辅助铂类药物化疗的12个月内病情仍进展的局部晚期或者转移性尿路上皮癌病人，其拓展适应症RCC、乳腺癌、膀胱癌、CRC、SCLC、黑色素瘤等目前进行3期临床。2017年以PD-L1为靶点的默克和辉瑞联合研发的avelumab和阿斯利康公司的durvalumab纷纷获批，Durvalumab批准用于尿路膀胱上皮癌和特定非小细胞肺癌，avelumab批准用于默克尔细胞癌MCC，膀胱癌。据Cancer Research Institute统计，截至2017年9月，除了已经上市的5个PD-1药物和正在临床三期研究的三个，全球处于临床、临床前开发的PD-1药物有约164个，其中50个药物进入临床阶段(9个已经进入二期临床)，进入临床的单克隆抗体共计34个，占进入临床的PD-1药物的68%[21]。在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1在2018年仍会备受关注。礼来公司治疗**软组织肉瘤的抗体olaratumab也成功获批，该药对人血小板衍生生长因子受体α (Platelet- derived Growth Factor Receptorα，PDGFRα)有较高的靶向亲和力。这是自40年多年以前多柔比星获批软组织肉瘤初始治疗之后，被FDA批准用于此领域的第一个新药，并且获得孤儿药资格。
除抗体药物以外，以CAR-T为代表的肿瘤免疫疗法被认为是生命科学领域最值得期待的技术之一。2017年FDA批准两款CAR-T疗法上市，全球第一款CAR-T疗法——Kymriah于2017年8月获得FDA批准，用于治疗复发或难治性(R/ R) B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和年轻**(25岁以下)患者；第二款CAR-T细胞疗法Yescarta于2017年10月获得FDA批准，比预期审核日期提前1个月。该疗法用于治疗对前期至少两种其他治疗反应效果差或治疗后复发的大B细胞淋巴瘤(包括DLBCL和其他侵袭性NHL亚型)的成年人，并且正在欧洲接受此类适应症的审查。随着CAR-T时代的到来，肿瘤组合疗法(将作用机制不同的肿瘤免疫疗法联用，甚至与化疗、CAR-T等其他疗法相组合)作为鸡尾酒疗法理念的延伸，被制药企业纳入研发计划，用以应对病理机制复杂多变的各类肿瘤。例如BMS的PD-1抑制剂Opdivo (nivolumab)联合CTLA-4抑制剂Yervoy (ipilimumab)早在2015年获批用于黑色素瘤的治疗，为业界树立了典范。如今，越来越多的公司加入到肿瘤组合疗法研发的行列中来，随着Keyturda、Tecentriq相继上市，可以预见，相关肿瘤组合疗法的临床试验将会如同雨后春笋般涌现。
风湿类免疫疾领域
抗风湿类免疫的新药中，礼来公司研发的以IL-17A为靶点的ixekizumab成功获批，治疗中度到重度银屑病。到目前为止，FDA共批准3个IL-17A靶点的药物secukinumab、Ixekizumab以及Brodalumab。全球范围内，目前处于活跃开发状态的Anti-IL-17单抗共有23个，有14个药物处于临床阶段，其中3个药物在Ph 3阶段。美国是开发IL-17单抗的主要国家，中国目前紧随其后，共有6个药物处于不同研发阶段，诺华、礼来领衔的34家公司/科研院所介入这个靶点的研发。国内IL-17A的研发也如火如荼，恒瑞医药研发的IL-17为靶点的SHR-1314注射液于2016年7月4日获批，也是国内首个批准的IL-17抗体,其他如康方生物等公司也有IL-17抗体在研。此外，Ablynx与Merck Serono联合开发的同时针对IL-17 A&F的ALX-0761在临床研发阶段。罗氏公司的抗CD-20的ocrelizumab已于2017年获批，用于治疗复发缓解型多发性硬化症(RRMS)和原发性进展性多发性硬化症(PPMS)，是一种超长效的MS单抗药物，据预测其销售峰值超过40亿美金。此外，葛兰素史克公司以IL-6为靶点的sirukumab和几个以TNFa、IL23为靶点的药物均进入三期临床或注册前阶段。
心血管疾病领域
治疗心血管类疾病临床上供选用的调脂药物可分为5类，包括他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂，首选他汀类药物。仍有部分患者(临床实践报道约10-25%)对他汀治疗不耐受或接受他汀治疗后仍无法达到目标值，据需有效的药物出现。FDA于2015年批准上市以PCSK9为靶点的单克隆抗体Alirocumab和Evolocumab，用于治疗家族性高胆固醇血症和他汀类不耐受的高胆固醇血症。Evolocumab用于治疗冠心病的3期临床获积极结果，试验结果显示Repatha达到了主要终点和次要终点且安全性良好，展现出有效改善动脉粥样硬化进程的能力。此外，礼来原研的LY3015014 (一种处于研究阶段的PCSK9抑制剂)目前正在进行二期临床实验。
中枢神经系统领域[5]
中枢神经系统药物目前也涌现了许多生物药，成为抗体相关疾病领域的新方向。2016年，百健公司和艾伯维公司的daclizumab(其靶点为CD25)被批准用于治疗多发性硬化症。此外，由各4个正在开展Ⅲ期临床研究的治疗偏头痛和阿尔茨海默病抗体类药物。
偏头痛是最常见的头痛类型之一，对于多数患者而言，曲普坦类药物是偏头痛治疗的有效选择。然而，不少患者对曲普坦类药物无效或存在禁忌症。在小分子药物治疗偏头痛缺乏突破的背景下，抗体类药物降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂是一种新的选择。目前有多个在研的CGRP受体拮抗剂类药物正在开展临床研究，进度最快的是安进的Erenumab、礼来的Galcanezumab以及Teva的TEV-48125 均已向FDA提交BLA申请，Alder的ALD403正在进行三期临床，预计2018年第三季度提交BLA。
相比于偏头痛，阿尔茨海默症的治疗形势更为严峻，目前尚无可靠的治疗阿尔茨海默症的药物，包括多奈哌齐在内的小分子药物只能从一定程度延缓病情。一般认为阿尔茨海默症和大脑β样蛋白异常沉积有密切关系。以此为基础，多家制药公司都开发了针对该靶点的抗β淀粉样蛋白单抗。虽然失败者众多，却依然有4个药物正在Ⅲ期临床。2016年Nature也用较大篇幅报道了Aducanumab的一项研究进展，该研究显示Aducanumab能有效清除患者大脑中的β蛋白。正当业内对这类产品充满期望时，礼来的Solanezumab再次一棒将大家打蒙，Solanezumab在调整方案聚焦轻度AD后，一度被认为可能减缓AD记忆衰退，但2016年11月24日礼来表示该药的核心临床研究结果为阴性，这将使所有该类药物的研发前景全部蒙上了阴影。目前，Biogen的Aducanumab正在进行三期临床试验。
哮喘及抗感染领域
治疗重度哮喘的以IL-5为靶点批准上市的抗体目前有两个：reslizumab和Mepolizumab 。2015年FDA批准mepolizumab用于年龄12岁及以上患者严重哮喘的添加维持哮喘治疗，EU批准其用于成年重度难治性嗜酸性粒细胞哮喘辅助治疗。2016 FDA批准reslizumab用于18岁及以上重度哮喘患者的维持治疗。
赛诺菲的SAR440340(IL33)进入一期临床，阿斯利康和安进共同研发的Tezepelumab (靶点TSLP)进入二期临床。此外，已被FDA批准用于治疗异位性皮炎的dupilumab(赛诺菲)，针对过敏性哮喘适应症的三期临床试验正在进行中。
目前，FDA批准的抗感染药物较少。2016年默克公司的以艰难梭菌的毒素B为靶点的bezlotoxumab被批准为治疗抗艰难梭菌感染的药物，治疗吸入性炭疽热的以炭疽杆菌毒素为靶点的oblitoxaximab被批上市。
各领域在研抗体药物情况分析
目前，有70个抗体类药物进入三期临床阶段，还有575个抗体类药物进入第一阶段或第二阶段临床试验[7] (表3.1)。截止到2017年5月1日，至少有719个已知的抗体类药物(包括Fc融合蛋白)进入临床试验阶段。其中493个药物是“naked”IgGs，13个药物是“naked”抗体片段(“naked”指的是抗体，而不是ADC药物、放射性同位素结合抗体、双特异性抗体、或者是免疫细胞因子)，87个是ADCs，61个是双特异性抗体，37个是Fc融合蛋白，17个与放射性同位素的结合或者作为治疗手段显像剂，11个是免疫细胞因子(表3.1).值得注意的是，除了Fc融合之外蛋白质，许多非“naked”抗体纷纷进入I/II临床阶段，这是由于近期各种创新技术的发展以及在生物药研发中良好应用。
不同领域在研抗体药物状态分析
统计已上市的70多个单抗类药物和790个进入临床阶段的抗体类药物的靶点，共计328个[7] (表3.2)。由于一些靶点对应多个总要的疾病治疗领域(例如: VEGF可以作为肿瘤的靶点，也可以作为治疗眼科疾病的靶点)，统计864种抗体类药物分布到不同主要治疗领域共计884个[7] (表3.2), 328个不同的靶点分布在351个不同的主要治疗领域(表3.3)。其中62%的抗体类药物的适应症是肿瘤。有意思的是,目前所有的进入临床阶段的145个CAR-T和CAR-NK抗体均是治疗癌症领域的药物，此外一些抗病毒、抗感染类的CAR-T和CAR-NK在临床前研发阶段。治疗炎症和自身免疫疾病的抗体类药物占19%(包括哮喘，不包括MS)。剩下19%的在研新药是治疗心血管疾病、神经中枢疾病、血液病等其他治疗领域的抗体类药物。
在研抗体药物的靶点类型分析
在351种不同的药物靶点中，222个靶点(63%)是单通道的膜结合蛋白或细胞结合蛋白(如:ERBB2 [Her2]，EGFR，ERBB3 [Her3]，MS4A1 [CD20])。另外12个靶点(3.4%)是G蛋白偶联受体(GPCRs;如，CCR4，CCR5，CXCR4)或其他多通道(如:CD47，STEAP家族)细胞表面靶点。另外，102个靶点(29%)是可溶的目标(如:TNF、IL-6、VEGFA)和15个靶点(4.3%)是感染性疾病靶点(如: RSV-F蛋白质，炭疽杆菌保护抗原PA毒素成分，流感血凝素2，HIV包膜蛋白gp120)(表3.3)。
肿瘤细胞的表面靶点往往分为三类。第一类，包括大约90个受体(如:CD19、CD20、EPCAM、CEACAM5、MUC1)，本质上是“定位靶细胞”，直接攻击靶细胞激活杀伤机制。这些杀伤机制包括单独的或联合的ADCC效应[8]、ADCP效应[9]、CDC效应[10]、ADC效应[11]、抗体诱导细胞凋亡，抗体诱导非细胞凋亡的细胞死亡，双特异性抗体重定向T或NK细胞，或者CAR-T/CAR-NK细胞[12-19]。第二类受体可以阻断相关的配体结合和信号转导。最后一类是检查点调节器，要么阻止T细胞抑制路径，要么直接刺激T细胞或NK细胞或大噬细胞，大约有20个T细胞相关的肿瘤靶点。
热门靶点对应抗体药物分析
统计的328已上市或在研抗体类药物靶点中，应用最广泛的是CD19,有64个药物以其为靶点，其中53个是CARs[7](表3.4)。应用第二多的靶点为CD3E，共有32个药物进入临床阶段或已批准上市，其中26个药物为T细胞重定向的双特异性抗体 (表3.4)。这两个应用最多的靶点CD19和CD3E,都是定位为重定向T细胞——CAR-T细胞或T细胞重定向的抗体，直接杀死癌细胞。在非T细胞相关的靶点中，目前最广泛是ERBB2 (HER2)、EGFR、MS4A1 (CD20)、CD22、PDCD1 (pd-1)、MSLN (mesothelin)和ERBB3 (Her3)，这些靶点都是作用于癌症适应症。Th17细胞因子，IL17A是目前应用最高的非肿瘤靶点(表3.4)。针对这常用的29个靶点，目前共有382个抗体类药物在研(或已上市)，约占临床阶段或已上市的抗体类药物总数的44%，剩下的482个(56%)药物针对其余299个靶点。
抗体药物偶联物进展分析
抗体药物偶联物(Antibody Drug Conjugates，ADC)是一类新颖的治疗药物，正日益受到全球制药公司的关注。ADC药物由单克隆抗体和强效毒性药物(toxic drug)通过生物活性连接器(linker)偶联而成，是一种定点靶向癌细胞的强效抗癌药物。由于其对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响性，极大地提高了药效并减少了毒副作用。目前有87个进临床阶段的ADCs药物，其中包括3个批准上市的ADC药物，9个进入三期临床阶段和75个进入一/二期临床阶段的ADC药物。 三个被批准的ADCs药物分别是:Mylotarg (2000年上市，2010年下市)、Adcetris (CD30)和Kadcyla (Her2)。这87个进入临床阶段的ADC分子被指向至少53个不同靶点。
目前研究最多的细胞表面受体靶点是ERBB2和CD19 (4个ADCs)，CD33，CD22和MSLN (mesothelin) (3个ADCs)。有16种不同种类ADCs药物被纳入临床阶段，其中11种是小分子类，5种是蛋白质类药物。使用多的药物是多拉司他汀(31个),其次是美登素类化合物(16个ADCs)和苯二氮卓类(9个ADCs)[7](表3.5)。生物制剂——假单胞菌外毒素PE38的ADCs药物共4个(表3.5)[7]。尽管有ADC药物已经被批准用于治疗,这项技术仍处于开发早期,许多待优化的问题需要解决。除去已上市的Adcetris和Mylotarg，许多的ADC药物也纷纷进入研发后期，表3.6是一些研发阶段和上市的抗体偶联药物。
免疫检查点调节抗体情况分析[7]
在过去的几年里，免疫细胞检查点受体的调节已经成为抗体疗法中最令人兴奋和最重要的新领域之一。大多数的努力都集中在T细胞检查点调制上，但是对B细胞、NK细胞和髓细胞检查点调制的兴趣也在增加。T细胞激活主要受三类信号的调控。第一类信号是由T细胞受体(TCR)与在抗原呈递细胞(APCs)上的MHC (HLA)I型(CD8 T细胞)或MHC (HLA) II型(CD4 T细胞)之间的相互作用提供的。第二类信号是通过几个检查点受体之一(表3.7)提供的，它可以提供一个刺激的信号来激活T细胞，或者是抑制T细胞反应从而阻塞信号。第三类信号来自于促炎的T细胞激活细胞因子或抗炎的T细胞抑制因子的产生。
癌细胞可以表达产生抑制T细胞受体的配体，如PDCD1 (PD-1)(配体是CD274 PD-L1)，ctla-4(配体是CD80和CD86)，还有HAVCR2 (TIM3)(配体被报道为GAL9)，这些配体和配体结合能抑制T细胞激活和毒性T细胞的反应，导致T细胞失效，从而导致免疫系统无法杀死癌细胞。对T细胞激活的抑制作用，使用抗PDCD1、抗C4或CD274抗体在临床上能改善转移性黑素瘤、NSCLC和潜在的其他癌症的症状。此外，抗PD-1和抗CTLA4抗体的联用来增加患者的生存曲线的临床试验正在进行中。此外，一些靶点是T细胞激活受体，如TNFRSF4 (OX40)、CD40、TNFRSF9 (CD137)、TNFRSF18 (GITR)、ICOS (CD278)、CD27或CD28，以刺激T细胞反应。此外, T细胞免疫检查点的路径在感染性疾病中可能很重要，在这种疾病中消耗大量T细胞以消除病毒和细菌病原体。最后，在T细胞免疫检查点调节在自身免疫疾病中发挥很大作用，可以阻断激活信号或增加阻断信号以降低T细胞的激活反应。目前，已有5个T细胞免疫检查点调节抗体和2个融合蛋白批准上市。另外有两种T细胞免疫检查点抑制剂进入三期临床，77种T细胞免疫检查点调节药物进入一/二期临床阶段，包括19总不同的T细胞检查点靶点。其中一些检查点靶点可同时用于**和自身免疫相关疾病。例如，CD28、CD40和TNFRSF4 (OX40)的抗体正处于早期临床试验阶段，用于治疗各种免疫疾病，而CD28、CD40和TNFRSF4 (OX40)刺激剂处于各种癌症迹象的早期临床试验阶段(表3.7)。
癌症细胞上表达的检查点配体也是很好的靶标，它们可以阻止和抑制检查点的相互作用，同时也可以利用FC活性抗体定位配体表达的癌细胞。目前有三种经批准的抗PD-L1抗体，另外有七种抗PD-L1抗体在临床试验阶段，此外，三种抗CD70 (CD27配体)抗体进入临床阶段，一种CD70-靶向CAR-T细胞产品在一期临床试验中,四种抗CD276 (B7H3)抗体正处于I期临床试验阶段。
B细胞的产生过程中的检查点是调节B细胞内稳定状的，并判断B细胞是否成熟或进入细胞凋亡，以确保了B细胞表达自动免疫蛋白的细胞在体内被清除。调节B细胞成熟的关键调控检查点因子是TNFSF13B和TNFSF13。TNFSF13B可以结合TNFSF13B受体以促进B细胞的生存，同时，TNFSF13B和TNFSF13都可以结合TNFRSF13B和TNFRSF17，这两种结果都导致Ig类转换和T细胞的反应。TNFSF13B的过度表达可能导致自身免疫疾病，如系统红斑狼疮(SLE)或干燥症。目前，一种B细胞检查点抑制剂(抗tnfsf13b抗体，Benlysta)被批准治疗系统性红斑狼疮，以TNFSF13为靶点的抗体药物Atacicept (ZymoGenetics)进入三期临床， 以TNFSF13B为靶点的药物Blisibimod / AMG623 (Anthera )进入二期临床。
近年来引起人们兴趣的另一种方法是NK细胞的免疫调节。NK细胞，即CD8 T细胞，表达了一系列的抑制受体，包括klrc1 (NKG2A)、TIGIT、CD9**KIR家族。作为一种免疫防御机制，肿瘤细胞表达配体与这些受体结合以抑制相关NK细胞活化。目前，在i/ii临床试验阶段的有6个NK细胞免疫调节点抗体。最后，调控巨噬细胞活性和目标细胞吞噬作用的检查点是CD47/sirpa和CALR (cal网状)/LRP1。CD47/sirpa配体结合通常是“不吞噬”信号，而CALR/LRP1配体结合被称为“吞噬”信号。通过抗体或Fc融合蛋白阻断CD47，可能会导致吞噬反应。目前，四种抗CD47抗体或Fc融合蛋白正在临床试验阶段(表3.7)。
总结
无论是FDA、EMA批准上市的药物，还是进入临床阶段的，亦或是还处于开发阶段的药物中，抗肿瘤和抗风湿性免疫疾病都是数量最多、靶点最多的两大领域。而这两大领域中，抗体类药物无疑是近年来数目增长最快，市场占有迅速的药物。从靶点分析来看，免疫细胞检查点受体的调节已经成为肿瘤或自身免疫疾病领域抗体疗法中最令人兴奋和最重要的新领域之一。大多数的努力都集中在T细胞检查点调制上，但是对B细胞、NK细胞和髓细胞检查点调制的兴趣也在增加。免疫检测点受体在研和已上市的药物共计85个，预计未来会有越来越多的免疫检测点调节药物出现。
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4、FDA批准首款皮下免疫球蛋白疗法
CSL Behring 公司宣布美国 FDA 批准其新药 Hizentra（人免疫球蛋白皮下注射剂，20%）上市，作为治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的首款皮下给药免疫球蛋白疗法，以预防患者的神经肌肉复发残疾和损伤。
CIDP 是一种罕见的自身免疫疾病，会影响到大脑和脊髓外的外周神经。罹患这种疾病的患者，其保护神经的髓鞘会出现损伤，导致肌肉出现麻木、虚弱、疲劳等症状。随着病情的持续，CIDP 的症状会进一步加重，极大地限制了患者的运动能力，并降低他们的生活质量。据估计，倘若得不到合适的治疗，有 30% 的患者将在轮椅上度日。考虑到这一疾病的严重性，有效疗法将有望极大地改善患者的生活质量。
今日获批的 Hizentra 就是这样一款新药。这是一款人免疫球蛋白的皮下注射剂（20%），已在全球超过 51 个国家获批，治疗特定的免疫缺陷。自 2010 年以来，这款药物已经在 480 多万次使用中证实了它的安全性、疗效、以及耐受性。
本次美国 FDA 的批准是基于一项名为 PATH 的临床试验展现出的积极成果。该研究表明，接受 Hizentra 的患者中，无论是 CIDP 出现复发的比例，还是无法继续接受人免疫球蛋白皮下注射的患者比例，都要显着低于对照组。此外，相比静脉输注的免疫球蛋白，皮下注射的免疫球蛋白引起的系统性副作用要更少。总体来看，在 4225 次 Hizentra 输注中，93% 的输注没有出现任何副作用。
“FDA 对 Hizentra 的最新批准对罹患 CIDP 的患者而言是一个重要的里程碑，”CSL 的首席科学官兼研发总监 Andrew Cuthbertson 博士说道：“作为首款、以及唯一一款治疗 CIDP 的皮下注射的免疫球蛋白疗法，它在规模最大的 CIDP 临床试验中得到了验证。Hizentra 能为患者提供证实有效，且更为方便的治疗方案。患者可以自己在家进行注射。CSL Behring 承诺为罹患 CIDP 那样罕见而严重疾病的患者带来创新疗法。今日能提供治疗 CIDP 的免疫球蛋白疗法，我们感到很自豪。”
“尽管有着其他治疗方案，但许多 CIDP 患者依旧受每日的疾病所困。因此，持续的研究和创新是必须的，” GBS|CIDP Foundation International 的执行总监 Lisa Butler 女士说道：“Hizentra 的获批让患者不再需要长途跋涉到医院接受输注。他们可以灵活地在任何时间、任何地方，依照自己的方便，按计划进行自我治疗。”
我们祝贺这款新疗法的上市，也期望它能给诸多罹患 CIDP 的患者带来生活上的改善。
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