谢沐风老师关于溶出问答精选 - 药群论坛

1. 在15min内完全溶出的药物需要做溶出曲线吗?

2. 如果参比制剂在0.1mol/l盐酸中很容易分解,还需要对酸性介质进行研究嘛?做溶出介质的目的主要是选择最佳的溶出介质还是模拟体内,考察样品的溶解情况?
3. 溶出度研究,做6粒行不行?

谢老师:

(1) 需要。但仅做5、10、15和30分钟即可,因15分钟和30分钟已至平台区。
(2) 在测定原料药在各溶出介质中的溶解度和稳定性时,如发现在某一介质中不稳定,可依据不稳定性程度(即降解速率),酌情考虑测定办法,如:

立即进样;

使主成分全部转变成该“物质”后测定含量,再推导出主成分溶出量(需知两者的转换系数);

通过HPLC法将两者分离,分别测定。将“转变物”换算成主成分,最后仍以主成分计算出溶出量。

(4) 测定溶出曲线有很多作用和目的,不仅是为了建立体内外相关性,更为重要的是采用这样一种手段来“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质!

(5) 众多法规上均要求做12粒,是从统计学角度出发,当生产规模达几十万片、甚至几百万片时的考虑。而就目前国内实际生产情况,无论是在研发阶段和质量评估阶段皆可采用6片,其测定数据已基本被认为具有代表性了。

复方制剂,其中一个API为酸性(pKa 4.5-6.0),另一个API的pKa 6.5-8.5,是分别制粒后压制成片剂,请问它们应该做哪些溶出介质呢?

谢老师:
你好!很高兴看到你的提问。建议如下:
(1) 首先分别进行两物质在不同溶出介质的溶解度测定,观测pH值-溶解度曲线图在纵坐标4.5~8.0间的情况(是否较为“陡峭”)。
(2) 如平坦、采用通常的四种介质进行研究皆可;如陡峭,建议增加“在4.5~8.0间,每隔0.5间隔”的多溶出介质研究,然后根据实际测定情况,拟定质量标准中的溶出介质。

Q3有个问题请教,看到你写的“溶出曲线的测定与比较”中关于计算时间点的确定,说调释制剂溶出率80%以上的时间点应不多于一个,调释制剂选择溶出率相近的4-6个时间点计算。也就是说调释制剂的相关系数f2只有这4-6个时间点就可以,没有必要取10个或8个时间点,我这样理解对吗?

谢老师:

计算f2因子时,n值的贡献比较大,会出现n值较大,计算结果错误地偏高。故日本溶出度试验指导原则中明确规定n值不得大于6。建议尝试一下,观测结果跟n值的关系如何。

Q4我在做一个水溶性差的药物的片剂,药典上规定的溶出条件是:浆法,50转,0.1mol/L HCl;现在我想做一个原料药的溶出情况的对照,我采用的是上述条件,然后将适量原料药直接放入介质中,在不同时间点取样来绘制溶出曲线。请问通过这样的试验能说明原料药在介质中的溶出情况吗?能跟我们做出来的片剂做对照吗?如果不行,应怎样设计试验?

谢老师:

采用原料药做出来的溶出曲线是不能够与成品制剂进行对比研究的。其测定通常有以下两种用途:
(1) 评价原料药自身特性对溶出度的影响,如粒径、晶型、颗粒形状、比表面能等参数。
(2) 评价不同制剂工艺/处方/辅料制成的中间体对于原料药溶出的改善程度。通过对以上各参数进行优化与筛选来为制剂研发奠定基础。

Q5非那雄胺片的溶出度实验中分别对微孔滤膜0.45um、0.8um规格做了回收实验,在弃去初滤液10ml后,发现其回收率都低于98%。不符合要求,但是当增加初滤液的体积到25ml时,回收率可以达到98%,但依然存在有一片或者两片低于此值。当实验进行到这里的时候,我有点不知所措了!是继续对不同品规的滤膜做回收,还是改方法取离心沉淀的上清液作样品液呢?

谢老师:

很高兴看到您的提问。关于这一问题的原理我本人撰写的“No.11 _ 溶出度测定中应注意的若干问题”一文中“2.2 过滤时的损失”有详细论述。此类小规格制剂、由于主成分经微粉化处理后与滤膜间有一个吸附饱和过程,而该过程又会因不同品牌的滤膜有所差异,故即便验证了不同品牌的滤膜和初滤液弃去的体积数,也不敢保证实际测定时会遇到的各种复杂情况。因此建议采用“离心法处理”。对于该种处理的异议主要是“离心会导致取出液中的样品继续溶出的顾虑”,其实此概率存在的可能性是极其微小的,即便存在亦不会给实际测定结果带来显著性影响。如欲验证,可采用不同转速和离心时间予以明辨,观测其是否有不断增加趋势。介于以上考虑,故质量标准中拟定离心法的品种我在药检所看到过很多,故请放心采用!其实有更为“艺高人胆大”的作法:取出后静置一段时间直接进样(省略了离心繁琐步骤)!因为如此小规格制剂,取出后样品中存在的辅料颗粒堵塞色谱柱的概率亦是极其微小的。我本人自行试验和在日本学习期间,皆曾如此操作过,几百针过后皆平安无事,不信一试!

Q6我最近在做缓释片的质量标准。对于方法学验证中的“范围”这一项有点疑惑。我对范围验证都是做的限度浓度点的回收率试验,这样做有时就和“准确度”验证有部分重合,不知这样做是否正确?还有一点,对于释放度的方法学验证中“范围”这一项的验证,方法验证技术指导原则中说“对于释放度,如规定限度范围为,从1小时后为20%至24小时后为90%,则验证范围应为0~110%。” 对于下限0%,该采用什么方法进行验证?我拟采用的方法(1)采用空白片,充分溶解于释放介质,测定释放度(理论应为0%),测定六个空白片样品,报告数据及RSD。或者(2)弃去0%这一点,验证释放度10%、60%、110%三个点,每个点做三个不同浓度的式样,各测定3次,即测定9次,报告已知加入量的回收率(%)。不知这样考虑是否正确,还是应该采用其他方法。

谢老师:

其中所涉及的均为溶出度测定法的“方法学验证内容”。我们有时往往把问题复杂化,其实如下简便操作即可:
(1) 线性试验:在溶出量为10%~120%间设计5个点(如10%、20%、40%、80%和120%),验证相关系数大于0.999即可;当然溶出曲线研究时,最小溶出量大于10%。
(2) 精密度试验:将溶出量分别为10%、40%和100%三个浓度溶液,各测定5~6次,计算RSD,皆小于2.0%即可;
(3) 准确度试验/回收率试验:取对照品配制成10%、20%、40%、80%和120%五个浓度溶液,其中皆分别加入溶出量为100%时对应的辅料量,测定回收率,平均回收率在98.0%~102.0%即可。
(4)<方法验证技术指导原则>中所述“对于释放度,如规定限度范围为,从1小时后为20%至24小时后为90%,则验证范围应为0~110%”,太过于理论化与书本化了,勿“生搬硬套”!

Q7我们现在研制的一个片剂,主药不溶于水,也不溶于0.1mol/L的盐酸溶液。在这两种介质中溶出度很低,45分钟达不到30%。而且在水和盐酸溶液中加入表面活性剂后,溶出度还是很低,那么这种情况下,在水和盐酸两种溶出介质中,怎么样来进行研制产品和原研品种的溶出度比较呢?

谢老师:

建议您详细阅读一下本人撰写的“No.5 _ 溶出曲线的测定与比较”一文,测定时间:在酸性介质中2小时、在其他所有介质中6小时。

放宽试验参数步骤:首先增加转速至75转/桨板法或120转/转篮法,再增加表面活性剂浓度直至3.0%,如仍未果,再增加转速至100转(皆采用桨板法,不再采用转篮法)。评价标准不是以45分钟达70%计,而是以连续两点溶出率均达90%以上、且差值在5%以内时,试验则可提前结束。

如果质量标准中拟定取样时间点为60分钟或90分钟,甚至120分钟(日本就有很多品种如此拟定),这实则是要求更高!而我国质量标准绝大部分皆拟定为30分钟或45分钟,这是“要求太低的表现”!还望您深入理解为盼!

Q8我们做的一个片剂,素片做崩解时限16分钟,按药典要求,不合格。但是按标准检查溶出度,30分钟取样溶出95%左右。按照药典规定,做了溶出度检查的样品不再进行崩解时限的检查,是不是可以判定本品合格。

谢老师:

的确有这样品种:按照质量标准中的溶出度试验合格,而崩解时限不合格。其实、这个现象是很正常的,只要搞清楚质量标准中何时应拟定崩解时限、何时应拟定溶出度检查后(请参照本贴中之前的回复以及所上传的文章内容)即可迎刃而解了^本品完全可判定为“合格”!

关于溶出延迟现象解释,我有点疑问:

(1) 为什么要对有这种现象的片子进行校正后才能比较呢?不校正就不可以比较吗?

谢老师:

经查<日本仿制药生物等效性试验指导原则_疑难解答>中如此表述:当参比制剂有溶出延迟滞后现象时,不一定必须对溶出曲线采用延迟时间校正后再行比较,直接比较亦是可以的。但前提是仿制制剂与参比制剂的延迟滞后时间差必须在10分钟以内。
[注]由于日本仿制药众多、故日本厚生省药品管理局陆续出台了 <仿制药生物等效性试验指导原则(主要针对固体制剂、其中有详尽的溶出度研究方法)>、 <含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则>、 <口服固体制剂处方变更(含其他变更)后生物等效性试验指导原则>、<固体制剂改变剂型后生物等效性试验指导原则>,以及这些指导原则的<疑难解答>。本人于去年上半年翻译了以上所有内容的最新版(2007年版)、并加入了个人注解与诠释,共六万五千字。国家药监局新药审评中心内部刊物<药品审评论坛>于2008年第3期刊登了其中的 <仿制药生物等效性试验指导原则>。 “采用延迟时间校正溶出曲线的具体实例”届时请详见<仿制药生物等效性试验指导原则_疑难解答>部分。

(2)在溶出试验时,配制难溶性药物对照品溶解,先用有机溶剂溶解,然后用其它介质定容,是不是只用目测不混浊等就认为完全溶解呢?

谢老师:

是的。肉眼观察,轻微振摇时无任何固体颗粒悬浮、即可。建议勿采用“有机溶剂溶解,再用溶出介质定容”的方式。而是采用:有机溶剂溶解并配制成一个高浓度的浓溶液在一容量瓶内,随后精密量取适量分别用多种溶出介质稀释的方式;同时该浓溶液还可放置在冰箱内保存以待其后使用,如此便可做到“事半功倍”!

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