序号 | 步骤 | 步骤 分解 | 工作量 | 要点 | SOP | 归档资料 |
1 | 小试调研 | 项目要求以及目标 | 1d | 说明项目意义、开发或工艺改进结果要求以及时间节点 | —— | 1.项目要求的最终目标以及时间节点 |
项目熟悉 | 7d | 文献检索、专利情况分析以及资料融合 | —— | 2.文献综述 | ||
2 | 小试准备 | 小试预实验 | 14d | 根据文献资料融合情况，选定原料进行路线尝试 | —— | 3.实验记录以及图谱原件或电子版 |
项目启动 | 2d | 项目启动会，根据预实验结果判定方案可行性 | —— | 4.项目计划草稿和项目启动会决议 | ||
3 | 小试实验 | 物料和产品信息采集 | 2d | 根据选定的小试方案，进行相应的原料情况分析统计。 应包括原料名称、物化性质、安全(危险性、毒理性)与防护，以及质量要求。 若为公司现有原料应列出质量标准、供应商以及分析方法。 关键原料和中间体应提供制备路线简述、质量标准、残留溶剂 确定原料药关键质量属性（现有品种建议药典上所有检测项均定为关键质量属性） | —— | 5.各原料信息汇总(包括供应商、物化性质、质量标准、分析方法、简要制备路线等尽可能全面的原料信息) |
实验室工作 | 3~6个月 | 通过调整反应和后处理等确定基本的工艺路线。 合成反应一般考虑投料量、投料配比、投料方式、温度、时间、搅拌方式、搅拌速度等所有可能影响反应化学条件和设备条件。 后处理一般考虑：物料回收方式(耙干、萃取、离心等)、结晶条件(溶剂、温度、ph、降温速度、搅拌方式)以及脱色、过滤等其它精制处理过程。 | —— | 6.原始记录、图谱（原件或电子版） 7.总结报告(包含周总结、月总结以及不定期总结等各类实验总结) | ||
小试放大 | 14d | 根据小试条件，放大至公斤级进行小试，初步了解放大效应，积累放大数据：包括传热速度、搅拌不均、局部过热等放大效应对反应的影响 | 建立SOP | 8.放大报告(包括放大规模、设备情况和放大过程控制以及放大实验数据收集等) | ||
设计空间和关键工艺参数确定 | 2个月 | 根据上阶段工作，对参数进行空间确定，所研究的参数应尽可能多，所有可以量化的参数均应数字化并进行空间设定(例如搅拌速度、过滤时间等)。 反应条件和后处理中各参数设计空间和最佳工艺操作范围确定； 原料(关键原料)、中间体质量标准/限度确定(反应终点判断标准、中间产品杂质控制限度) 同时进行超出限度的破坏性实验，并给出预防措施(质量风险评估)。 | —— | 9 总结报告(应包括设计空间、关键工艺参数的优化历程；原料标准、中间产品限度确立应提供设定的数据支持。以上所有优化可以在月总结中体现) 10.质量风险评估：根据质量风险评估表，进行各参数或杂质限度超限的风险评估，并给出预防措施。 11．原始记录、图谱(原件或电子版) | ||
溶剂套用 | 14d | 工艺过程中使用溶剂进行回收、处理和套用。需要关注： 溶剂套用前后的质量变化(主要指含量情况、杂质是否增加、杂质变化趋势)。 溶剂套用次数对中间产品杂质限度的影响、对产品质量和外观影响、对收率影响。 根据以上研究确定溶剂回收和套用的质量标准或杂质限度要求。 | —— | 12.总结报告：给出回收溶剂的标准或要求，并给出建立该标准的数据支持。 13 原始记录、图谱(原件或电子版) | ||
4 | 小试总结及工艺补充 | 稳定性考察 | —— | 对工艺过程中物料的稳定性进行小试考察，考察光照、温度和湿度等的影响，从而确定运行暂存时间、暂存或包装存储条件(连续三批正常小试)。 所考察的物料应考虑尽可能多岗位。例如反应毕物料的暂存，粗品浆液、湿品、干品，精品浆液、湿品、干品等，考察时间根据需要确定。 质量风险分析。对超期存放进行质量风险评估，或提出预防或纠正措施。 | 建立SOP | 14 稳定性考察方案和报告：给出各物料的允许存放时间和条件，并提供数据支持(应包括考察物料、考察条件、考察时间以及结果)。 15 质量风险评估。对超限存放进行风险评估 16 原始记录、图谱(原件或电子版) |
杂质研究档案 | 3d | 分析工艺过程中所有杂质，包括原料杂质、合成杂质、残留溶剂等所有已知杂质或未知杂质进行列表。 | —— | 17 杂质研究档案(模板)，分析所有杂质来源、结构以及控制情况。 | ||
小试规程 | 1d | 建立小试工艺规程 | 建立SOP | 18 小试工艺规程(模板) | ||
清洁规程 | 7d | 根据小试各步骤物料特性，确定基本的清洗方式和清洁剂，并进行清洁方式确认 | 建立SOP | 19 清洁报告(模板)。应包括洗液、清洗方式以及清洁情况说明。 | ||
质量对比 | 7d | 小试新工艺稳定制备出的产品和之前工艺的小试产品进行质量比对(相同检测方法) | 建立SOP | 20 质量对比报告（模板） | ||
结构确认 | 7d | 提供连续、稳定制备的成品一批，进行结构确认 | 建立SOP | 21 结构确认报告（模板，也可以把确认结果写进质量对比报告中）以及图谱(红外、核磁、质谱、xrd等) | ||
小试重现3批 | 14d | 根据小试规程，其它人员能够根据小试规程，进行收率、质量情况重现。 | —— | 22 重复人给出简单实验报告，应包括中间产品情况、收率和质量情况。 | ||
物料衡算 | 1d | 根据最终确定路线进行，进行物料衡算(连续3批) | 建立SOP | 23 物料衡算报告(模板) | ||
安环评价 | 1d | 统计三废情况，给出三废处理方案以及排放要求 | —— | 24 安环评估报告(模板)，应给出各个步骤的三废情况，以及处理方式。 | ||
成本预算 | 1d | 根据最终确定路线，进行原料成本预算(包括：物料名称、全耗、单耗，权重，单价，总价等信息)，不包括能耗和操作成本。 | 建立SOP | 25 成本匡算报告(模板) | ||
5 | 小试验证 | 连续三批验证 | 7d | 验证关键工艺参数、原料质量标准、中间产品限度、产品质量、产品收率等符合各项要求。确保工艺稳定和可行。 | 建立SOP | 26 小试工艺验证方案和报告(模板) |
6 | 小试报告 | 小试全面工艺开发过程 | 3d | 对工艺从选题调研、原料、中间产品、成品过程的全论述。 对工艺参数确定的依据理由说明。 对各标准、限度确定论述说明。 | 建立SOP | 27 小试总结报告(模板) |
小试评估 | 3d | 小试验证通过后，组织进行小试评估，研讨中试准备 | —— | 2428.研讨结论以及建议(研讨会议记录整理) |
,感谢分享，
| 欢迎光临 药群论坛 (http://yaoqun.net/) | Powered by Discuz! X3.2 |