EGFR-TKI与EGFR抗体的区别 抑制TK主要通过2种途径，单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)的作用方式有一定的区别。单克隆抗体可代替配体与细胞外TK受体结合，阻断其功能。小分子TKI与ATP结合位点发生作用，抑制细胞内蛋白激酶的活化。单克隆抗体的分子很大，结构复杂，绝大多数抗体只能对位于细胞膜表面及分泌出来的分子发挥作用。对于细胞内的分子很难产生作用，而小分子药物能更好地渗透到肿瘤细胞中。目前的小分子抑制剂基本为固体制剂，可以口服的特点提高了患者顺应性。用于肿瘤治疗的单克隆抗体基本为注射剂，需要去医院在医生的指导下给药。注射会带来疼痛感，但适合一些胃肠吸收能力差的患者，尤其老年人。注射药物不经肠壁和肝脏直接进入体循环，这种给药方式可获得较口服更快和更持久的效应。但静脉注射药物会破坏人体血管的完整性，容易带来相应的不良反应，如输液反应、血管刺激与静脉炎。 EGFR-TKI与EGFR抗体的仿制 EGFR抗体属于生物药，这种药物分子由复杂的蛋白组成，大多具有独特的多维复杂的结构，较低的稳定性以及复杂的作用方式。抗体的仿制药通常叫做生物类似药，仿制药无法做到与原研药物完全一致。小分子一般由化学合成获得，成分单一，只要工艺成熟，产品的质量容易得到保证，比较容易仿制。生物药对工艺、设备、储存条件要求苛刻，仿制难度较大。 EGFR-TKI的一线之争 2017年更新的ASCO指南推荐阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼为存在敏感EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗药物。多项前瞻性临床研究(包括IPASS、NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUXLUNG3、LUXLUNG6)证实，阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼一线治疗存在敏感EGFR突变的晚期NSCLC患者在客观缓解率和无进展生存期方面均显著优于传统含铂两药联合方案。关于三个药物(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)彼此之间的头对头大型临床试验开展的很少，NCT01024413是一项吉非替尼与厄洛替尼的头对头三期临床试验，试验目的是比较两个药物对携带EGFR外显子19或21突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性，结果表明两种药物的疗效(厄洛替尼组的中位PFS为13.0月，吉非替尼组为10.4月，厄洛替尼组的中位OS为22.9月，吉非替尼组为20.1月。缓解率为56.3% vs 52.3%)和毒性相似。另一项吉非替尼与厄洛替尼的头对头三期临床试验WJOG5108L也得出了同样的结论。
埃克替尼，是我国自主研发的第一个小分子络氨酸激酶抑制剂，是全球第三个上市的一代EGFR-TKI。埃克替尼对比化疗一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者CONVINCE研究结果显示，埃克替尼显著改善患者PFS(埃克替尼组296天 vs 化疗组219天，HR 0.67，P=0.008)和ORR(埃克替尼组64.8% vs 化疗组33.8%，P<0.001)，埃克替尼组患者的不良反应发生率明显低于化疗组(70.3% vs 88.3%，P<0.001)。所以，一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者，埃克替尼优于标准化疗。一项头对头研究(NCT01040780)比较了埃克替尼和吉非替尼在中国非小细胞肺癌患者中的疗效，埃克替尼非劣效于吉非替尼。
二代药物包括阿法替尼和Dacomitinib，阿法替尼已经上市，虽然被ASCO指南推荐为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗药物。但因为阿法替尼的毒性问题，该药物用于一线治疗是否可以和一代EGFR-TKI相媲美或者青出于蓝？这个问题仍然没有答案。勃林格殷格翰亦开展了几项随机对照临床试验，希望阿法替尼能在一线药物之中确定自己的地位。LUX-Lung 3/6研究表明：通过在治疗中降低给药剂量可以降低毒性，而且对疗效不会产生影响，但2/3的患者需要在治疗中调整剂量。LUX-Lung7研究(一项随机、开放的IIb期研究，用于比较阿法替尼和吉非替尼一线用于EGFR阳性晚期NSCLC的疗效和安全性)结果显示，与吉非替尼组相比，阿法替尼组患者的PFS显著提高[风险比(HR)为0.73，95%置信区间(CI)为0.57~0.95，P=0.0165]，阿法替尼治疗组的ORR显著高于吉非替尼组(70% vs 56%)，两者OS无显著差异。两组的不良事件(AEs)与以前的研究结果一致，阿法替尼的副作用仍然明显高于吉非替尼(31.3% vs 19.5%)。从以上的结果来看，二者孰优孰劣仍然无法判断。另一个二代药物Dacomitinib目前还未上市，但基于EFFR敏感突变的NSCLC的几个三期临床试验已经完成，比较经典的为ARCHER1009和ARCHER1050。ARCHER1009临床试验在比较了Dacomitinib与厄洛替尼在至少使用过一种化疗方案的晚期NSCLC患者人群的疗效和安全性。辉瑞在发布会上公开了这项研究的结果，与厄洛替尼的二线和三线治疗相比较，Dacomitinib未能改善PFS。所以，此项研究结果宣告失败。另一项ARCHER1050(摘要编号：LBA9007)研究是第一个随机Ⅲ期比较第二代和第一代EGFR抑制剂一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者(脑转移的患者未纳入)的头对头研究。这项研究结果在2017ASCO年会上被公开，使用Dacomitinib可以达到14.7个月中位无进展生存期，比吉非替尼延长5.5个月，这也是目前已有晚期肺癌报道中最高的。目前，辉瑞制药公司正在就ARCHER1050的数据和FDA商讨，讨论结果最终会决定这个药品是否可以成功在美国上市。
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