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标题: 【原创读书笔记】制剂工艺放大-压制法及片剂制备工艺的中试放大 [打印本页]
作者: xiaoxiao 时间: 2017-8-21 08:11 PM
标题: 【原创读书笔记】制剂工艺放大-压制法及片剂制备工艺的中试放大
《制剂工艺放大》是化学工业出版社2009-7-1出版的图书，作者是（美）莱文。该书主要介绍了制药工业至关重要的环节——如何把实验室的研究开发结果转化于中试生产，并最终进行大规模生产。
《制剂工艺放大》第十二章 压制法及片剂制备工艺的中试放大实用结论
12.2压制法的物理学研究
1. 压片涉及两个主要过程：压缩、成型。在压缩过程中，原始的粒子以更有序的方式重新排列，通过排除粉末基质间的空气来增加原料的密度。成型是一个由于粒子间相互作用而粉末基质机械强度不断增加的过程。最终的压制强度是由原料的性质决定的，包括粉末颗粒、强度、对外加作用力的耐受及转变特性（包括缓和参数和推片力参数）。同压制过程一样，冲模内粒子的重排也影响最终片剂的性质，例如片剂的硬度、光滑度、溶解性等。
2. 压片过程可以描述为多种力（或压力）—置换曲线，如压力对于时间、压力相对于片剂孔隙率以及压力相对于片剂特征（硬度、脆碎度、溶出度等）。此外，还应研究压片速度对不同种片剂的性质的影响。
3. 压片速度决定不同的滞留时间和接触时间。黏弹性和塑性可能对放大过程中速度的改变尤其敏感。
4. 滞留时间的依赖性是压片过程的主要放大因素，并且这种相关性在小规模内是有用的，尽管实际的商业滞留时间在已有工具和小规模压片机中不是总能达到。
5. 除了这些主要的压力测量，片剂的脱片力、推片力以及径向模壁压力也要进行研究。脱片力能够反映一个处方的黏性／贴片的倾向。推片力在决定制剂的光滑度方面起着重要的作用。为了保证药片有效地从模壁中推出，要求片剂有一定程度的光滑度，并且生产规模影响着制剂的光滑程度，这是由于推片参数的不同以及存在于大规模和小规模之间的滞留时间不同决定的。同时，光滑度可能受其他生产工艺的放大影响（粉末的混合）以及其他制片过程（冲模的填充）的改变而改变。因此，即使在同样的压制环境下，最终的粉末混合也可能不同。径向模壁测量对于测定压片后残存在药片上的模壁压力起很大作用。高残留模壁压力预示着片剂有顶裂的趋势，并且也预示着粉末搅拌的光滑度不足。
6. 压片技术可以鉴定包括药物成分在内的所有压片物料，能确定批次间是否有相同的压缩性质。这也是一个确定同种原料的替代供应商的方法。
7. 药品和辅料的形变性质将对其所生产的片剂的强度有直接影响。在制片过程中，粉末从进料斗流人冲模，唯一作用于粒子的力是源自粒子本身的。那么随着冲进入冲模，用很小的压力就可以使粒子重新分布。当粒子不能再移动时，它们就开始随着压力的增加而变形了。这种变形的产生是由原料的内在性质和所用压力的大小决定的。形变可以用三种主要方式描述：弹性形变、塑性形变、脆碎形变。但是认识到这些只是理想化的形变机制很重要，大部分真实原料是两种或三种机制的结合。
弹性形变是一个可逆的过程，因此，如果应用的负荷在弹性屈服值到达之前被释放，那么粒子将回到其原来的状态。塑性形变和脆碎形变是不可逆形变，它们是在施加在粒子上的压力逐渐增加到原料的弹性屈服值之后才产生的。脆碎形变是一个随着压力的增加，粒子破碎成小颗粒，暴露新的、干净的表面并在这个表面重新结合的过程。对于塑性形变的物质，一旦压力解除，物质保持在形变状态，不能恢复到原有状态。塑性物质也被认为是时间依从性物质，因为它们对压缩的速度敏感。还有一种黏弹性物质，在压力解除时，这种物质保持形变状态，但会随着时间推移缓慢膨胀。
通过了解药物形变的特征，我们可以选择能够弥补原料药不足的辅料，这样就可以制造出有足够强度的药片。最终剂型的强度必须与药片的释药能力（崩解与溶出）相平衡。
12.3 预测性研究
1. 指数是无纲量参数，它来源于片剂的混合及随后的压缩过程中的各种机械和物理性质。通常的机械特征包括：凹陷（运动的和静止的）、弹性模量和抗张强度。物理性质包括粒径大小、形状、粒径分布、密度（真密度、堆密度、振实密度）、流动性质和黏度性质。
由机械和物理性质得出的指数对于描述和预测片剂性质很有用处，包括与待制的混合物的流动性有关的性质。其中，凹陷描述在压缩过程中压缩成型的能力，弹性模量决定着弹性复原率，并且片剂分层的可能性以及抗张强度决定着成型的片剂的总体强度。尽管指数典型地用于帮助片剂配方的研制，但是它们的无量纲的性质使它们对于预测片剂配方和工艺的放大行为有很大的帮助。
粉末混合的休止角、内部摩擦有效角(EAIF)来自于对剪切单元的测量，粉末黏性测试得出的平均崩解时间(MTA)能够有效评价制片混合物在不同规模的流动性。
2. 中试阶段的研制要求评价压缩关键工艺参数的设计，这对排除生产故障很重要。典型的，DOE是用来评价工艺变化对药片的硬度、厚度、脆碎度、崩解度、溶出度和含量均一度的影响。
压缩是多个上游工艺的累积结果。混合时间、润滑度、粒径分布、崩解度和制粒（黏合水平、溶解量、溶解附加时间和制粒时间）都影响着粉末混合形成坚固实体的能力。
压片速度和滞留时间是唯一已知的典型放大参数。滞留时间是指当压轮与冲头平坦的部分接触的时间。滞留时间在放大中和不同压片机间的变化均很大。在较小的压片机中，滞留时间在0. 08～0.5s范围内。然而典型的大生产压片机，滞留时间低到0. 005s。这些值是用标准TSM型B工具计算得到的。滞留时间的区别影响着压缩活动的峰高。较长的滞留时间可以导致较短的峰高，反之亦然。峰高在放大过程中起重要作用。较高峰的压力可以影响高速生产的机器，就像工具、计算机辅助程序、压轮随着压力的增加运行得更快。另外，降低滞留时间和增加压缩为会引起一些问题，如分层、顶裂、黏冲。在研制中所有这些方面必须要予以考虑，以确保工艺在生产环境中遇到滞留时间减少时能按预期进行。
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