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标题: 合成工艺研发感悟（第一部分）——工艺意识 [打印本页]

作者: 一场梦 时间: 2017-7-28 08:56 AM
标题: 合成工艺研发感悟（第一部分）——工艺意识
从事工艺研发也有近两年的时间了,自己从中也得到些许感悟，今天花点时间把它记录下来。

　　首先从事工艺需要的三点意识:1.平行反应。这点适合在工艺研发初期使用。因为最初阶段，主要是对反应条件的优化，其中包括试剂当量，温度，浓度，反应时间等等变量,基于每次只改变一次变量的原则,所需反应数将是庞大的，尤其是在所要考察的变量较多的情况下。此时平行反应的概念就显得尤为重要，它可以大大提高条件优化的效率，使你在短时间内得到最优条件。

　　2.stress test。也就是破坏性试验。这是在工艺初步完成优化之后，对工艺适用范围的一次检验。因为在实验室和在工厂中每一个单位操作所需时间都是有差异的，所以在去工厂放大之前，要在实验室中模拟工厂的放大条件。找到一个稳定工艺的范围而不是一个点。这样才能安全的去工厂生产。

　　3.spiking experiment。也就是强化实验。这是在上述两项都完成之后，对工艺性能的验证，例如spec设定是否合理，杂质是否能够除去等等。

　　在具备了这三点意识之后，就是微观的具体工艺如何优化的问题了。工艺研发的不同阶段，决定了工艺研发的目标不同。从研发早期到研发晚期，目标依次为:

　　1.提高反应效率

　　2.提高产品收率和质量

　　3.减少成本

　　4.提高规模化生产力

　　5.减少废物排放

　　在工艺研发之前，一定要明白自己研发工艺的目标，从而让自己的所有和工艺研发相关的活动紧紧围绕研发目标而设计，提高自己的工作效率。而为了明晰自己的研发目标，则需要对现有工艺有一个深刻的理解和判断，这些理解和判断由提问开始:

　　1.工艺开发的阶段是什么?早期以交货为主，晚期以工艺研发为主。

　　2.时间有多少?根据时间的长短，来安排工艺研发活动的优先级。

　　3.现有工艺有哪些缺陷?路线是否合适?收率怎样?是否涉及到毒性试剂或者毒性物质?后处理是否方便?成本怎样?等等。主要是找出工艺中主要存在的问题，根据优先级，逐条列出来。

　　在理解了上面这些问题之后，自己就有了一个清晰明确的目标，对原工艺也有了一个深刻的认识，接下来就是根据具体问题来设计具体的实验来解决这些问题。

　　这里需要重点强调一下实验设计的重要性。

　　很多人都强调高效的工作方式，但这种高效来自于做事的目的性。如果做事目的性强，每一个行动都能针对特定的问题，而没有重复和返工，这就是高效。所以在实验之前，一定要想清楚自己这个实验是要验证什么，从而在其中有针对性的设计操作来实现自己的假设。比如最近在做的一个反应，生成之前，需要转化率的spec，但平时在实验室反应都是100%转化，那能不能设100%呢?当然不能，所以自己这个实验的目的就是验证转化率在什么范围内，自己的工艺过程能够接受。反应结束后，PSC发现转化率100%，于是自己向反应体系中加入一定量的原料，HPLC监测显示是4%，也就是现在转化率是96%，然后按原工艺进行后续操作，拿到终产品后,发现纯度和之前一样，并通过对中间过程的监测发现，多于的原料在中间的后处理过程已经被除掉，所以这个实验可以定义为转化率为96%时，该工艺可以接受。

　　在有了理性的实验设计之后，就是对工艺的具体研发和优化。这里涉及到更多的是经验部分，需要的是耐心的观察和积累。多做,多看,多想,多积累。这部分因人而异，并且自己也只有两年的工艺经验，就不在这里卖弄了。在日后过些时日，再把自己的经验与大家分享。

　　有感悟，要成体系：工艺优化和工艺特性研究是两个阶段，要加入实验设计，风险评估，关键步骤和关键工艺参数，起始物料和中间体的控制，要有整体考虑。工艺研究透了，还要明了质量研究，两者相铺相成。

　　做工艺优化，首先必须明确两点，产品的批量和质量。因为批量关系到你的工艺如何实现的问题，场地，设备，人员？而质量是硬性指标，必须符合。然后脑袋里必须一点意识，那就是压缩。工艺优化的原则之一就是压缩。包括成本，工时，体积，三废等的压缩。因为做工艺优化无非就是三点目的，降低成本，提高产能，有时还要求提高质量。成本和质量之间有时需要考虑折中，因为高质量必然带来高成本。知道了这几点，然后就是运用各种知识和工具去实现优化目标的问题了。

知识来源网络

作者: 成都d老杨 时间: 2017-7-28 09:47 AM
学习学习，谢谢分享。

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