生物等效性试验的相关文件汇总 - 药群论坛

1、规范人体生物等效性研究的文件包括：
1. 药物临床试验质量管理规范（局令第3号，GCP）2003年6月
- J( ~1 B* f+ t$ G8 {  L5 Z2. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（GCL2-1）2005年3月) I" D+ C5 [  _5 x! }" ~/ t
3. 化学药物申报资料撰写的格式和内容的指导技术原则
$ e) S; X3 D1 m0 U) ^4. 药品注册现场核查要点及判定原则6 S  \4 S+ r# o- ?: T; ~" U+ B
5. 关于提交稳定性试验资料及生物等效性试验资料的重要说明20050808, ]# W( R0 H2 Y+ ?; x% e
6. 关于提交生物等效性资料有关事宜的提示200602088 m9 Y; e' o3 D
7. 关于提交临床试验统计数据库和人体药代动力学全部图谱的通知20090216$ m* M3 _# Y# }+ e  v6 u( R* c
8. 关于新法规品种临床期间修改处方工艺的几点20090813 http://www.cde.org.cn/FAQ.do?method=showFAQ&id=213
# G5 S5 m8 \% [; D9. 《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）》及其起草说明2011年12月2日印发: v/ B# W" q( [- c
10. 《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》及其起草说明2011年12月2日印发
" T3 W0 w5 v& A- M: Z11、总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号） (2016-05-19)

4 l( n9 T* W9 o( _3、经典文章, [9 o2 Z4 `3 ]3 S( z
1. 生物等效性试验的实施注意事项及计算简法孙瑞元
' i4 S& l& P' v# Y* k# V9 R& c5 q2. 药代动力学、生物利用度研究的标准化问题李家泰3 p- v, i. F. e  I/ z% j/ W
3. 等效性研究常用的统计分析方法及其评价8 o  w, F1 |# h# v5 W
4. 利用EXCEL表格建立药物生物等效性自动数据处理系统2 ^/ f5 d5 V: H# o9 i
5. 交叉试验涉及资料的等效性检验
; o. u# g/ \5 V' D6. 多交叉设计生物利用度试验的等效性分析
; `' D5 _5 u! J) j. m7. 交叉临床试验中的Williams设计及检验效能分析% Q, Y  f. F9 [
8. 3p97软件中文使用手册
9 d/ {# w3 Y1 g  p$ A1 D( P9. PK Solutions2.0 非房室模型药代数据分析说明
6 V( o5 f5 j/ ^' |% M6 A7 U. J10. 中华人民共和国国家标准-高效液相色谱法通则
8 M& w! d# H9 D& Y, x$ A11. 中华人民共和国国家标准-化学试剂气相色谱法通则
, Y1 C- ?7 S5 n3 s) i; b& N: L# V+ E12. 以加权最小二乘法建立生物分析标准曲线的若干问题钟大放
/ j* ]  p# g6 N  Q4 W) [, r13. 通过标准曲线检验核查标准溶液
$ V2 w4 w. v+ Q14. 关于标准曲线斜率稳定性的探讨
' Q5 J+ Y- {$ `7 ]. o" Y15. 内标对比标准曲线法与标准加入对比法的误差分析) G% {" ?4 `$ Z; Q, @* p
16. 实验室质量控制中有关统计计算方法

生物等效性试验的必要性1.注册分类5和6缓控释制剂如何进行临床研究问题？
答：如属于注册分类5的产品，如果参比制剂（如：缓释片）与新开发制剂（如：缓释胶囊）具有相同释放特点（如：同属24小时缓释），则可仅进行单次给药的生物等效性研究。否则，需完成单次、多次给药的药代动力学比较研究和不少于100对的临床试验。
属于注册分类6的产品，参比制剂必须选择相同释放特点的被仿产品，进行生物等效性研究。
2.分散片是否属于速释制剂，是否需要按特殊制剂进行临床研究。
答：多数分散片的开发依据为较普通片剂释放快，但实际的生物等效性研究结果显示与普通片剂生物等效，因此目前并未将分散片按速释剂型看待。
3.注册分类6药物，哪些应进行生物等效性研究？
答：就注册分类6药物哪些应进行生物等效性研究问题，请参照《药品注册管理办法》附件二化学药品注册分类及申报资料要求中“五、临床试验要求”的相关技术要求。
案例：可以免作生物等效性研究的情况：例一：伏格列波糖片，规格0.2mg，因检测困难，该药原理是不吸收入血，不做等效性研究，直接批准生产；例二：西罗莫司片（CXHS07XXXXX）主要问题：本品生物等效性研究的采样时间不够（144小时），试验制剂和参比制剂生物不等效。会议讨论认为，本品生物等效性研究结果显示，西罗莫司片剂生物利用度高于口服溶液剂，tmax较口服溶液剂长，该结果与原研厂说明书内容一致。文献资料显示，西罗莫司很难通过药代动力学的方法证明其等效，需要通过临床试验来证明片剂和口服溶液的临床等价。因此，建议本品从“专项拟批准”的通道返回部门，由部门根据产品的具体特点考虑最后的处理结论。
4.注册分类6药物，如儿童用药，是否可以基于伦理考虑免做生物等效性试验？
答：注册分类6研究药物，如系儿童用药，可能基于伦理考虑不适于在儿童人群进行生物等效研究，但生物等效性研究的目的在于考察制剂的质量，该类研究可以在健康成人志愿者人群中进行。
5.同时申请进口三种剂量规格的普通片剂时，应每个规格分别进行生物等效性研究，还是选择其中一种剂量规格进行研究即可？
答：同时申请不同剂量规格，其BE要求与补充申请增加规格的原则是一样的。如果在申请的剂量范围内存在线性关系，不同规格的处方组成比例一致或在允许的变更范围内，可以仅采用一种进行生物等效性研究，推荐高剂量规格。其余规格利用体外溶出等效比较的方法来考察。
6.口服颗粒剂、糖浆、口服液等无体内崩解过程，是否可不进行BE研究？
答：BE等效性研究的作用重在考察制剂在体内的释放吸收行为。申请已有国家标准药品时，由于后研发产品和已上市产品在处方、工艺、产地、设备等方面不尽相同，因此有可能导致制剂的释放溶出行为不一致，引起安全有效性差异，因此口服固体制剂需要进行BE研究验证制剂质量。对于口服糖浆、溶液剂型，由于不存在释放溶出这一环节，因此可以不要求BE研究，但前提是处方中不能加入有可能促进主药吸收的辅料，对于颗粒剂型，虽然服用时都是用水冲服，但并非都是以溶液形式进入体内，有些情况下可能是以混悬液形式，因此需要不同情况不同对待。
7.改变处方中某种辅料，是否需做临床？
答：改变处方中辅料，应明确改变的原因并提供相关研究结果（处方工艺研究、质量研究及稳定性研究等），若辅料的改变可能影响到药品的安全有效性，必要时需做临床研究。
8.对于缓释制剂，只改变辅料用量，不改变辅料种类，是否需做临床？既改变辅料用量，又改变辅料种类，是否需做临床？
答：改变制剂中辅料需按补充申请申报。对于缓释制剂，只改变辅料用量，不改变辅料种类，需视辅料用量的具体改变情况及相关研究结果，确定是否需做临床研究。缓释制剂既改变辅料用量，又改变辅料种类，会对缓释特性等制剂性能有较大影响，单用体外研究方法不能完全反映制剂的体内释药行为，一般需通过临床研究（与改变前制剂进行生物利用度比较研究）进行验证。
关于制剂改变辅料问题，在《化学药品补充申请技术指导原则》（送审）（见CDE网站）中有详细阐述，可参阅。
9.维生素类及人体内源性物质，很难测得其血药浓度，是否可以免除BE研究？
答：人体内源性物质在进行生物等效性研究时，由于内源性物质的干扰，影响其检测。因此在建立方法时必须排除内源性物质的干扰。但并不能因此而不进行研究。目前在中心达成共识的是如仿制仅仅用于补充体内物质的作为OTC药使用的维生素类制剂可以不要求进行BE研究。

试验设计的合理性1.注册分类6药物（口服制剂），在原药与代谢产物均有药理活性情况下，是否既要求测原药的血药浓度，又要求测代谢产物的血药浓度？答：就原药与代谢产物均有活性情况下，测定原药或特殊活性代谢产物的问题，应具体问题具体分析。因为生物等效性研究的目的在于考察制剂的质量，所以，无论是测原药或是特殊活性代谢产物，只要能证实受试制剂口服后，体内药代动力学行为与参比制剂一致，本研究的目的即已达到。此种情况下，在进行生物等效性时应考虑原药在体内转化为活性代谢产物的情况，如转化速度快，原药在体内时间很短，应考虑测在体内驻留时间较长的活性代谢产物。
2.如何通过单次给药的药代参数确定多次给药药代的剂量、间隔、给药次数？
答：进行多次给药药代设计时没有固定的方法。一般可根据单次药代提供的药物半衰期，结合临床拟用方案、同类药物用法用量、受试药物的有效浓度，综合考虑，确定多次给药的试验设计。
3.妇产科药物能否用男性受试者来进行生物利用度研究？
答：如果不存在性别吸收差异，可以采用男性受试者来考察制剂的吸收情况。
4.完整的药代动力学研究指哪些研究？答：2005年发布的相应的指导原则已有详尽的描述，请查阅。对于进口化学药而言，完整的药代研究重要的是阐明药物在中国人的吸收、分布、代谢和排泄的整个过程，必要时还应进行食物对药物吸收的影响、特殊人群的药代研究、药物相互作用的药代研究等。
5.如果做PK，单剂量还是多剂量？答：这与药物的具体特性相关。（1）如果该药物的种种特性表明其存在种族差异的可能性较小，基本认为可仅进行单剂量药代研究。但因药物种族差异存在很多不确定的因素，故需对药物种族差异进行全面、审慎的分析。（2）如果分析表明药物存在明显的种族差异，则应进行全面的药代研究，单剂和多剂均应进行，必要时还要进行食物对吸收的影响、药物相互作用的药代研究等。

试验设计失败的案例
（1）参比制剂选择不合理：如仿制复方制剂（或改剂型）而选择单方为参比，且规格不同；未按批件要求选择参比制剂等。
典型案例：
品种问题复方布洛芬软胶囊复方布洛芬软胶囊，按注册分类5申报，国内有复方布洛芬片上市，规格：布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g，本品申报规格（1）布洛芬0.2g与对乙酰氨基酚0.1625g，（2）布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g。本品生物等效性试验参比制剂选择单方布洛芬软胶囊（200mg/粒）以及单方对乙酰氨基酚片（500mg/片），而未选择已经上市的片剂，导致试验结果无法说明新剂型与原剂型是否生物等效以及临床是否具有可替换性。
（2）取血时间设计不合理：如吸收相选点过少，导致第一个点就是Cmax；消除相取血点不够，采样时间不足3个半衰期，最后一个取样点的血药浓度过高，影响等效性评价。与此相关的还有可能是分析方法灵敏度不够，延长取血时间后血药浓度低于定量下限。
案例分析：
品种问题更昔洛韦分散片本品生物等效性试验设计中，取血点设计为服药前（0小时）及服药后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小时，从试验结果看，试验药和参比制剂的半衰期分别为5.83±2.19和7.97±4.91，其取血时间不足3个半衰期，从第15个小时的血药浓度看，80％的受试者血药浓度大于Cmax的1/10，以此为基础的等效性评价可靠性较差。消旋卡多曲分散片本品取血点设计服药前、服药后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV方法测定消旋卡多曲的体内活性代谢物Thiorphan(TP)血浆浓度。线性范围为50ng/ml-4000ng/ml，最低定量浓度为50ng/ml。原研厂说明书显示，活性代谢产物的半衰期为3小时左右，本试验结果半衰期也在1.6～2小时，而生物样本取样仅为6小时，且最后一点的血药浓度除个别点外，均大于Cmax的1/10，试验设计不合理。
本品分析方法的定量下限为0.05μg/ml，而本品试验药物和参比制剂的Cmax分别为0.611±0.166μg/ml、0.556±0.152μg/ml，有4例在最后一个取样点已无法测到血药浓度，本方法的灵敏度不能满足生物样本的检测要求。
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（3）对内源性物质的考察：试验设计中未对饮食等进行必要的控制，干扰检测。
典型案例：
品种问题枸橼酸钾缓释片枸橼酸钾为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导致在给药前的饮食控制期受试者尿中枸橼酸根排量变异很大，此外，几乎所有PK参数变异都非常大。无法对本品的药代动力学特点进行评价。
（4）服药方法不合理：主要为口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片等未按临床实际用药方法服用。
典型案例：品种问题盐酸伐昔洛韦泡腾片试验设计存在严重缺陷，未按泡腾片剂型特点服药，导致试验结果无法评价。
- U2 \4 K2 ~# o: y6 M
（5）清洗期不够：主要存在于半衰期较长的药，如半衰期过长，建议采用平行组设计。

发布时间	标题
2007-08-23 14:03:06颁布	化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
2012-11-15征求意见	生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（征求意见稿）
2015-11-27征求意见	以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）