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标题:
Taltz(ixekizumab)使用说明书2016年第一版
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作者:
aiyao
时间:
2016-10-10 03:13 PM
标题:
Taltz(ixekizumab)使用说明书2016年第一版
Taltz(ixekizumab)使用说明书2016年第一版
- S, f! J* [& ~, d$ E g; L
批准日期：2016年3月22日；公司：Eli Lilly和公司
, p2 H3 X1 Y R* G3 s
FDA的药品评价和研究中心药品评价III室主任说：“今天的批准提供患斑块银屑病患者有另外重要治疗选择帮助缓解来自情况皮肤刺激和不适。”
9 V' N$ S9 @' P! x. u5 z+ D- S
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/125521s000lbl.pdf
" r5 L* o+ g; n w
处方资料重点
, o) q+ I8 v3 {, v+ l# t
这些重点不包括安全和有效使用TALTZ所需所有资料。请参阅下文为TALTZ的完整处方资料
! ]. G( N9 B d! y
TALTZ(ixekizumab) 注射液，为皮下使用
0 K; D2 ^+ R/ R" w
美国初次批准：2016
, _, J8 r, z" ]7 ?2 D- M R/ k
适应证和用途
" n4 I7 \% t* @8 U; n
TALTZ™是一种人源化白介素-17A拮抗剂适用为有中度-至-严重斑块银屑病是全身治疗或光治疗被选者成年的治疗。(1)
5 y6 Q- K9 D3 z+ i& @
剂量和给药方法
4 y! f- M2 M. n: ?8 Y
● 通过皮下注射液给药。(2.1)
9 w6 Z' h/ M" |
● 推荐剂量是160 mg(两次80 mg注射液)在周0，接着80 mg在周2，4，6，8，10，和12，然后80 mg每4周。(2.1)
4 e @$ Y- [7 [$ T7 h9 g
剂型和规格
3 }+ r# A1 i/ Q( Q% d( P
自动注射器
2 c! R; W& T5 x9 x1 {2 c
● 注射液：80 mg/mL溶液在一个单剂量预装自动注射器。(3)
1 o6 s+ L) k: N8 k$ c7 G6 h
预装注射器
$ J' L2 i/ u4 x2 w9 P( R
● 注射液：80 mg/mL溶液在一个单剂量预装注射器。(3)
. t) x, y' }- _, G+ r1 k. J+ p
禁忌证
3 X% l( x. |+ {) s
对ixekizumab或对赋形剂的任何严重超敏性反应。(4)
0 _( ~6 P* C( s" h9 Y# ^8 L) l
警告和注意事项
2 }6 T; c! }. z: [: e1 s# o
● 感染：曽发生严重感染。指导患者寻求医学建议如临床上重要慢性或急性感染发生的体征和症状。如发生一个严重感染，终止TALTZ直至感染解决。(5.1)
7 i5 j) _* a8 L
● 结核(TB)：治疗开始前评价TB。(5.2)
: y% h* M3 U- u: B# V
● 超敏性：如发生严重过敏反应，终止TALTZ立即地和开始适当治疗。(5.3)
4 C6 e1 V: Z. a" {( ]8 I
● 炎症性腸疾患：克罗恩病和溃疡性结肠炎，包括临床试验期间加重，发生。患者正在用TALTZ治疗和有炎症性腸疾患应被严密地监视。(5.4)
) x( x; x- w' c. V K
不良反应
* t# O* S' _, i8 {: @: D; e! R+ G
伴随TALTZ治疗最常见(≥1%)不良反应是注射部位反应，上呼吸道感染，恶心，和真菌感染。(6.1)
9 F7 U+ s0 }2 f6 S+ b) B2 A
报告怀疑不良反应，联系Eli Lilly和公司电话1-800-545-5979(1-800-LillyRx)或FDA电话1-800-FDA-1088或
www.fda.gov/medwatch
.
d" z0 {- A- p; k2 K
药物相互作用
4 M3 p5 x! o; ?0 ^' u5 A S
活疫苗：活疫苗不应与TALTZ给予。(7.1)
$ G, a6 l! O9 M& l7 Z
完整处方资料
8 |1 h! j1 k/ p: H& f3 D4 y# W
1 适应证和用途
+ ]0 s) O( x, e( I5 G2 D
TALTZ™是适用为的治疗成年有中度-至-严重斑块银屑病是对全身治疗或光治疗被选者。
4 L/ W( q! T4 m2 d9 j8 G) q
2 剂量和给药方法
9 |3 C5 s& U( b' ^8 G6 h; P* M1 E/ B7 ]3 x
2.1 剂量
/ S* }: |, ]2 l
TALTZ是通过皮下注射液给药。推荐剂量是160 mg(两个80 mg注射液)在周0，接着通过80 mg在周2，4，6，8，10，和12，然后每4周80 mg。
`/ v+ Q; p" P8 ?. p
2.2 TALTZ的开始前结核评估
9 \; R2 V [8 A i
用TALTZ开始治疗前评价患者结核(TB)感染[见警告和注意事项(5.2)]。
& k) N' q t3 r8 W: g0 r
2.3 重要给药指导
* J4 z" D' @+ q2 [3 m) M; }/ R
对TALTZ有两种外观规格(即，自动注射器和预装注射器)。对各种规格有TALTZ为使用指导包含关于TALTZ制备和给药的更详细指导[见使用指导]。
6 L" N* a, c/ @/ ~
TALTZ是意向在医生指导和监督下使用。在利用自动注射器或预装注射器皮下注射液技术训练后患者可自身-注射。在一个以前注射不同的解剖位置给予每次注射液(例如上臂，大腿或腹部任何四分之一)，和不要注射至皮肤压痛，瘀伤，红斑，硬皮或银屑病影响区域。护理人员或卫生保健提供者可能进行上臂外侧处给予TALTZ。
6 L) ]1 M) I: d9 [' I0 b4 q, d
如缺失一剂，尽可能马上给予。然后再按规则时间表恢复给药。
, ?" s( d) Y$ m
2.4 对TALTZ自动注射器和预装注射器使用制备
: ~4 ?1 U; Q5 w0 C$ ^' R
注射前，从冰箱取出TALTZ 自动注射器或TALTZ预装注射器和让TALTZ达到室温(30分钟)无需取下针帽。
( e! i2 o/ C: m9 K% N8 E
给药前视力观察TALTZ有无颗粒物质和变色。TALTZ是一种透明和无色至淡黄色溶液。如液体含可见颗粒，变色或云雾状(除了透明和无色至淡黄色)不要使用。TALTZ不含防腐剂，因此遗弃残留在自动注射器或预装注射器任何未使用产品。
0 Y9 W6 u- f2 n, Q
指导患者利用自动注射器或预装注射器注射全量(1 mL)，提供80 mg的TALTZ，按照为使用提供指导[见使用指导]。
, Y* o- {) |+ @# Y
3 剂型和规格
' M0 n, [/ b# |" \
TALTZ是一种透明和无色至淡黄色溶液可得到如下：自动注射器
$ u j ^4 G: }. Y5 u: }) @
● 注射液：80 mg/mL溶液的TALTZ在一个单剂量预装自动注射器预装注射器
9 `0 M; c5 H8 D4 C4 |+ O! r/ e* g
● 注射液：80 mg/mL溶液的TALTZ在一个单剂量预装注射器
: W* ]$ n9 ~* Z
4 禁忌证
+ G% A) P) M2 e: W! l- U
在有一种以前严重超敏性反应，例如过敏性反应，对ixekizumab或对赋形剂的任何患者中禁忌TALTZ [见警告和注意事项(5.3)]。
! r- M0 W7 h. ]* m2 O1 {
5 警告和注意事项
5 a! T6 D. p+ t$ |( T# V
5.1 感染
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TALTZ可能增加感染的风险。在临床试验中，TALTZ组比安慰剂组有一个较高率感染(27%相比23%)。在TALTZ组比在安慰剂组上呼吸道感染，口腔念珠菌病，结膜炎和真菌感染更频地发生[见不良反应(6.1)]。
: O) F v% {: Z1 M a
如临床上重要慢性或急性感染的体征和症状发生指导用TALTZ治疗患者寻求医学建议。如一例患者发生一种严重感染或是对标准治疗不反应，严密监视患者和终止TALTZ直至感染解决。
& Y( g/ p# N2 r2 e/ r
5.2 治疗前对结核评价
8 k6 C' I7 B8 y8 q9 g+ N( v4 J3 x
患者用TALTZ开始治疗前评价对结核(TB)感染。不要给予至有活动性TB感染患者。给予TALTZ前开始治疗潜伏TB。在有潜伏或活动性TB的既往病史在一个适当治疗疗程不能确证患者患者开始TALTZ前考虑抗-TB治疗。患者接受TALTZ在治疗期间和后应被严密地监视活动性TB的体征和症状。
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5.3 超敏性
, L) s7 v8 q0 O% O7 U7 g C
在临床试验中在TALTZ组发生严重超敏性反应，包括血管水肿和荨麻疹(各 ≤0.1%)。如一种严重超敏性反应发生，终止TALTZ立即地和开始适当治疗[见不良反应(6.1)]。
, @3 c2 e$ ]; X0 ?. s5 n; ]0 h& P
5.4 炎症性腸疾患
+ x+ j9 _: d+ A. }
在12-周，安慰剂-对照阶段期间克罗恩病和溃疡性结肠炎，包括加重，在TALTZ组(克罗恩病0.1%，溃疡性结肠炎 0.2%)发生比安慰剂组(0%)在一个更高频数。TALTZ治疗期间，监视炎症性腸疾患发作或加重。
' K% S4 V8 g& E& K, ]
5.5 免疫接种
% K0 A& ^8 s- n: i
用TALTZ开始治疗前，按照当前免疫接种指导原则考虑完成所有年龄适当的免疫接种。在用TALTZ治疗患者中避免使用活疫苗。对活或无活性疫苗反应无能可得到数据。
4 |0 \* e1 J3 |
6 不良反应
# K( x9 u4 O& c0 S0 [
在说明书其他节更详细讨论以下不良药物反应：
! F, S) \+ n" o2 y' v7 P- S
● 感染[见警告和注意事项(5.1)]
* h9 M8 X3 X- \8 Z P
● 超敏性反应[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.3)]
" S) S9 l) y/ s: Z F2 r
● 炎症性腸疾患[见警告和注意事项(5.4)]
t/ `& o) f5 ~: J$ [2 }
6.1 临床试验经验
. O; b) {; [) E1 o
因为临床试验是在广泛不同情况下进行，在某个药物临床试验中观察到的不良反应率不能与另外药物在临床试验中率直接比较和可能不反映在临床实践观察到的发生率。
, q$ e- r* s+ W
周0至12：
C1 o; x" W3 _* N& f
三项安慰剂-对照试验中有斑块银屑病受试者被整合至评价TALTZ的安全性与安慰剂比较共至12周。总共1167例受试者(均数年龄45岁；66%男性；94%白种人)有斑块性银屑病接受TALTZ(160 mg在周0，80 mg每2周[Q2W] for 12周)皮下地。在试验的2项中，TALTZ的安全性(使用至12周)也与一种阳性比较药比较，美国批准的伊那西普[etanercept][见临床研究(14)]。
9 W& U/ w# ?6 N7 u# F3 N8 }
在12-周，安慰剂-对照阶段，TALTZ Q2W组中发生的不良事件在58% (随访2.5每受试者-年)与安慰剂组47%比较(随访2.1每受试者-年)。TALTZ组严重不良事件发生2%(0.07随访的每受试者-年)，和安慰剂组中2% (0.07随访的每受试者-年)。
1 L" g8 ]1 O! L7 _2 p1 C T5 F
表1总结合并临床试验中不良反应发生在率至少1%和在12-周安慰剂-对照阶段时TALTZ组比安慰剂组较高率。
. b: E/ e' y/ d* B
3 r2 Q( I A& _9 O: Z/ m4 Q7 u
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% c$ x8 M" \0 p6 Y
( \& A* E: k a: ] Q* U: A
TALTZ组发生的不良反应在率低于1%和在12-周诱导阶段时比安慰剂组较频包括鼻炎，口腔念珠菌病，荨麻疹，流感，结膜炎, 炎症性腸疾患，和血管水肿。
* u' ~& M: M; W: Y
周13至60:
) C$ t5 B2 N# `! t: d2 x
总共332例受试者接受的推荐维持方案TALTZ 80 mg给药每4周。
6 D8 K. a ]* y( m+ g7 n2 m8 X
维持阶段时(周13至60)，用TALTZ治疗80%受试者发生不良事件(1.0随访的每受试者-年) 与之比较用安慰剂治疗受试者为58%(1.1随访的每受试者-年)。
' t4 Y" i6 R- b3 S
用TALTZ治疗受试者4%报道严重不良事件(0.05随访的每受试者-年)和用安慰剂治疗受试者无。
" m) l" {( e1 O
周0至60:
" u2 [; d0 s$ I) N
历时整个治疗阶段(周0至60)，用TALTZ治疗受试者的67%报道不良事件(1.4随访的每受试者-年)与之比较用安慰剂治疗受试者为48%(2.0随访的每受试者-年)。用TALTZ治疗受试者3%报道严重不良事件(0.06随访每受试者-年)，和用安慰剂治疗受试者中2%(0.06随访的每受试者-年)。
4 M; a: o9 d. g& a$ B. x
特异性不良药物反应:
, X) I3 i/ j$ q3 }/ j1 i
注射部位反应
3 r5 J4 X/ H8 E( T5 n* [
最频注射部位反应为红斑和疼痛。大多数注射部位反应严重程度是轻度-至中度和不导致 TALTZ的终止。
* p, w$ ?( _( {/ r
感染
3 K. K3 v" p+ a; c" N# J* M
在12-周中，在斑块银屑病临床试验安慰剂-对照阶段，用TALTZ治疗27%受试者发生感染(1.2随访的每受试者-年)与之比较用安慰剂治疗受试者为23%(1.0随访的每受试者-年)。用TALTZ治疗0.4%受试者发生严重感染(0.02随访的每受试者-年)和用安慰剂治疗受试者为0.4% (0.02随访的每受试者-年)[见警告和注意事项(5.1)]。
" e) q& C+ |3 O; L% D6 w6 @9 ^
维持治疗阶段时(周13至60)，用TALTZ治疗受试者的57%发生感染(0.70随访的每受试者-年)与之比较用安慰剂治疗受试者为32%(0.61随访的每受试者-年)。用TALTZ治疗受试者中0.9%发生严重感染(0.01随访的每受试者-年)和用安慰剂治疗受试者无。
+ P: b0 ?$ |9 T" V, [- t
历时整个治疗阶段(周0至60)，用TALTZ治疗受试者中38%报道感染(0.83随访的每受试者-年) 与之比较用安慰剂治疗受试者为23%(1.0随访的每受试者-年).
9 r8 L- _9 M" o0 y( q8 ~$ l
用TALTZ治疗受试者中0.7%发生严重感染(0.02随访的每受试者-年)，而在用安慰剂治疗受试者中为0.4% (0.02随访的每受试者-年)。
2 E9 P6 _4 a N# ^$ a3 m
细胞减少的实验室评估
- W& n, m2 K$ d, \
中性粒细胞减少
+ D# P% Y8 E/ g! U5 t
历时整个治疗阶段(周0至60)，用TALTZ治疗11%受试者中发生中性粒细胞减少(0.24随访的每受试者-年)与之比较用安慰剂治疗受试者为3%(0.14随访的每受试者-年)。
* u. r% n' T7 k% ~' U! B
在周13至60期间用TALTZ治疗受试者中，中性粒细胞减少的发生率是较低于周0至12时发生率。
! R# p* G1 D- J
在12-周，安慰剂-对照阶段中，TALTZ组 ≥ 3级中性粒细胞减少(<1,000细胞/mm3)发生0.2% (0.007随访的每受试者-年)与之比较安慰剂组为0.1%(0.006随访的每受试者-年)。中性粒细胞减少病例的多数为或2级(对TALTZ 80 mg Q2W为2%相比对安慰剂为0.3%；≥1,000至<1,500 细胞/mm3)或1级(对TALTZ 80 mg Q2W为7%相比对安慰剂为3%；≥1,500细胞/mm3至˂2,000细胞/mm3)。与安慰剂组比较在TALTZ组中性粒细胞减少是不伴随感染的一个增加率。
9 y' R/ `( O7 w; N9 c& F
血小板减少
5 ^0 M2 u( @* b1 F' {
98%病例的血小板减少为1级(对TALTZ 80 mg Q2W为3%相比对安慰剂为1%；≥75,000 细胞/mm3至<150,000细胞/mm3)。与用安慰剂治疗受试者比较用TALTZ治疗受试者中血小板减少 是不伴随出血增加率。
1 J) c$ n1 S) I9 d
阳性比较药试验
' L3 k# W* |2 C! w, J; c* |
在两项临床试验包括一个阳性比较药，对美国批准的伊那西普周零至12期间严重不良事件率为0.7%和对TALTZ 80 mg Q2W为2%，而对美国批准的伊那西普来自不良事件的终止率为0.7%和对TALTZ 80 mg Q2W为2%。对美国批准的伊那西普感染的发生率为18%和对TALTZ 80 mg Q2W为26%。对TALTZ 80 mg Q2W和美国批准的伊那西普严重感染率两者都是0.3%。
. f3 m: s/ H I7 R
6.2 免疫原性
8 T- {, O) J4 z4 p4 R0 j
如同所有治疗性蛋白用TALTZ有对免疫原性潜能。至周12，约9%用TALTZ治疗每2周受试者发生对ixekizumab抗体。用TALTZ治疗受试者在推荐给药方案在60-周治疗阶段期间约22%发生对ixekizumab抗体。抗体对ixekizumab的临床影响依赖于抗体滴度；较高抗体滴度是伴随降低的药物浓度和临床反应。
' B2 K& x5 }. _! _9 k9 g& C
在60-周治疗阶段期间发生对ixekizumab抗体受试者中，约10%，等同于用TALTZ治疗在推荐给药方案受试者的2%，有抗体被分类为中和。中和抗体是伴随减低的药物浓度和丧失疗效。但是，为中和抗体测试试验在存在ixekizumab检测中和抗体有缺限；因此，中和抗体发展的发生率可能被低估。
6 q5 X) `0 B) J$ p
抗体形成的检测是高度依赖于分析试验的灵敏度和特异性。此外，在一个分析中观察到的发生率抗体阳性(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。因这些理由，对TALTZ抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率的比较可能是误导。
% ?+ A+ a& k/ m1 @- L8 C8 R6 D* N
7 药物相互作用
+ o+ V& b. Z0 c/ A6 f5 @* X
7.1 活免疫接种
?: }2 D9 R7 |$ G3 G" {& y
用TALTZ治疗患者避免使用活疫苗[见警告和注意事项(5.5)].
& ~0 Z) g( k# F. w) Y
7.2 细胞色素P450底物
3 O2 j5 h6 ^* H8 i7 O2 I. _- D
通过慢性炎症期间某些细胞因子(如，IL-1，IL-6，IL-10, TNFα，IFN)的增加水平CYP450酶的形成可能被改变。因此，TALTZ，IL-17A的一个拮抗剂，可能正常化CYP450酶的形成。考虑CYP450底物剂量的修饰。
' Y, c" B! y# m! ^% h3 J
8 特殊人群中使用
% G6 j, b; {. t$ Q5 J
8.1 妊娠
0 b3 _4 S+ a: P6 p; w( `' U
风险总结
6 l( h P; a, I! Q
在妊娠妇女中对TALTZ使用告知任何伴药物风险没有可得到数据，人IgG是已知跨越胎盘屏障；因此，TALTZ可能从母体传送至发育胎儿。在妊娠猴中进行一项胚胎胎儿发育研究在剂量至最大推荐人剂量(MRHD)19倍揭示对发育胎儿无危害证据。当给药继续直至分娩,在MRHD 1.9倍观察到新生畜死亡[见数据]。不知道这些非临床发现的临床意义。
/ t& j% V3 c5 g8 U4 h: }: _
不知道在适应证人群中主要出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群中主要出生缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别是2至4%和15至20%。
7 C( F' c' O9 U' ?3 @: @
数据
! \9 k# K- p% Z+ S% U( }
动物数据
/ D8 @* H7 f% x! d; m
在食蟹猴中给予ixekizumab进行胚胎胎儿发育研究。从妊娠猴器官形成期间至接近分娩在剂量至MRHD(在mg/kg基础上50 mg/kg/week)19倍每周皮下注射给予ixekizumab在胎儿中未观察到畸形或胚胎胎儿毒性。在猴中Ixekizumab跨越胎盘。
/ o& |: U1 a9 y
在一项围产期发育毒性研究中，妊娠食蟹猴从器官形成开始至分娩每周给予皮下剂量ixekizumab至MRHD19倍。在两只猴给予在MRHD的1.9倍(在一个mg/kg基础上5 mg/kg/week)和两只猴给予ixekizumab在MRHD(在一个mg/kg基础上50 mg/kg/week)19倍的子代中发生新生猴死亡。这些新生猴死亡是归咎于早期分娩，创伤或先天性缺陷。不知道这些发现的临床意义。在从出生至6月龄婴猴中没有观察到对功能或免疫学发育ixekizumab-相关效应。
2 r+ J5 @: b& D8 `* X0 e
8.2 哺乳
0 q3 h& y5 u- \4 q4 _# h& h+ A
风险总结
7 J* ?3 g7 V( {# M- n- O! O
没有在人乳汁中ixekizumab的存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生产影响数据。在哺乳食蟹猴乳汁中检测到Ixekizumab。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对TALTZ的临床需求和哺乳喂养婴儿来自TALTZ或来自母亲所患情况的任何潜在不良效应一并考虑。
6 V* A- U3 S$ n+ A9 l7 b
8.4 儿童使用
( c( f7 V o0 k D" K/ D( P$ P! I
未曽在儿童患者(<18岁)中评价过TALTZ的安全性和有效性。
3 J* p1 A9 Z, E$ Q2 G
8.5 老年人使用
S/ P& ] a& D& \' d$ d- Z
4204例暴露至TALTZ银屑病受试者中，总共301例为65岁或以上，和36例受试者为75岁或以上。尽管未观察到老年和较年轻受试者间安全或疗效中差别，年龄65和以上受试者数量不足以确定他们的反应是否不同于较年轻受试者[见临床药理学(12.3)]。
0 s$ ~. x: Q" s& ]/ c
10 药物过量
5 K5 F/ k, `' o) H# K
在药物过量事件中，监视患者对不良反应任何的体征和症状和制定适当立即地对症治疗。
0 J3 L* Q) ?7 }& Z7 ~
11 一般描述
3 F% F. p6 u& I3 Z5 }
Ixekizumab是一种人源化免疫球蛋白G亚类4(IgG4)单克隆抗体(mAb)有对IL-17A中和活性。Ixekizumab是通过重组DNA技术在一个重组哺乳动物细胞系被生产和为生物处理过程用标准技术纯化。Ixekizumab由两个相同轻链多肽各219个氨基酸和两个相同的重链多肽各445个氨基酸组成，和对分子的蛋白骨架有一个分子量146,158道尔顿。
& ?- }) Z8 e7 ^. n
TALTZ注射液是一种无菌，无防腐剂，透明和无色至淡黄色溶液，为皮下使用可得到如80 mg的ixekizumab在一个1 mL单次-剂量预装自动注射器或一个单次-剂量预装注射器。预装自动注射器和预装注射器各含一个1 mL玻璃注射器与一个固定的27号½英寸针。TALTZ 80 mg预装自动注射器和预装注射器被制造成输送80 mg的ixekizumab。
# x/ |" u* e5 z8 s% h) q$ V( {6 B! K
每mL的ixekizumab(80 mg)的组成；无水柠檬酸，USP(0.51 mg)；聚山梨醇80，USP(0.3 mg)；氯化钠，USP(11.69 mg)；柠檬酸钠二水，USP(5.11 mg);和注射用水，USP。TALTZ溶液有一个pH值5.3 – 6.1。
* u0 h" @* g, O4 M0 P: _
12 临床药理学
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12.1 作用机制
/ y4 }1 w- {1 t5 k* @/ ?' I8 {% H
Ixekizumab是一个人源化IgG4克隆抗体与白介素17A(IL-17A)细胞因子选择性地结合和抑制其与IL-17受体相互作用。IL-17A是一种天然地存在细胞因子是涉及在正常炎症性和免疫反应。Ixekizumab抑制促炎症性细胞因子和趋化因子的释放。
) ^& L: o: @: i+ C q! ~
12.2 药效动力学
8 x; `+ e# q9 |0 F B4 T
未曽用TALTZ进行正式药效动力学研究。
+ S# D0 S2 [' S; T' a/ L; D5 L' P
12.3 药代动力学
: T% [& w1 k& Y. a% _
吸收
; [) B2 ?2 G ?7 a! d; `
在有斑块银屑病受试者一个单次皮下160 mg剂量后，至给药后约4天ixekizumab到达血清峰均数(±SD)浓度(Cmax)的16.2 ±6.6 μg/mL。
# H- |! d' K" \% D+ ^3 t
至160 mg开始剂量和80 mg每2周给药方案周8后实现稳态浓度；均数±SD稳态谷浓度为9.3 ±5.3 μg/mL。在周12时从80 mg每2周给药方案转用至80 mg每4周给药方案后被实现稳态浓度约10周。均数±SD稳态谷浓度为3.5 ±2.5 μg/mL。
7 q! H) `# w; w7 Z- v4 T7 S
在有斑块银屑病受试者的研究中，皮下注射后ixekizumab生物利用度范围从60%至81%。Ixekizumab通过注射在大腿的给药相对于利用其他注射部位包括上臂和腹部实现一个较高生物利用度。
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分布
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在有斑块性银屑病受试者在稳态时均数(几何CV%)分布容积为7.11 L(29%)。
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消除
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尚未确定ixekizumab的代谢通路特征。因为一种人源化IgG4克隆抗体ixekizumab被期望将通过如同内源性IgG相同方式的降解通路被降解至小肽和氨基酸。
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在有斑块银屑病受试者均数全身清除率为0.39 L/day(37%)和均数(几何CV%)半衰期为13天(40%)。
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体重
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Ixekizumab清除率和分布容积随体重增加而增加。
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剂量线性
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在有斑块银屑病受试者跨越剂量范围从5 mg(不是推荐剂量)至160 mg皮下给药后Ixekizumab表现为剂量-正比例药代动力学。
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特殊人群
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年龄：老年人群
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群体药代动力学分析表明在成年受试者有斑块银屑病年龄不显著地影响ixekizumab的清除率。受试者是65岁或以上当与低于65岁受试者比较有相似的ixekizumab清除率。
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肾或肝受损
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没有进行正式试验肝或肾受损对ixekizumab的药代动力学的影响。
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药物相互作用研究
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未曽用TALTZ进行相互作用研究。
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13 非临床毒理学
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13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
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未曽进行动物研究以评价TALTZ的致癌性或致突变潜能。此外已发表文献对由于IL-17A活性抑制作用，TALTZ的药理学作用恶性风险潜是混合的。有些已发表文献提示IL-17A直接地促进癌细胞侵袭，提示通过TALTZ一种潜在的有益效应，而其他报告表明IL-17A促进T细胞介导的肿瘤排斥，提示通过TALTZ 一种潜在的不良效应。但是，在这些模型中未曽研究用TALTZ IL-17A的中和作用。在小鼠中IL-17A的耗竭与一种中和抗体的抑制肿瘤发展，提示通过TALTZ一种潜在的有益效应。不知道在小鼠模型中实验室发现对在人中恶性风险的相关性。
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在性成熟食蟹猴中给予ixekizumab共13周在一个皮下剂量50 mg/kg/周(在 mg/kg基础上MRHD19倍)观察到对生育力参数例如生殖器官，月经周期长度，或精子分析无影响。猴没有被交配以评价生育力。
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14 临床研究
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三项多中心，随机化，双盲，安慰剂-对照试验(试验1，2，和3)纳入总共3866例18岁和以上有斑块银屑病受试者有一个最小体表面积受累10%，一个静态医生全面评估(sPGA)评分在对银屑病(斑块厚度/硬结，红斑，和起鳞)严重程度0至5评分总体评估≥3，一个银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分≥12，而患者是光治疗或全身治疗的被选者。
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在所有三项试验中，受试者被随机化至或安慰剂或TALTZ(80 mg每2周[Q2W])共12周，接着是一个160 mg开始剂量。在两项阳性对比药试验(试验2和3)，受试者还被随机化接受美国批准的伊那西普50 mg每周2次共2周。
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所有三项试验评估两个共主要终点从基线至周12变化：1) PASI 75，在PASI综合评分实现至少一个75%减低受试者的比例考虑到受累体表面积 的百分率和银屑病变化(硬结，红斑和起鳞)在受影响区域内的性质和严重程度二两个方面，和2) sPGA的“0”(清除)或“1”(小)，有一个sPGA 0或1和至少一个2-点改善受试者的比例。
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其他被评价结局包括有一个sPGA评分0(清除)，PASI减低至少90%(PASI 90)， PASI减低100% (PASI 100)受试者的百分率，和一个痒严重程度的改善当被对一个11点痒数字评定量表[itch Numeric Rating Scale]测量减低至少4点。
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在所有治疗组受试者有一个中位基线PASI评分范围从约17至18。在试验151%受试者基线sPGA评分为严重或非常严重，在试验2为50%，而在试验3为48%。
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在所有受试者中，44%曽接受以前光治疗，49%曽接受以前常规全身治疗，和26%曽接受以前生物学治疗对银屑病的治疗。受试者中曽接受以前生物学治疗，15%曽接受至少一种抗-TNFα药物，和9%曽接受一种抗-IL12/IL23。总共23%研究受试者有银屑病关节炎病史。
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在周12时临床反应
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在表2中展示试验1，2，和3的结果。
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在周12时年龄，性别，种族，体重，和以前治疗有一个生物学的检查没有确定这些亚组中对TALTZ反应中差别。
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在周12时用TALTZ治疗80 mg Q2W受试者当与安慰剂比较经历痒严重程度改善。
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在两项阳性对比药研究利用美国批准的伊那西普在美国地点的综合分析，12周治疗阶段期间TALTZ对sPGA和PASI评分显示优于美国批准的伊那西普(50 mg每周2次)。对TALTZ 80 mg Q2W和美国批准的伊那西普50 mg每周2次相应的反应率为：sPGA的0或1(73%和27%)；PASI 75(87%和41%)；sPGA的0(34%和5%)；PASI 90(64%和18%)，和PASI 100(34%和4%)。
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反应的维持和持久性
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为评价反应的维持和持久性，受试者原先随机化至TALTZ和在周12时患者为反应者(即，sPGA 的0或1)在试验1和试验2被再次-随机化至一个另外的48周的或一个维持剂量的TALTZ 80 mg Q4W(每4周)或安慰剂。在周12时非-反应者(sPGA >1)和复发受试者(sPGA ≥3)维持阶段期间被置于用TALTZ 80 mg Q4W。
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在周12时对反应者，在周60时维持这个反应(sPGA 0或1)受试者的百分率(再次随机化后48 周)在综合试验(试验1和试验2)对用TALTZ治疗80 mg Q4W受试者与是较高(75%)，与之比较用安慰剂治疗受试者(7%)。
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在综合试验中对反应者在周12被再次-随机化至治疗撤去(即，安慰剂)，至复发(sPGA ≥3)中位时间为164天。这些受试者中，用TALTZ 80 mg Q4W再开始治疗的12周内66%再次得到对sPGA至少0或1反应。
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16 如何供应/贮存和处置
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16.1 如何供应
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TALTZ注射液是一种无菌，无防腐剂，透明和无色至淡黄色溶液可得到在一个单剂量预装自动注射器或一个单剂量预装注射器输送80 mg ixekizumab。
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TALTZ供应如下:
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16.2 贮存和处置
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TALTZ是无菌和无防腐剂。遗弃任何未使用部分。
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● TALTZ用前必须避光保护。
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● 冰箱贮存在2°C至8°C(36°F至46°F)。
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● 不要冻结。如TALTZ曽被冻结不要使用。
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● 不要摇晃。
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● 使用后遗弃TALTZ单剂量自动注射器或注射器在防穿刺容器。
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● 不是用天然橡皮乳胶制造。
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17 患者咨询资料
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忠告患者和/或护理人员患者开始使用TALTZ前阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南和为使用指导)，和每次处方被更新，因为可能有需要知道的新信息。
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