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标题: 一致性评价案例----吲达帕胺片 [打印本页]

作者: xiaoxiao 时间: 2016-9-20 12:35 AM
标题: 一致性评价案例----吲达帕胺片
本帖最后由 xiaoxiao 于 2016-9-20 12:38 AM 编辑

1.概述

吲达帕胺(Indapamide)，其化学名称为N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基) -3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺，为抗高血压药，是一种磺胺类利尿剂，通过抑制远端肾小管皮质稀释段的再吸收水与电解质而发挥作用。吲达帕胺由法国SERVIER公司研发，自1973年在欧洲应用于临床以来,由于疗效确切，每日只需服用1次，不良反应较少，现已在全世界100多个国家得到应用。

吲达帕胺在国内有普通片、胶囊、缓释胶囊多种制剂上市。

2.国外上市信息[1] [2] [3]

美国FDA：原研厂家Les Laboratoires Servier Industrie在美国没有吲达帕胺片上市，现在市场上有ACTAVIS ELIZABETH LLC、ANI PHARMACEUTICALS INC和MYLANPHARMACEUTICALS INC的吲达帕胺片[1]。

表1 美国上市信息

Drug Name	Active Ingredients	Strength	Dosage Form/Route	Marketing Status	RLD	Company
INDAPAMIDE	INDAPAMIDE	1.25GM	TABLET;ORAL	Prescription	No	ACTAVIS ELIZABETH LLC
INDAPAMIDE	INDAPAMIDE	2.5MG	TABLET;ORAL	Prescription	No	ACTAVIS ELIZABETH LLC
INDAPAMIDE	INDAPAMIDE	1.25GM	TABLET;ORAL	Prescription	No	ANI PHARMACEUTICALS INC
INDAPAMIDE	INDAPAMIDE	2.5MG	TABLET;ORAL	Prescription	No	ANI PHARMACEUTICALS INC
INDAPAMIDE	INDAPAMIDE	1.25GM	TABLET;ORAL	Prescription	No	MYLAN PHARMACEUTICALS INC
INDAPAMIDE	INDAPAMIDE	2.5MG	TABLET;ORAL	Prescription	No
INDAPAMIDE	INDAPAMIDE	1.25GM	TABLET;ORAL	Prescription	No
INDAPAMIDE	INDAPAMIDE	2.5MG	TABLET;ORAL	Prescription	Yes

英国EMC: 原研厂家为Les Laboratoires Servier Industrie，商品名Natrilix®，规格2.5mg[2]。此外英国还有Zentiva仿制药吲达帕胺片上市。

表2 英国上市信息

Drug Name	Active Ingredients	Strength	Dosage Form/Route	Company
Natrilix	INDAPAMIDE	2.5mg	TABLETS; ORAL	Les Laboratoires Servier Industrie
Indapamide 2.5 mg Tablets	INDAPAMIDE	2.5mg	TABLETS; ORAL	Zentiva

日本: 日本橙皮书中收录的吲达帕胺片参比制剂为京都薬品（大日本住友）的ナトリックス錠１（吲达帕胺片1）和ナトリックス錠2（吲达帕胺片2）吲达帕胺片，日本市场还有Alfresa制药的仿制药上市。[3]

表3 日本上市信息

Drug Name	Active Ingredients	Strength	Dosage Form/ Route	Standard Product	Company
ナトリックス錠１吲达帕胺片1	INDAPAMIDE	1mg	TABLET; ORAL	＊	京都薬品（大日本住友）
ナトリックス錠2 吲达帕胺片2	INDAPAMIDE	2mg	TABLET; ORAL	＊	京都薬品（大日本住友）
ナトリックス錠１mg 吲达帕胺片1mg	INDAPAMIDE	1mg	TABLET; ORAL		アルフレッサファーマ Alfresa制药
ナトリックス錠2mg 吲达帕胺片2mg	INDAPAMIDE	2mg	TABLET; ORAL		アルフレッサファーマ Alfresa制药

吲达帕胺片在世界范围内还有众多的仿制产品上市。

3.国内上市信息[4]

国产吲达帕胺片：CFDA共批准31个国内生产文号，规格为：2.5mg。以下为批文信息。

表4 国内上市信息

批准文号	品名	规格	厂家
国药准字H20058372	吲达帕胺片	2.5mg	北京康蒂尼药业有限公司
国药准字H20034015	吲达帕胺片	2.5mg	北京市燕京药业有限公司
国药准字H20003372	吲达帕胺片	2.5mg	赤峰蒙欣药业有限公司
国药准字H44020885	吲达帕胺片	2.5mg	广东安诺药业股份有限公司
国药准字H20058628	吲达帕胺片	2.5mg	国药集团工业有限公司
国药准字H19993532	吲达帕胺片	2.5mg	河南天方华中药业有限公司
国药准字H20003270	吲达帕胺片	2.5mg	河南中杰药业有限公司
国药准字H20073839	吲达帕胺片	2.5mg	湖北舒邦药业有限公司
国药准字H20057171	吲达帕胺片	2.5mg	湖南春光九汇现代中药有限公司
国药准字H10983096	吲达帕胺片	2.5mg	济南高华制药有限公司
国药准字H19994019	吲达帕胺片	2.5mg	济南恒基制药有限公司
国药准字H20123307	吲达帕胺片	2.5mg	江苏亚邦强生药业有限公司
国药准字H20063624	吲达帕胺片	2.5mg	江西汇仁药业有限公司
国药准字H20083410	吲达帕胺片	2.5mg	南昌市飞弘药业有限公司
国药准字H41023075	吲达帕胺片	2.5mg	濮阳市汇元药业有限公司
国药准字H20046741	吲达帕胺片	2.5mg	山东方明药业集团股份有限公司
国药准字H20056504	吲达帕胺片	2.5mg	山东绿因药业有限公司
国药准字H20023564	吲达帕胺片	2.5mg	上海迪冉郸城制药有限公司
国药准字H20060618	吲达帕胺片	2.5mg	安徽先求药业有限公司
国药准字H20084485	吲达帕胺片	2.5mg	石家庄市华新药业有限责任公司
国药准字H20063623	吲达帕胺片	2.5mg	遂成药业股份有限公司
国药准字H20056713	吲达帕胺片	2.5mg	天津和治药业有限公司
国药准字H19994074	吲达帕胺片	2.5mg	天津太平洋制药有限公司
国药准字H21020135	吲达帕胺片	2.5mg	天津天士力(辽宁)制药有限责任公司
国药准字H65020141	吲达帕胺片	2.5mg	新疆生化药业有限公司
国药准字H14020944	吲达帕胺片	2.5mg	亚宝药业集团股份有限公司
国药准字H37022368	吲达帕胺片	2.5mg	烟台巨先药业有限公司
国药准字H20065259	吲达帕胺片	2.5mg	远大医药(中国)有限公司
国药准字H33022239	吲达帕胺片	2.5mg	浙江东日药业有限公司
国药准字H33021188	吲达帕胺片	2.5mg	浙江普洛康裕制药有限公司
国药准字H50021320	吲达帕胺片	2.5mg	重庆药友制药有限责任公司

4.进口情况[5]

表5 进口药物信息

批准文号	品名	规格	生产厂家	备注
国药准字J20130170	吲达帕胺片	2.5mg	Les Laboratoires Servier Industrie	天津华津制药有限公司分包装
H20120247	吲达帕胺片	2.5mg	Les Laboratoires Servier Industrie	10片/盒，30片/盒
H20120246	吲达帕胺片	2.5mg	Les Laboratoires Servier Industrie	170000片/桶

5.专利和知识产权

原研在中国的原料和制剂专利均已到期。

6.国内外制剂相关信息

表6 部分国家（地区）原研、参比制剂信息[1] [2] [6]

国家（地区）/厂家	商品名/规格	产品及相关参数	处方及工艺
美国/MYLAN	2.5mg	白色圆形无刻痕片，直径7mm，一面刻字M，另一面刻字80	处方：吲达帕胺、无水乳糖，二氧化硅，羟丙甲基纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚右旋糖，聚乙二醇，玉米淀粉，月桂基硫酸钠，二氧化钛，三乙酸甘油酯工艺：根据处方组成推测可能工艺为湿法或直压。
英国/ Servier	Natrilix/2.5mg	白色圆形薄膜衣片	处方：片芯：吲达帕胺、一水乳糖，玉米淀粉，硬脂酸镁（E470B），滑石粉（E553B），聚维酮薄膜包衣：甘油（E422），白蜂蜡（E901），月桂基硫酸钠（E514），羟丙甲纤维素（E464），聚乙二醇6000，硬脂酸镁（E470B），二氧化钛（E171）。工艺：根据处方组成推测可能工艺为湿法或直压。
日本/京都薬品（大日本住友）	NATRIX/1mg	白色至淡黄色两面带刻痕薄膜衣片，一面刻字KYO251，另一面刻两点，如上图；长7.7mm，宽6.2mm，厚2.6mm，重量约0.125g	处方：乳糖水合物，玉米淀粉，交联羧甲纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，阿拉伯树胶粉末，滑石粉，硬脂酸镁，聚乙烯醇（部分皂化），二氧化钛，聚乙二醇4000，大豆卵磷脂。工艺：推测为湿法制粒工艺。
日本/京都薬品（大日本住友）	NATRIX/2mg	淡粉色糖衣片，印字KYO252；直径6.6mm，厚3.8mm，重量约0.130g	处方：乳糖水合物，玉米淀粉，马铃薯淀粉，阿拉伯胶粉末，滑石粉，硬脂酸镁，纯化蔗糖，沉淀碳酸钙，明胶，聚乙二醇6000，巴西棕榈蜡，红色三号工艺：推测为湿法制粒工艺。

7．原料信息[7] [8] [9]

表7 吲达帕胺原料概况

中文名称	吲达帕胺
英文名称	indapamide
日文名称	インダパミド
化学名	N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚基) -3-氨磺酰基-4-氯-苯甲酰胺 4-Chloro-N-(2-methyl-1-indolinyl)-3-Sulfamoylbenzamide
化学结构式
外观[7]	白色结晶性粉末
CAS	26807-65-8
分子式	C16H16ClN3O3S
溶解性[7]	难溶于水
溶解度（37℃）[7]	pH1.2：108.8μg/mL ；pH4.0：110.3μg/mL ； pH6.8：106.3μg/mL ；水：110.0μg/mL
分子量	365.84
pKa	9.22±0.09（紫外可視吸光度測定法） 9.19±0.04（溶解度測定法）
Log P	用吸湿平衡测定法测定，温度为37℃，相对湿度在32％至72％，5天吸湿稳定。
BCS分类[8]	I
晶型	N/A
手性中心	1个手性中心

8.药典收载情况 [9]

表8 各国药典收载情况

原料	片剂
USP39、EP8.7、BP2016、JP16、CP2015	USP39、BP2016 、CP2015

表9 各国药典杂质控制

USP39原料杂质	未收载
USP39制剂杂质	未收载
EP8.7原料杂质	杂质A: 不超过5ppm；杂质B：不超过0.3%；未知杂质：不超过0.10%;总杂质：不超过0.5%；降解杂质：不超过0.05%。
BP2016原料杂质	杂质A: 不超过5ppm；杂质B：不超过0.3%；未知杂质：不超过0.10%;总杂质：不超过0.5%；降解杂质：不超过0.05%。
BP2016制剂杂质	杂质B：不超过0.5%；4-氯-3-氨磺酰苯甲酸：0.2%；不包括杂质B杂质总量：不超过0.3%。
JP16原料杂质	总杂：不超过2.0%。
CP2015原料	单个杂质：不超过0.5%；各杂质总量：不超过1.0%。
CP2015制剂	总杂不超过1.0%。

9.溶出度方法及数据[9] [10] [11]

9.1美国溶出度数据库和美国药典方法

溶出度数据库：Refer to USP[10]

USP39-NF34：

介质：0.05M pH6.8磷酸盐缓冲溶液

方法：篮法100rpm

时间：45min

限度：45min溶出度不低于75%（Q）

9.2中国药典溶出方法[9]

介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，900ml;

溶出方法：篮法，100rpm；

检测方法：紫外-可见分光光度法，波长240nm；

溶出度标准：45min溶出度不低于75%。

9.3日本橙皮书溶出方法[11]

采用900ml四种溶出介质，溶出度试验条件：桨法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。定时取样测定，曲线如下：

[attach]10025[/attach][attach]10026[/attach]

《质量标准》

取本品，照溶出度测定法（桨板法），以纯化水900ml为溶剂，转速为每分钟50转。溶出45分钟（1mg）/60分钟（2mg）后，取溶液10ml以上，过0.45μm孔径滤膜，适量滤过，液相色谱法测定。1mg吲达帕胺片45min溶出度不得少于75%，2mg吲达帕胺片60min溶出度不得少于70%。

9.4 多家日本企业橙皮书方法溶出曲线比较

现在日本批准的吲达帕胺片只有两家，尚未进行一致性评价。

溶出方法汇总：

表10 国内外制剂溶出方法汇总

名称	标准来源	溶出介质	溶出方法	介质体积	溶出度接受标准
吲达帕胺片	Ch.P2015	pH 6.8 磷酸盐缓冲液	100rpm、篮法	900ml	45min溶出度不低于75%
Indapamide Tablets	BP2016	0.1mol/l盐酸	100rpm、桨法	500ml	60min溶出度不低于75%
Indapamide Tablets	JP16	纯化水	50rpm、桨法	900ml	1mg 45min溶出度不得少于70%，2mg 90min溶出度不得少于70%
Indapamide Tablets	日本橙皮书	纯化水	50rpm、桨法	900ml	1mg 45min溶出度不得少于75%，2mg 60min溶出度不得少于70%

10. 体内药动学数据[12]

SUMMARY OF RESULTS

Mean Pharmacokintic Parameters for Whole Blood Indapamide

(n=24)

Parameter	Alphapharm	Lozol®
	2ⅹ2.5mg	2ⅹ2.5mg
	(Arithmetic Mean±SD)	(Arithmetic Mean±SD)
AUC(0-t hours)(ng·hr/mL)	4753.47±850.86	4747.72±841.12
AUC(0-infinity)(ng·hr/mL)	5079.95±894.36	5092.82±912.12
Cmax(ng/mL)	239.15±30.11	247.74±32.13
Tmax(hours)	1.63±0.66	1.85±0.94
T1/2(hours)	17.11±2.21	17.08±2.17
Ket(hours-1)	0.041±0.006	0.041±0.005

Alphapharmvs Lozol®

	AUC(0-t hours)	AUC(0-infinity)	Cmax
90% Geometric C.I.	98.26%-101.83%	97.99%-101.44%	92.56%-100.81%
Ratio of Means	100.03%	99.70%	96.60%
Intra-Subject C.V.	3.60%	3.49%	8.61%

从两个厂家吲达帕胺片体内药动学数据看，药动学参数AUC、Cmax等变异系数很小（小于10%），即吲达帕胺属于体内变异很低药物。

11.一致性评价参比制剂选择

根据2016年03月18日CFDA关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告（2016年第61号）附件1：普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等文件[13]。

按照参比制剂选择原则，优选进口原研制剂作为参比制剂。2016年09月12日，中检院公布推荐吲达帕胺片一致性评价参比制剂为法国施维雅药厂Les Laboratoires Servier Industrie进口中国吲达帕胺片2.5mg。

参比制剂选择：选择法国施维雅药厂Les Laboratoires Servier Industrie进口中国吲达帕胺片2.5mg，商品名：纳催离® (Natrilix)作为参比制剂。

参考文献

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/search_product.cfm
http://www.medicines.org.uk/emc/search
http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search.cgi?action=detail_frame&effect=214&find=%83C%83%93%83_%83p%83~%83h
http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp?tableId=25&tableName=TABLE25&title=国产药品&bcId=124356560303886909015737447882
http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp?tableId=36&tableName=TABLE36&title=进口药品&bcId=124356651564146415214424405468
https://ds-pharma.jp/product/
https://ds-pharma.jp/product/natrix/pdf/natrix_tab_interv.pdf
http://www.tsrlinc.net/search.cfm
USP39、EP8.7、BP2016、JP16、CP2015
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm
http://www2.jp-orangebook.gr.jp/data/04/04_01/04_01_Indapamide.pdf
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/anda/98/75-105_Indapamide_bioeqr.pdf
CFDA关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告（2016年第61号）

附件1：普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则

附件2：普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

附件3：以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则

来源：网络汇总

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