| 发布日期 | 20081021 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 栏目 | 中药药物评价>>综合评价 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 标题 | M3（R2）支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则（一） | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 作者 | 黄芳华（译） | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 部门 | 审评二部 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 正文内容 | ICH第二进程，于2008年7月25日发布 审评二部黄芳华（译） 1．前言1.1 目的 本文件的目的是提出支持药物临床试验（指定治疗范围和用药期限）的非临床安全性研究的国际标准，促进技术要求的协调统一。 对非临床安全性研究指导原则进行协调有助于阐明当前的技术要求，尽量避免各方之间的技术要求出现明显的不同。 本指导原则将有利于药物临床试验的尽快实施，根据3R原则（reduce/refine/replace）减少对动物的使用，以及减少其他药物开发资源的使用。这将促进安全和符合伦理学要求的药物开发，使药物尽快上市。 1.2 背景 本修订版指导原则的技术要求进一步协调了欧洲、日本和美国三方对支持不同阶段临床试验的非临床安全性研究的要求。本指导原则体现了欧盟、日本和美国三方在非临床安全性研究的内容和给药期限方面达成的共识。 1.3 范围 批准药物上市所需的非临床安全性研究通常包括：安全药理学试验、重复给药毒性试验、毒代和非临床药代试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验，以及有引起担忧的特殊原因或临床需长期用药的药物还需进行致癌性试验。其他的非临床研究（包括光毒性试验、免疫毒性试验、幼年动物毒性试验、依赖性试验），当需要时，应根据具体情况具体分析原则而进行。本指导原则阐述了上述各类试验及其与人体临床试验之间的关系。 本指导原则适用于常规药物开发过程中经常遇到的各种情况，对药物开发具有普遍性的指导意义。 在药物开发过程中，动物安全性研究和临床试验的计划和设计应科学，并符合伦理学的要求。 一般认为评价生物技术药物（见参考1定义）而进行的安全性试验类型多种多样，应依照生物技术药物的ICH指导原则确定试验类型。本指导原则（M3）对生物技术药物，仅在为支持不同临床试验阶段相关的非临床试验安排方面提供一般性要求。 当研究药物的适应症危及生命或严重疾病（如进展性的癌症、耐药性HIV感染、先天性酶缺乏疾病）且缺少有效的治疗手段时，其毒理学评价和临床试验也应遵循具体问题具体分析的原则，以促进和完善药物的研究和开发。在上述情况下，及采用创新的治疗方式时（如siRNA），以及疫苗佐剂，某些试验可以/可能可简化、延缓、免做或增加。 1.4 一般原则 药物的研究开发是一个包括动物和人体安全性评价的逐步推进的过程。非临床安全性评价的目的包括阐明靶器官的毒性反应、剂量依赖性、毒性与体内药物暴露的关系，以及毒性的可逆性。这些信息有助于估算人体试验的安全起始剂量和剂量范围、选择监测临床不良反应的指标。在临床试验初期，虽然非临床安全性研究资料有限，但应能够充分阐明药物在其所支持的临床试验中可能出现的毒性反应。 临床试验的目的是观察药物的有效性和安全性。初始的临床试验首先给予少量受试者相对较低暴露量的药物。在随后的临床试验中逐步通过提高剂量、延长给药期限和/或扩大病例数来增加药物暴露。临床试验是否进一步开展，取决于已完成的临床试验是否充分地体现了药物的安全性，以及在临床试验期间获得的其他非临床安全性信息。 严重的临床或非临床不良反应可能影响药物临床试验的进程，和/或提示有必要进行进一步非临床研究。这些非临床结果应根据临床结果进行评价，以确定附加非临床试验的合适性以及这些研究的性质。 欧盟、日本和美国各期临床试验所用的专业术语不同。本文件所用专业术语均参照ICH指导原则“临床试验的一般考虑”（参考2）。但是，现在合并临床试验不同阶段的趋势日渐上升，在某些情况下本文件也阐述了与临床试验给药期限、样本量以及受试者性质相关的非临床试验。 2．安全药理学试验 根据ICH指导原则S7A和S7B（参考3和4），安全药理学核心组合试验（包括对心血管、中枢神经、呼吸系统的影响评估）应在人体试验前完成。若有理由，补充的和追加的安全药理学试验可在后期临床进程中进行。考虑的因素包括，为减少动物使用，在可行的情况下，体内评价可结合在常规毒性试验中进行。 3．毒代和药代动力学试验 在进行人体临床试验前，应对动物和人的体外代谢资料和动物的暴露资料（参考5）进行评价。动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的进一步资料应在进行更大样本的人体试验或更长期限的给药之前获得（一般先于3期）。这些资料可用于比较动物和人代谢的差异和确定附加的试验是否合适。 4．急性毒性试验 从历史观点上说，急性毒性信息由采用临床给药途径和一种注射给药途径的两种哺乳动物单剂量毒性试验中获得。但是，这样的信息可从合适的剂量递增试验，或从常规毒性试验种属上进行、用以确定最大耐受量的短期剂量范围试验获得（参考6和7）。其他同样合适的研究包括那些达到暴露的若干倍（如在人拟用剂量时的临床Cmax或AUC的50倍）、达到暴露饱和、或采用最大给药量的试验。在任何情况下，对于急性、亚急性和长期毒性试验，啮齿类动物采用2000mg/kg/day和非啮齿类动物采用 1000 mg/kg/day的极限剂量是合适的（见注释1）。当该急性毒性信息可从任何试验中获得时，不要求进行单独的单剂量试验。如果临床试验实施可由合适的GLP重复剂量毒性试验支持，提供急性毒性信息的试验可仅限于临床给药途径，以及该资料可从非GLP试验中获得。 在某些特殊情况下（如微剂量试验，见第7节），急性毒性或单剂量试验可为人体单剂量试验研究提供初步支持。在这些情况下，由于这些非临床试验进行是为了支持人体安全性，高剂量的选择应与上述描述不同，而应足以支持临床拟用剂量和途径。这些试验应符合GLP要求及死亡不作为拟定终点指标。 药物的急性毒性信息有助于预测人体过量状态下的结果/反应，应在3期试验前获得。急性毒性初期评价对于在门诊病人临床试验中处于药物过量高风险状态中（如抑郁、疼痛、痴呆）的病人的治疗指征也很重要。 5．重复给药毒性试验 重复给药毒性试验的期限通常与拟定的临床试验的期限、临床适应症和用药人群有关。原则上，采用两种哺乳类动物（其中一种为非啮齿类）进行的毒性试验的期限应不短于临床试验期限，并达到推荐的最长试验期限（见表1）。参见注释1，限制剂量/暴露被认为适合于重复给药毒性试验。 在某些情况下，当药物的治疗效果已经明显表现出来，可能仍需根据药物的具体情况而继续临床试验，此时临床用药期限可能超过支持性的动物重复给药毒性试验的期限。 5.1临床试验 采用两种动物（其中一种为非啮齿类）进行的最低试验期限为2周的重复给药毒性试验（见表1），通常可支持药物进行给药期限不超过2周的临床试验。 更长给药期限的临床试验应由至少相同给药期限的重复给药毒性试验支持。6个月的啮齿类动物试验和9个月的非啮齿类动物试验通常可支持给药期限超过6个月的临床试验（除了表1脚注中情况外）。 表1 支持三方临床试验的重复给药毒性试验期限
b．在欧盟，6个月的非啮齿类动物试验被认为是可接受的。但是，当进行了更长期限的试验时，进行另外的6个月的试验被认为是不合适的。 以下是当非啮齿类动物不超过6个月的期限也被日本和美国认可的例子： ● 当免疫原性或耐受性问题使更长期限的试验难以进行时； ● 重复的短期的药物暴露（即使临床试验期限超过6个月），如偏头痛、勃起障碍、单纯性疱疹的重复间歇给药； ● 拟用于威胁生命的疾病的药物，如进展性疾病或辅助使用的肿瘤化疗药。 c.有这样的情况，当小儿作为主要人群时，已有的毒性试验不能充分说明对毒理学或药理学靶器官的发育的担忧，非啮齿类幼年动物的长期动物毒性试验是有价值的。在这种情况下，能说明此种发育担忧的、在合适的起始年龄和种属的幼年动物上进行的长期毒性试验（如期限为12个月的犬试验）是合适的。这可代替标准的非啮齿类动物长期毒性试验和单独的非啮齿类幼年动物试验。 d.假如可获得3个月啮齿类和3个月非啮齿类试验的资料，而且与相关的临床试验进程同时进行、3个月之前的剂量已超过临床试验所用量、来自啮齿类和非啮齿类长期试验的完整的资料可获得，可启动给药期限超过6个月的临床试验。 如果可获得长期啮齿类动物试验资料，对于严重或威胁生命的适应症或根据具体情况，此种进程可基于活检和尸检资料（当在额外的3个月时间内可获得完整的组织病理学资料的情况下）来确定。 5.2上市许可 由于与临床试验相比，临床使用中处于风险中的人群样本，以及相对控制更少，更长期限的非临床试验资料有其价值（见表2）。对于持续应用期限少于或等于3个月者见下面的表2。对于拟临床应用介于2周至3个月之间、但是在应用范围和超过推荐的给药期限两方面有大量临床应用经验的少数情况（如焦虑、季节性过敏性鼻炎、疼痛），重复毒性试验的期限与推荐用药超过3个月的期限相当可能更为适宜。 表2支持各方药物上市的重复给药毒性试验期限*
6．人体起始剂量估计 人体起始剂量的估计是保护参加首次人体试验的受试者的一个重要因素。当确定推荐的人体起始剂量时，应考虑所有相关的非临床资料，包括药理剂量反应、药理/毒理学特性、药代动力学。 通常，在最敏感和相关的动物种属上进行的非临床安全性试验中确定的NOAEL可给出最重要的信息。该相关剂量还可根据各种因素进行调整，包括药效学、分子的特殊结构（aspects）和临床试验设计。可参见可获得的有关特殊方法的有用的各方指导原则。 人体探索性临床试验（见第7节）可在比支持传统的临床试验更少或不同的非临床试验支持的情况下进行，因此，估计临床起始（和最大）剂量有所不同。表3中描述了各种不同的探索性临床试验设计的起始剂量推荐标准。 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 发布日期 | 20081021 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 栏目 | 中药药物评价>>综合评价 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 标题 | M3（R2）支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则(二) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 作者 | 黄芳华（译） | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 部门 | 审评二部 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 正文内容 | ICH第二进程，于2008年7月25日发布 审评二部黄芳华（译） 7．探索性临床试验在一些情况下，早期获得人体应用数据被认为有利于考察人体生理学/药理学、候选药物特征和与疾病相关的治疗靶点的信息。最新的（Streamlined）早期探索性方法能达到该目标。本指导原则中的探索性试验是指那些拟在Ⅰ期试验前进行、包含有限的人体暴露、非治疗和诊断目的，以及非意在检测最大耐受量的试验。它们用于研究多种参数，如药代动力学、药效学和其他生物指标，包括PET受体结合和置换。 在这些情况下，适宜的非临床支持数据的量取决于根据最大临床使用剂量和用药期限而来的拟定临床暴露的程度。作为例子，下面（和在表3中更详细描述）描述了5种不同的探索性临床试验方法，以及这些特殊方法中要求的非临床试验进程。但是，在本指导原则中未描述到的其他方法也可采用。这些应与相应的管理当局进行讨论并获得认同。这些方法的使用旨在减少药物开发中所使用的动物总数。 表3中包括了对于每种方法合适的起始剂量和终止剂量。在各种情况下，采用体内和/或体外模型描述药代动力学和药理学特征是重要的，并应用其来支持人体剂量选择。 7．1微剂量试验 下面描述了两种不同的微剂量试验方法。 第一种方法是，受试者总剂量不超过100 μg，在每个受试者上最多可分5次给药。PET试验有助于研究靶受体结合或组织分布。第二个用途是有或无同位素标记物使用下评估药代动力学。这些用途可由在一种种属上（通常是啮齿类）进行的、采用临床给药途径的扩大的单剂量毒性试验，以及合适的药理学特征描述来支持。 第二种微剂量方法是，包含小于 5次的给药，其最高给药量为100μg/次（每受试者总剂量500μg）。同上述第一种方法，本方法有类似的用途，但是采用更少的活性PET配体。该方法可由在一种种属上（通常是啮齿类）进行的、采用临床给药途径的7天毒性试验、以及该未标记化合物的遗传毒性潜力的SAR（安全分析报告）评估与合适的药理学特征描述来支持。 在某些情况下，对于一个拟口服给药和已有口服给药非临床毒理试验的产品，采用i.v.途径进行临床微剂量试验是合适的。在该种情况下， i.v.微剂量由已有的口服给药重复剂量毒性试验（其已达到充分的暴露范围）来支持。由于该给药剂量极低（即最高剂量100 μg），在这种情况下不要求考察i.v.给药的局部耐受性。 7．2剂量至亚治疗剂量或拟定治疗剂量范围的单剂量试验 第三种方法是，受试者给予剂量至亚治疗水平（药理学）或治疗范围的单剂量（见表3）。最大可允许剂量来源于非临床数据。它进一步受到人体单剂量试验中所获得的临床信息的限制。采用非放射标记的药物、在或接近预期的药效学活性剂量时，该方法可确定药代动力学参数（如t1/2 或生物利用度）。该方法由一种啮齿类和一种非啮齿类两种动物的扩大的单剂量毒性试验、一项遗传毒性评估试验（Ames 试验）、合适的药理学特征描述和安全药理学核心试验来支持。 7．3多剂量试验 第四种和第五种方法，是用于确定人体的药代动力学和药效学以及其目的非支持最大耐受临床剂量的确定、不超过14天给药的试验。 第四种方法包括啮齿类和非啮齿类两种动物的2周重复给药毒性试验（其剂量选择基于最大临床剂量时的预期AUC的若干倍暴露量）。若这些试验在两种种属上充分描述了该化合物毒性，探索性临床试验的最高剂量应根据标准的安全性/风险性评估（考虑到非临床结果的性质、严重程度、监测指标）来确定。在两种动物种属缺乏毒性的情况下，临床剂量至两种种属在最高剂量时的其中暴露量更低者的1/10认被为是合适的。当仅在一种种属上发现毒性时，最高临床剂量则应基于上述两种例子中的更低者。 第五种方法包括在一种啮齿类动物上进行的、给药剂量达到最高耐受量的2周毒性试验，以及目的在于寻找证实啮齿类动物的NOAEL对非啮齿类动物也是无毒性剂量的确证性非啮类动物试验。确证性非啮齿类动物试验，包含了重复给予啮齿类动物产生NOAEL暴露量的剂量（常常根据体表面积或实际或模拟的暴露来估算）。非啮齿类动物试验给药期限至少为3天，且至少应与临床试验拟给药时间相同。 或者，可进行非啮齿类的剂量递增试验，该试验中在给药结束时对动物给予了啮齿类动物预期NOAEL的暴露量至少3天。应证明非啮齿类动物比啮齿类动物更敏感，临床给药应延迟至在该种属上进行了更进一步的非临床试验（通常是标准的毒性试验）后才进行。 两种方法均需要进行遗传毒性评估（Ames试验和一项断裂剂试验）、安全药理学核心试验（其可单独进行试验，或包含在一项重复给药毒性试验中）。 表3 支持探索性临床试验的非临床试验
b．对于啮齿类动物，见上。对于非啮齿类动物，2天时每组每性别3只，14天时则仅对高剂量每组每性别2只进行检查。 c．在缺乏临床不良反应作用的情况下，如果毒理学结果在人体上预期可监测、可恢复以及严重性较低，高于AUC的剂量是合适的。 8．局部耐受性试验 将采用拟临床给药途径的局部毒性评价作为常规毒性试验的一部分更为合适；不推荐进行单独的试验。 为支持采用非治疗给药途径的有限制的人体给药（如单次i.v.给药以助于确定口服药物的绝对生物利用度），在单一种属上进行一个局部耐受性试验被认为是合适的。当已有的毒理试验组合包含了非治疗给药途径的预期全身暴露（AUC 和Cmax)时，局部耐受性试验的终点指标可限于临床症状、注射部位肉眼检查和镜下检查。 对于由口服毒理试验组合（见第7节）支持的一个i.v.微剂量试验，无需进行局部耐受性评价，除非其中使用了新溶媒。 对于注射用药，当可行时，应在大样本患者暴露（如Ⅲ期临床试验）前对非目的（unintended）注射部位进行局部耐受性评估。在不同的各方这些试验方法有所不同。美国不要求这些试验。日本要求根据具体情况用于i.v.药物和其他注射用药物。欧盟对于所有的注射用药物均要求这些试验。 9．遗传毒性试验 第7节讨论了支持探索性临床试验的推荐的遗传毒性试验方法。 基因突变试验通常被认为足以支持所有的单剂量临床试验。支持多剂量临床试验的两种试验组合（选择1和选择2），在ICH S2(R1)文件（参考8）中进行了描述。若采用选择2，应在多剂量试验的人体首次应用前完成。若采用选择1，其中的体外试验应在首次多剂量人体试验前完成，选择1的体内试验则应在Ⅱ期试验前完成。 若出现阳性试验结果，应进行评价以及可能需进行进一步试验（参考8），以确定是否还适合对人体继续给药。 10．致癌性试验 如果根据临床适应症推荐进行致癌性试验，应在上市申请时完成。只有在有明显引起致癌性风险担忧原因的情况下，应提交该项试验结果以支持临床试验。 ICH文件中讨论了致癌性试验相关的情况（参考9）。对于拟治疗成人或小儿的某些严重疾病的药物，若推荐进行，其致癌性试验可在药物上市后完成。 11．生殖毒性试验 应提供与用药人群相关的生殖毒性试验（参考9、10）。 11.1 男性 因为重复给药毒性试验会评价药物对雄性生殖器官的影响（注释2），所以在雄性生育力试验完成前，男性受试者可以入选Ⅰ、Ⅱ期临床试验。 雄性生育力试验应在大规模或长期给药的临床试验（如Ⅲ期试验）开始前完成（参考8，9）。 11.2 无生育可能的妇女 如果已完成相关的重复给药毒性试验（其中包括对雌性生殖器官的评价），无生育可能妇女（即绝育或绝经后妇女）可以在缺少动物生殖毒性试验的情况下入选临床试验。绝经后定义为在无替代药物原因的情况下停经12个月。 11.3 有可能生育的妇女 对于有可能生育的妇女(WOCBP)，在尚不清楚潜在的风险/效益时，应高度重视对胚胎或胎儿的非预期的药物暴露。关于进行生殖毒性试验的时间以支持有生育可能妇女入选临床试验，目前ICH各方的要求类似。 当临床试验中纳入WOCBP时，必须使对胚胎或胎儿的风险降至最低。为达到该目标有很多方法。一种方法是进行生殖毒性试验以了解药物本身固有的风险以及在潜在暴露过程中采用合适的预防措施。第二种方法是临床试验过程中通过采用避孕的预防措施以控制风险。 预防措施包括进行妊娠试验（如测定 HCG β亚单位）、采用高效的避孕方法以及仅在确认月经期后入选。试验期间检测妊娠和接受教育应足以确保在药物暴露期间（可能超过试验期限）遵从为避孕而设计的措施。为支持这些方法，知情同意书应包括所有已知的与生殖毒性相关的信息，如与结构和药理学作用相关的药物潜在毒性的综合评价。如果未获得相关的生殖毒性信息，应说明潜在的风险。 在所有ICH各方，在某些情况下，未进行非临床生殖毒性试验（如胚胎-胎仔试验），WOCBP也可以入选临床试验。一种情况是在短期临床试验（如2周）中严密监控怀孕风险。另一种情况是，当更长给药期限的临床试验和暴露合适时，该疾病是女性高发（优势）疾病，不纳入WOCBP无法有效地达到临床试验目的，并且对怀孕风险有充分的控制。缺少非临床试验生殖毒性试验而在WOCBP上进行早期试验的其他考虑因素，包括药物的作用机制信息、药物类型（如抗体）、半衰期、以及合适的动物模型上进行生殖毒性试验的难度。 通常，当获得合适的两种动物种属的初步生殖毒性资料（见注释3），以及采用了充分的避孕措施（见注释4）时，在完成完整的生殖毒性试验时之前，可在一相对短的给药期限内（不超过3个月）接受药物治疗研究中纳入WOCBP（至多150人）。这基于该种样本量和给药期限的有控制临床试验中的怀孕机率非常低（见注释5），以及为检测大多数生殖毒性影响（其可引起临床试验中纳入WOCBP的担忧）的充分设计的初步试验的能力。WOCBP的样本量和试验的给药期限受到可改变怀孕机率的人群特征（如年龄、疾病）的影响。 在美国，胚胎和胎仔发育的评价可延迟至入选有可能生育并采取有效避孕措施的妇女的Ⅲ期临床试验前完成。在欧盟和日本，除了上述所描述的情况外，完整的非临床生殖毒性试验应先于WOCBP暴露前完成。 在所有ICH各方，为支持Ⅲ期临床试验纳入WOCBP，应完成特异性的可说明雌性生育力的非临床试验。 在所有ICH各方，围产期生殖毒性试验应在申请上市时提交，或者，如果有引起担忧的原因时应更早提交。 当未采用有效避孕措施的有可能生育的妇女（见注释4），或妊娠状况不明的妇女入选临床试验时，所有雌性动物生殖毒性试验（参考10）和遗传毒性标准组合试验（参考8）均应在临床试验开始前完成。 11.4 怀孕妇女 在怀孕妇女入选临床试验前，应进行各项生殖毒性试验（参考10、11）和遗传毒性标准组合试验（参考8）。另外，也应评价药物以往临床使用的安全性资料。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 发布日期 | 20081021 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 栏目 | 中药药物评价>>综合评价 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 作者 | 黄芳华（译） | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 部门 | 审评二部 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 正文内容 | ICH第二进程，于2008年7月25日发布 审评二部黄芳华（译） 7．探索性临床试验在一些情况下，早期获得人体应用数据被认为有利于考察人体生理学/药理学、候选药物特征和与疾病相关的治疗靶点的信息。最新的（Streamlined）早期探索性方法能达到该目标。本指导原则中的探索性试验是指那些拟在Ⅰ期试验前进行、包含有限的人体暴露、非治疗和诊断目的，以及非意在检测最大耐受量的试验。它们用于研究多种参数，如药代动力学、药效学和其他生物指标，包括PET受体结合和置换。 在这些情况下，适宜的非临床支持数据的量取决于根据最大临床使用剂量和用药期限而来的拟定临床暴露的程度。作为例子，下面（和在表3中更详细描述）描述了5种不同的探索性临床试验方法，以及这些特殊方法中要求的非临床试验进程。但是，在本指导原则中未描述到的其他方法也可采用。这些应与相应的管理当局进行讨论并获得认同。这些方法的使用旨在减少药物开发中所使用的动物总数。 表3中包括了对于每种方法合适的起始剂量和终止剂量。在各种情况下，采用体内和/或体外模型描述药代动力学和药理学特征是重要的，并应用其来支持人体剂量选择。 7．1微剂量试验 下面描述了两种不同的微剂量试验方法。 第一种方法是，受试者总剂量不超过100 μg，在每个受试者上最多可分5次给药。PET试验有助于研究靶受体结合或组织分布。第二个用途是有或无同位素标记物使用下评估药代动力学。这些用途可由在一种种属上（通常是啮齿类）进行的、采用临床给药途径的扩大的单剂量毒性试验，以及合适的药理学特征描述来支持。 第二种微剂量方法是，包含小于 5次的给药，其最高给药量为100μg/次（每受试者总剂量500μg）。同上述第一种方法，本方法有类似的用途，但是采用更少的活性PET配体。该方法可由在一种种属上（通常是啮齿类）进行的、采用临床给药途径的7天毒性试验、以及该未标记化合物的遗传毒性潜力的SAR（安全分析报告）评估与合适的药理学特征描述来支持。 在某些情况下，对于一个拟口服给药和已有口服给药非临床毒理试验的产品，采用i.v.途径进行临床微剂量试验是合适的。在该种情况下， i.v.微剂量由已有的口服给药重复剂量毒性试验（其已达到充分的暴露范围）来支持。由于该给药剂量极低（即最高剂量100 μg），在这种情况下不要求考察i.v.给药的局部耐受性。 7．2剂量至亚治疗剂量或拟定治疗剂量范围的单剂量试验 第三种方法是，受试者给予剂量至亚治疗水平（药理学）或治疗范围的单剂量（见表3）。最大可允许剂量来源于非临床数据。它进一步受到人体单剂量试验中所获得的临床信息的限制。采用非放射标记的药物、在或接近预期的药效学活性剂量时，该方法可确定药代动力学参数（如t1/2 或生物利用度）。该方法由一种啮齿类和一种非啮齿类两种动物的扩大的单剂量毒性试验、一项遗传毒性评估试验（Ames 试验）、合适的药理学特征描述和安全药理学核心试验来支持。 7．3多剂量试验 第四种和第五种方法，是用于确定人体的药代动力学和药效学以及其目的非支持最大耐受临床剂量的确定、不超过14天给药的试验。 第四种方法包括啮齿类和非啮齿类两种动物的2周重复给药毒性试验（其剂量选择基于最大临床剂量时的预期AUC的若干倍暴露量）。若这些试验在两种种属上充分描述了该化合物毒性，探索性临床试验的最高剂量应根据标准的安全性/风险性评估（考虑到非临床结果的性质、严重程度、监测指标）来确定。在两种动物种属缺乏毒性的情况下，临床剂量至两种种属在最高剂量时的其中暴露量更低者的1/10认被为是合适的。当仅在一种种属上发现毒性时，最高临床剂量则应基于上述两种例子中的更低者。 第五种方法包括在一种啮齿类动物上进行的、给药剂量达到最高耐受量的2周毒性试验，以及目的在于寻找证实啮齿类动物的NOAEL对非啮齿类动物也是无毒性剂量的确证性非啮类动物试验。确证性非啮齿类动物试验，包含了重复给予啮齿类动物产生NOAEL暴露量的剂量（常常根据体表面积或实际或模拟的暴露来估算）。非啮齿类动物试验给药期限至少为3天，且至少应与临床试验拟给药时间相同。 或者，可进行非啮齿类的剂量递增试验，该试验中在给药结束时对动物给予了啮齿类动物预期NOAEL的暴露量至少3天。应证明非啮齿类动物比啮齿类动物更敏感，临床给药应延迟至在该种属上进行了更进一步的非临床试验（通常是标准的毒性试验）后才进行。 两种方法均需要进行遗传毒性评估（Ames试验和一项断裂剂试验）、安全药理学核心试验（其可单独进行试验，或包含在一项重复给药毒性试验中）。 表3 支持探索性临床试验的非临床试验
b．对于啮齿类动物，见上。对于非啮齿类动物，2天时每组每性别3只，14天时则仅对高剂量每组每性别2只进行检查。 c．在缺乏临床不良反应作用的情况下，如果毒理学结果在人体上预期可监测、可恢复以及严重性较低，高于AUC的剂量是合适的。 8．局部耐受性试验 将采用拟临床给药途径的局部毒性评价作为常规毒性试验的一部分更为合适；不推荐进行单独的试验。 为支持采用非治疗给药途径的有限制的人体给药（如单次i.v.给药以助于确定口服药物的绝对生物利用度），在单一种属上进行一个局部耐受性试验被认为是合适的。当已有的毒理试验组合包含了非治疗给药途径的预期全身暴露（AUC 和Cmax)时，局部耐受性试验的终点指标可限于临床症状、注射部位肉眼检查和镜下检查。 对于由口服毒理试验组合（见第7节）支持的一个i.v.微剂量试验，无需进行局部耐受性评价，除非其中使用了新溶媒。 对于注射用药，当可行时，应在大样本患者暴露（如Ⅲ期临床试验）前对非目的（unintended）注射部位进行局部耐受性评估。在不同的各方这些试验方法有所不同。美国不要求这些试验。日本要求根据具体情况用于i.v.药物和其他注射用药物。欧盟对于所有的注射用药物均要求这些试验。 9．遗传毒性试验 第7节讨论了支持探索性临床试验的推荐的遗传毒性试验方法。 基因突变试验通常被认为足以支持所有的单剂量临床试验。支持多剂量临床试验的两种试验组合（选择1和选择2），在ICH S2(R1)文件（参考8）中进行了描述。若采用选择2，应在多剂量试验的人体首次应用前完成。若采用选择1，其中的体外试验应在首次多剂量人体试验前完成，选择1的体内试验则应在Ⅱ期试验前完成。 若出现阳性试验结果，应进行评价以及可能需进行进一步试验（参考8），以确定是否还适合对人体继续给药。 10．致癌性试验 如果根据临床适应症推荐进行致癌性试验，应在上市申请时完成。只有在有明显引起致癌性风险担忧原因的情况下，应提交该项试验结果以支持临床试验。 ICH文件中讨论了致癌性试验相关的情况（参考9）。对于拟治疗成人或小儿的某些严重疾病的药物，若推荐进行，其致癌性试验可在药物上市后完成。 11．生殖毒性试验 应提供与用药人群相关的生殖毒性试验（参考9、10）。 11.1 男性 因为重复给药毒性试验会评价药物对雄性生殖器官的影响（注释2），所以在雄性生育力试验完成前，男性受试者可以入选Ⅰ、Ⅱ期临床试验。 雄性生育力试验应在大规模或长期给药的临床试验（如Ⅲ期试验）开始前完成（参考8，9）。 11.2 无生育可能的妇女 如果已完成相关的重复给药毒性试验（其中包括对雌性生殖器官的评价），无生育可能妇女（即绝育或绝经后妇女）可以在缺少动物生殖毒性试验的情况下入选临床试验。绝经后定义为在无替代药物原因的情况下停经12个月。 11.3 有可能生育的妇女 对于有可能生育的妇女(WOCBP)，在尚不清楚潜在的风险/效益时，应高度重视对胚胎或胎儿的非预期的药物暴露。关于进行生殖毒性试验的时间以支持有生育可能妇女入选临床试验，目前ICH各方的要求类似。 当临床试验中纳入WOCBP时，必须使对胚胎或胎儿的风险降至最低。为达到该目标有很多方法。一种方法是进行生殖毒性试验以了解药物本身固有的风险以及在潜在暴露过程中采用合适的预防措施。第二种方法是临床试验过程中通过采用避孕的预防措施以控制风险。 预防措施包括进行妊娠试验（如测定 HCG β亚单位）、采用高效的避孕方法以及仅在确认月经期后入选。试验期间检测妊娠和接受教育应足以确保在药物暴露期间（可能超过试验期限）遵从为避孕而设计的措施。为支持这些方法，知情同意书应包括所有已知的与生殖毒性相关的信息，如与结构和药理学作用相关的药物潜在毒性的综合评价。如果未获得相关的生殖毒性信息，应说明潜在的风险。 在所有ICH各方，在某些情况下，未进行非临床生殖毒性试验（如胚胎-胎仔试验），WOCBP也可以入选临床试验。一种情况是在短期临床试验（如2周）中严密监控怀孕风险。另一种情况是，当更长给药期限的临床试验和暴露合适时，该疾病是女性高发（优势）疾病，不纳入WOCBP无法有效地达到临床试验目的，并且对怀孕风险有充分的控制。缺少非临床试验生殖毒性试验而在WOCBP上进行早期试验的其他考虑因素，包括药物的作用机制信息、药物类型（如抗体）、半衰期、以及合适的动物模型上进行生殖毒性试验的难度。 通常，当获得合适的两种动物种属的初步生殖毒性资料（见注释3），以及采用了充分的避孕措施（见注释4）时，在完成完整的生殖毒性试验时之前，可在一相对短的给药期限内（不超过3个月）接受药物治疗研究中纳入WOCBP（至多150人）。这基于该种样本量和给药期限的有控制临床试验中的怀孕机率非常低（见注释5），以及为检测大多数生殖毒性影响（其可引起临床试验中纳入WOCBP的担忧）的充分设计的初步试验的能力。WOCBP的样本量和试验的给药期限受到可改变怀孕机率的人群特征（如年龄、疾病）的影响。 在美国，胚胎和胎仔发育的评价可延迟至入选有可能生育并采取有效避孕措施的妇女的Ⅲ期临床试验前完成。在欧盟和日本，除了上述所描述的情况外，完整的非临床生殖毒性试验应先于WOCBP暴露前完成。 在所有ICH各方，为支持Ⅲ期临床试验纳入WOCBP，应完成特异性的可说明雌性生育力的非临床试验。 在所有ICH各方，围产期生殖毒性试验应在申请上市时提交，或者，如果有引起担忧的原因时应更早提交。 当未采用有效避孕措施的有可能生育的妇女（见注释4），或妊娠状况不明的妇女入选临床试验时，所有雌性动物生殖毒性试验（参考10）和遗传毒性标准组合试验（参考8）均应在临床试验开始前完成。 11.4 怀孕妇女 在怀孕妇女入选临床试验前，应进行各项生殖毒性试验（参考10、11）和遗传毒性标准组合试验（参考8）。另外，也应评价药物以往临床使用的安全性资料。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
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