| 来源：南方周末 |
| 2016年07月29日 发布 |
| 说在最前面，这是一篇辟谣加科普文。 7月18日，跨国药企葛兰素史克（GSK）宣布，希瑞适? (人乳头状瘤病毒疫苗[16型和18型])获得国家食药总局（CFDA）的上市许可，成为中国首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗，盼了十年的HPV疫苗终于进入国内。 然而就在这个令人兴奋的消息发布后没几天，朋友圈开始疯传《用10年批准了一个被世界淘汰的疫苗》一文，此文也同时发布在知乎专栏上，取名更为哗众取宠《还是去国外打吧，这个花了10年才批准的防癌疫苗，只是个别人不用的淘汰款》。 一篇文章轻而易举、毫不费力地就把HPV疫苗从研发到中国临床试验再到成功上市中间经历的十年曲折过程和相关人员的付出一笔勾销。不仅如此，文章并没有给出足够让人信服的理由。 可悲的是，不明真相的大众又一次站在了疫苗该打还是不该打的十字街口，对HPV疫苗的认知一切又像退回十年前，到底是哪里出了问题？说到底，对这个领域的陌生和常识的缺乏是大众容易失去判断的主因。健言将一一辩驳此文中的漏洞。 图为流传甚广的文章部分截图。 1 原文早在2002 年，默沙东和葛兰素史克就已经在台湾等亚洲地区进行过大规模的临床试验，不仅美国药监局（FDA）批准了疫苗的使用，世界卫生组织也在 2009 年发布报告确认疫苗“安全并且有效”，大部分国家也采纳了这个结论并尽快上市疫苗。但中国药监局不承认 FDA 和世卫组织的评审结果，于是 HPV 疫苗就在中国重新开始漫漫评审路，一等就是十年。 漏洞 怪罪中国药监局不承认 FDA 和世卫组织的评审结果，导致疫苗不批。 解答 首先需要明确：中国药监局不是针对HPV疫苗的特殊政策，我国药品注册管理法规定，进口药企在中国申请新药注册，应当进行符合技术要求的中国本土人群的临床试验。FDA、欧盟、日本等国家和地区也都没有完全互相认可对方的新药。 其次，2006年第一支HPV疫苗才在美国上市，两家都是在得到原产国上市许可后才有资格进入中国申请的新药。事实上，GSK是在2008年底，默沙东在2009年才开始在中国招募临床试验志愿者。更另一个不被人所知的真相是，2013年，国家食药总局对GSK和默沙东的这两种HPV疫苗在审评注册上市资料之后的结论为不批准。 疑问 为什么此前中国没有批准GSK和默沙东这两种HPV疫苗？ 解答 2013年8月12号，CDE官网上公示了GSK的HPV疫苗（受理号JXSS1200002）的技术审评结论为“不批准”，该结果被公示了很久。随后，默沙东的疫苗也在2014年1月被公示为“不批准”。 当时立即引发了一波媒体关注高潮：国外都批准上市了，为什么不能在中国上市？ 当时外界主流的解释是，CDE坚持采用WHO最早制定的宫颈上皮肉瘤病变（CIN2+）及以上作为临床试验终点指标，不认可欧美国家采用HPV持续病毒感染指标作为临床终点指标。这是误传。 日本与印度上市的HPV疫苗，确实是以HPV持续病毒感染为观察终点的。但是GSK和默沙东在美国上市的同品种，其临床试验的终点指标并不是媒体所报道的HPV持续病毒感染率，而恰恰是CDE所坚持的宫颈CIN 2+及以上癌前病变。 显然，CDE对GSK在国内外注册时采用不同标准、且在中国的注册标准低于美国，显然是无法忍受的，故而给出了封杀的结论。 试想一下，如果药企在美国注册时采用低于中国的注册标准，FDA会怎么做？ 2 原文一般来说，评审会需要 1-5 年的时间，但对于防癌疫苗来说往往更久。 中国药监局要求 HPV 疫苗证明自己的有效性，必须在临床试验中，等那些没有被注射疫苗的被试出现癌症或者 2 级以上瘤变，才能证明那些注射了疫苗的患者的确得到了保护。这在临床试验中被称为“评价终点”。其实并不一定非要发生了癌症或者 2 级瘤变才能证明疫苗的有效性，学界近几年的共识实际上是“持续感染”。也就是说，那些没有注射疫苗的被试，如果在 6 个月或更长的时间内持续经受感染，那么也能证明注射了疫苗的被试的确受到了保护。比如同样坚持本土临床试验的印度和日本，就以“持续感染”作为评价终点，分别在 2008年 和 2009 年批准了 HPV 疫苗的上市。 漏洞 临床试验中“持续感染”可代替“没有被注射疫苗的被试出现癌症或者2级以上瘤变”为评价HPV疫苗有效性的“评价终点”。 疑问 坚持用“持续感染”为临床评价终点的日本和印度标准可以适用中国吗？ 解答 目前没人能够证明该评价标准到底是否适用中国，官方出于谨慎也无可批判。 宫颈上皮肉瘤病变（CIN2+）及以上作为临床试验终点指标，这个评价终点虽然比“持续感染”严格，但是要看到，日本虽然用较宽的“持续感染”批准了，但在使用过程中出现了严重的不良反应，虽然无法最终确定是否和疫苗相关，但也把HPVB疫苗从国家计划免疫中删除，作为后来批准者的中国，当然要考虑风险，采用较严格的标准无可厚非。 曾在默沙东参与疫苗研发的现上海泽润生物科技有限公司首席执行官史力博士说：“默沙东的临床试验做了10年。” 2005 年第 58 届世界卫生大会上特别要求促进预防宫颈癌疫苗的研究，当时WHO指导原明确使用CIN2+病理学终点（中重度病理学病变）作为此类疫苗预防癌症的替代终点。一年之后默沙东的4价HPV疫苗就在美国获得批准上市，使用的是HPV癌前病变的病理学终点指标。但相关疫苗临床终点选择的问题并没有就此解决，FDA顾问委员会在投票时建议默沙东要继续上市后研究，对疫苗的安全性及有效性进行进一步评估。 “目前国内设计的试验和审评要求是观察宫颈内皮细胞瘤变这个癌前病变指标，从感染到宫颈内皮细胞瘤变需要2~3年的时间。国内根据流行病学的调查结果是从18岁开始观察，观察的时间一般是5年，将受试者1:1分成试验组和对照组，然后把打疫苗的组和打安慰剂的组进行比较。” 厦门大学张军教授介绍了这个试验的过程，他自己也有一个HPV疫苗正在进行Ⅲ期临床试验。 国家药品审评中心（CDE）相关审评员透露，因为之前日本将HPV疫苗列入全民免疫接种计划，而随后多人发生偶合反应，疫苗接种也随之改为个人自愿参与。因此国内的审评相对谨慎。 该审评员说：“HPV型别和病毒的感染以及相关癌症的发病率在全球范围内存在一定的地区差异，所以基于国内的流行病学数据，以及对病毒所致相关疾病的保护力和安全性进行评估。鉴于未来疫苗的使用人群是年轻女孩或者育龄妇女，我们的决策需要依据更加可靠的证据，对利弊的权衡也会更加谨慎，并没有轻易使用持续感染作为终点指标来使临床试验加速。” 史力本人亲自参加了日内瓦的讨论，他在今年5月DIA中国年会上介绍说：“2015年12月WHO提前半年公布了《关于保证重组人乳头瘤病毒类病毒颗粒（VLP）疫苗安全性、有效性及质量的建议》（WHO/BS/2015.2252），原则建议27岁以下的受试者可以考虑使用持续感染作为观察指标。” 根据国内已有的流行病学数据，国内的HPV感染高峰除了青少年与国外类似的高峰以外，还呈现双峰特征，40~50岁的中年女性才是真正的发病高峰年龄。 所以国家药品审评中心（CDE）希望能够获得中国人群的流行病学保护数据，要求相关企业以中重度病理学病变作为临床终点在中国开展完整的临床试验，并专门成立了DMC（数据安全监查委员会），管理终点指标的数据。GSK疫苗的在中国最初入组临床试验的受试者也仅有3000人，后来为了尽快达到临床批件要求，与CDE沟通之后，又增加了3000名，才使得其在较短的时间能获得了足够数量的观察病例。 GSK的在中国最初入组临床试验的受试者也仅有3000人，后来为了尽快达到临床批件要求，与CDE沟通之后，又增加了3000名，才使得其在较短的时间能获得了足够数量的观察病例。 业内学者介绍说：“HPV检验技术的快速发展，使得临床试验的进程能够缩短是一个好事，我们4~5年就开始考虑是否能够采用这样的终点指标，但之后并没有采用的一个重要因素就是我们对检验试剂的精确度把握不够，FDA至今只批准了4种用于诊断HPV感染的试剂，而我国批准的该类试剂多达70余种。如果一个大型临床试验的终点指标和检验方法不可靠，那结果也会是很可怕的。” 为此，国家器械审评中心2015年12月专门发布了《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则》，确定了HPV检测试剂临床试验的具体技术要求，之后国内企业的临床试验数据将会更加有公信力。 但通过替代的终点指标缩短疫苗的临床试验时间，也会带来保护持久性等方面的担忧，幽门螺旋杆菌疫苗的临床研究发现疫苗的保护水平在接种1年后似乎有衰减的趋势。 而幽门螺杆菌感染主要发生在儿童时期，因此理想的疫苗保护时间需长达10～15年或更长时间。如果保护率在1年内或随后几年就开始衰减，这会给免疫计划和接种人群的有效保护形成很大的障碍，因为这个产品至今还未上市，所以当时CDE在批件中要求的儿童临床试验也并未开展。 2014年，IM Linhares 教授等也在 BJOG 杂志上发表文章，提醒社会要特别关注资源贫乏地区，关于 HPV 疫苗有效性和疫苗接种后持续效果的分析。可能会有种族差异和医疗条件水平影响了之前临床试验关于持续感染指标的评估。 到底用什么样的指标等待多长的时间才能达到公共利益最大化，才能更符合伦理的要求，还需要求证。 3 原文根据中国食品药品监督管理局的数据，2014 年中国 3.1 类新药，也就是已经在国外上市的药品，平均审批时间为 42 个月；而同样类型的新药，美国的平均审批时间是 10 个月，日本是 15 个月，欧盟是 16 个月。多出 3 倍的审批时间，除了机构本身存在的低效，也是因为人手不足。药品入市的责任落在食药监局直属的事业部门“药品审评中心”上，这个部门的编制人数只有 120 人，但其中还包括一些行政岗位，也就是真正在审批药品的只有 70 人。而这 70 人面对的是每年 9000 多份的注册申请，至今还积压着 21000 件待审药品。 漏洞 虽然中国食药监总局本身存在低效和药品审批慢等各种问题。但是没有搞清楚这42个月的审批过程恐怕有失偏颇吧。 疑问 这42个月都干了什么？ 解答 以上是该项目的注册审评时间轴。 从这条时间轴可以看到其中各种纠结与博弈的复杂。 在CDE(总局药品审评中心）的“顽固”坚持下，GSK试图以6个月HPV持续感染、宫颈CIN 1+联合指标作为临床终点指标来获批上市的努力泡了汤。 随后，各种媒体报道铺天盖地而来。CDE成为千夫所指，被认为简直置中国女性健康安危于不顾。甚至，组团去香港注射HPV疫苗的商家与报道也纷涌而至。更是激发了网民的一片片愤恨。 但CDE仍然抗着压力，向CFDA提交了行政审批。 从2013年8月12号公示不批准，到2014年10月16日进入审批环节，经历了14个月之久。如此长的周期很不正常，很不寻常，也足以看出其中各种纠结与博弈的复杂性。 2014年10月16日，HPV疫苗的注册步履蹒跚地迈入行政审批环节，压力转移到了CFDA身上。在外交、媒体等压力旋涡之下，CFDA最终认为临床有需求，既然临床终点需要更长时间的观察，就给予企业延长临床试验的机会。 2015年1月13号，在纠结了3个月之后，CFDA将该注册申请打回CDE，重新审评。 CDE仍然按照原审评标准，对GSK提出了发补通知。GSK按照宫颈CIN 2+作为临床终点指标，延长了研究周期，终获批准上市。 4 原文药监局批准的这款 HPV 疫苗是葛兰素史克研发的希瑞适（Cervarix），是一款二价疫苗，它能够预防的只有 HPV 16 和 18 型的病毒，而 HPV 一共有 170 种型号的病毒，希瑞适（Cervarix）是预防种类最少的疫苗。默沙东的佳达修（Gardasil）在它之前出现，却也是四价疫苗，能够预防 6,11,16,18 四型病毒；而他们最新研发的九价疫苗，能够预防 9 种型号的 HPV 病毒，不仅覆盖了容易导致子宫癌的所有高危病毒型号，还能够预防由 HPV 引起的其他疾病，比如阴道癌、肛门癌、尖锐湿疣、其他癌前病变等。但我们等了 10 年的这个疫苗，能够预防的仅仅是可能引发子宫癌的病毒中的一部分，不仅不能涵盖所有高危的致癌病毒型号，甚至连大部分中国人最常见的几种 HPV 病毒也抵御不了。从 2010 到 2013 年间，有数十篇论文研究了从哈尔滨到广州的十个城市、55000 多人的 HPV 感染现状，发现在中国人群中，感染率最高的 HPV 型号是 16、52 和 58，这三种都是高危的致癌病毒型号，但后两种病毒只有最新的九价疫苗才能够抵御。 漏洞 在中国上市的这两种疫苗分别只能预防16、18型的病毒和6、11、16、18型的病毒，但多数论文证明，在中国人群中感染率最高的型号是16、52和58，只有九价疫苗才能够抵御。 疑问 二价疫苗真的比九价疫苗防御性差吗？有效性是否应该按价数来算？ 解答 二价疫苗到现在都是全球HPV疫苗预防宫颈癌的主打产品，而且针对116及18型两种与癌症发生最密切相关的主要的型别，以价数来分先进与否有点太不专业。 HPV有上百种类型，可以概括分为高危和低危两种。其中高危型可能引起癌变，由HPV16、18两种病毒引起的宫颈癌占了宫颈癌总数的70%。 2007年第24届国际乳头瘤病毒学术会议及临床研讨会，会上中国医学科学院肿瘤医院流行病学家乔友林教授公布了已完成的全国多中心调查研究结果：85%的中国女性宫颈癌是由HPV16和18型所致，这一数据明显高于全球平均水 平。 此外，疫苗属生物制品，与药品不同，只要有效，不存在所谓的『淘汰期』，根据希瑞适? 在全球的销售状况，『被淘汰的版本』这种说法是不对的。据葛兰素史克媒体发言人消息，希瑞适? 已在 135 个国家及地区获批，有超过 6 千 1 百万剂疫苗提供全球市场，而 2015 年财报显示，希瑞适? 销售额为 88 million 英镑，约等于 1 亿多美金。 需要特别强调的是，HPV 高危感染虽然有很多型别，但其中 16 和 18 型所占比例最高；因此单纯指出「二价疫苗预防种类最少」，而不提示这两种种类所占据的比例，这是不科学的。 根据美国 CDC 官网公布的数据，在 1993-2005 年间（即 HPV 疫苗尚未大规模推广注射之前），HPV16 和 HPV18「贡献」的宫颈癌比例远远超过其他亚型的病毒。 这个数据在 2014 版《中华妇产科学》中得到了印证。在型别分布上，世界各国的研究报道在宫颈癌中，均以 HPV 16 和 18 为主要类型。最新的 Meta 分析显示，在全球 14595 例宫颈癌中， HPV 16 和 18 型仍为最主要类型，存在于约 70% 的宫颈癌中。其次，较常见的还有 HPV 45（4.6%）、31（3.8%）、33（3.7%）、52（2.9%）、58（2.8%）、35（1.5%）型 。在宫颈癌上皮内病变中感染率最高的仍是 HPV 16 。 而对我国来说，该结果同样适用。 国内也有学者进行了以人群为基础的 HPV 流行病学研究，一项关于中国妇女子宫颈人乳头瘤病毒型别分布的 Meta 分析结果显示，所有宫颈状态中，HPV 16 为最常见的 HPV 型别，在宫颈癌中，占第 2、3 位的依次为 18 和 58 型；HPV 16/18 型在宫颈癌、HSIL、LSIL 和正常宫颈中的感染率分别为 69.6%，59.1%，32.3%，4.4%，该结果与世界范围内 HPV 16/18 型在宫颈癌中 70 % 的感染率非常接近。 对于我国来说， 6000 例属于临床小样本试验，但是评价疫苗是否有效的最可靠指标，应该是更大人群的样本和更长时间的流行病学的疫苗保护率和效果指数，即通过比较接种组和对照组人群，经过一个疫苗预防疾病的流行周期（一般为一年），观察登记两组疫苗目标疾病的发病情况，比较组的发病率，计算疫苗保护率等，再进行流行病学效果评价。 因此，严格意义上讲，对于 HPV 疫苗对国内人群保护率到底有多大，暂且不能下一个绝对的「定论」；但「连中国人最常见的几种 HPV 病毒 都预防不了」这种结论是危言耸听的。 而即便是接种九价和四价疫苗，虽可以额外提供另外几种高危免疫，但是依旧不能覆盖所有高危亚型。 需要强调的是，目前接种任何HPV疫苗后仍然需要定期筛查！ 总之 有质疑的声音总不是什么坏事儿。从当前国内舆论来看，如果审批轻易通过了，到时候哪怕有一点不良反应，还是会被人喷，而且和质疑怎么不尽快通过审批的是同一拨人儿。说到底，这10年等待值不值得，看以后打疫苗的最终效果。但，HPV疫苗还是要打。 举个例子：最近的研究显示FDA近10年来批准的抗癌药，74%是无效的，既没有延长生存期，也没有改善生活质量。为什么出现这种情况？就是因为FDA在批准药物时，并没有没有等到最终的生存期临床数据出来，此种虽然冒着药品无效的风险，但可以让一些急需新药的患者有生存的希望，这个本身就是不同国家的风险与获益权衡的结果。这些药基本上都是每年治疗费用10万~100万美元，但因为有钱，能支付，哪怕是没那么大的把握，一样可以使用，但是，同样的费用，在我国就是对病人就是倾家荡产，你敢轻易批准吗？印度也是穷国，虽然也采用了较宽的标准，但印度的制药环境和我们完全不同，不能类比。 其次，审批环境不同，如欧美国等发达国家，上市后药品的评价体系比较完善，完全可以通过上市后的临床研究数据收集、评价等继续对药品进行监控，发现风险与收益的评价结果不好即可退市，而中国正在建立有效的上市后评价体系，所以只能“严出”。 |
