体外诊断试剂注册申报及研制核查中常见问题及解决方案 - 药群论坛

一、体外诊断试剂注册的相关法律规定:
1、《体外诊断试剂注册管理办法》
第四条　体外诊断试剂注册是食品药品监督管理部门根据注册申请人的申请，依照法定程序，对其拟上市体外诊断试剂的安全性、有效性研究及其结果进行系统评价，以决定是否同意其申请的过程。

第十条　体外诊断试剂注册申请人和备案人应当建立与产品研制、生产有关的质量管理体系，并保持有效运行。

第十二条　体外诊断试剂产品研制包括：主要原材料的选择、制备，产品生产工艺的确定，产品技术要求的拟订，产品稳定性研究，阳性判断值或者参考区间确定，产品分析性能评估，临床评价等相关工作。
申请人或者备案人可以参考相关技术指导原则进行产品研制，也可以采用不同的实验方法或者技术手段，但应当说明其合理性。

第十三条　申请人或者备案人申请注册或者办理备案，应当遵循体外诊断试剂安全有效的各项要求，保证研制过程规范，所有数据真实、完整和可溯源。

第二十二条　申请人或者备案人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、临床评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，拟订产品技术要求。产品技术要求主要包括体外诊断试剂成品的性能指标和检验方法，其中性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标。

第四十九条　对于已受理的注册申请，有下列情形之一的，食品药品监督管理部门作出不予注册的决定，并告知申请人：
（一）申请人对拟上市销售体外诊断试剂的安全性、有效性进行的研究及其结果无法证明产品安全、有效的；
（二）注册申报资料虚假的；
（三）注册申报资料内容混乱、矛盾的；
（四）注册申报资料的内容与申报项目明显不符的；
（五）不予注册的其他情形。

2、《体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）》
3、《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》
4、《体外诊断试剂研制情况现场核查要求》

为了规范体外诊断试剂的注册，核实体外诊断试剂注册申报资料的真实性，对体外诊断试剂研制情况进行现场核查。保证上市医疗器械的安全、有效。

二、相关因素：
硬件设施：环境、设施、设备、仪器等
软件设施：组织机构、制度、人员、文件与记录控制、设计控制、过程验证、物料采购等

三、常见问题及解决方案
1、制度与执行：是否建立了与研制质量管理有关的制度及其执行情况。
常见问题：质量管理体系制度是建立了，但没有真正得到执行。
案例：某一报批产品作稳定性考察时，按常识其记录吸收值已经超出仪器测量范围，按理需检验人、审核人及批准人。（涉及数据真实性、人员是否有专业背景？）
引申出的问题：人员是否经上岗培训、培训是否到位？
解决方案：加强人员培训，保持各项制度得到有效执行。

常见问题2：研发人员不具备相关方法学专业背景
案例：某方法用于测量血液中总蛋白含量，研制资料显示用血红蛋白作为干扰物质且得出结果是对检验结果没影响。（1、研究人员没有的方法学相关知识。2、数据真实性问题？）
解决方案：提高研制人员专业技术水平，进行职业道德教育。

3：试剂性能参数规定不合理
因试剂性能参数没有统一的国家标准或行业标准。因此，部分企业为了通过注册审评在制定标准时放宽对精密性的要求。
常见问题1：某测量血液中某金属离子浓度检测试剂盒，其参考值范围是136-146mmol/L,然而产品规定批内精密性CV≤5%，批间精密性CV≤15%，精密性规定明显不合理，对产品使用安全性造成隐患。

解决方案：由于批内精密性及批间精密性是由生产过程中分析测试所得，不但反应生产工艺的稳定性同时也可反应不同批原料之间质量差异性。因此在生厂过程中若出现偏差过大，首先应考虑的是工艺稳定性或不同批次原材料的质量差异，而不是放宽对参数值的规定。

4、量值溯源问题
计量学溯源性：通过一条具有规定不确定度的不间断比较链，使测量结果或测量标准的值能与规定的参考标准，通常是与国家标准或国际标准联系起来的特性。
案例：部分企业的质控品、校准品未能明确其溯源，这就使质控品和校准品的质量难以保证。因此，试剂盒测定结果也无法得到保证。
解决方案：做好量值溯源工作，细化质控品、校准品的选择、制备、定值过程。（检测中使用的校准品和质控品，建立台帐及使用记录。记录其来源、批号、效期、溯源途径（或靶值转换方法）、主要技术指标、保存状态等信息。定期复验其性能并保存记录。）

5、原材料内控标准不能达到控制其质量目的
案例：部分企业抗体内控标准中只简单规定蛋白浓度而未规定抗体的分子量及纯度、效价检测项目，这样的内控标准根本无法达到控制抗体质量目的，最终生产出来产品质量也无法得到保障。
解决方案：一般情况下，主要生物原材料常规检验项目应为外观、纯度和分子量、蛋白浓度、效价、功能性实验等。企业应针对这些项目对原材料相应参数做出规定以确保最终产品质量。

6、企业未配备质量检测相关仪器设备
《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》第七十条规定：对不具备检测能力的外购物料，企业应制定验收规程。可以委托检验或试样方式进行验证。因此，部分企业直接将购进物料以试样方法进行验证（有些厂家连抗体质量也未进行检验）。无法对物料相关质量指标进行考查，许多质量问题也因此产生。另外，使用试样方法进行验证无法对因仪器设备性能原因产生的质量问题进行排查。

7、研制设备、仪器：
常见问题：
1、设备、仪器没有检定或校验记录、使用没记录。
2、仪器性能达不到研制所需，如某产品生产灌装过程中计量达不到要求。
解决方案：定期进行仪器检定或校验，并加以记录。购卖仪器设备时应对设备型号、性能进行论证能否满足生产、研究所需。

8、检验原始记录：
常见问题：检验原始记录不真实。
案例1：某产品检测结果，跟据检验原理其检测结果吸光度应该降低，在方法学验证中吸光值却是增加，结论是方法可行。
案例2：某酶法检测试剂盒，其开瓶稳定性规定为28天，然而跟据经验开瓶后一周其酶活力就基本下降到无法检测水平。其申报资料中却规定28天的开瓶稳定性且提供了稳定性试验数据。

9、试制原始记录：
试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验操作者签名是否与申报资料一致；
工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致；
对配合试剂使用的定标质控品等是否符合要求；
供稳定性研究和注册检验等所用样品的试制，临床试验用产品的制备等各项研制记录与申报资料是否一致；
临床试验的试验数据与申报资料是否一致。