辽宁省药械审评与监测中心-2016年第二季度药品化妆品注册部工作简报 - 药群论坛

——药品技术审评
为更好地实现我省药品技术审评工作中审评信息的公开化、透明化，进一步规范药品研制行为，提高药品补充申请申报资料质量；加强和规范药品注册现场核查工作，促进信息交流，现将2016年第二季度药品的接收、完成情况以及在工作中发现的主要问题予以通报及解答。

药品技术审评的工作范围及工作统计

（一）技术审评工作范围
根据省局工作要求，我中心主要承担以下工作：

1.药品生产技术转让；
2.改变国内生产药品的有效期；
3.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器事项外）；
4.已有国家标准药用辅料注册；
5.已有国家标准药用辅料补充申请；
6.药品说明书标签审查；
7.拟恢复生产注射剂类药品生产工艺和处方核查；
8.医疗机构制剂注册；
9.医疗机构制剂再注册;
10.医疗机构制剂补充申请。
（二）技术审评工作统计

   技术审评类别

接收
完成
变更药品有效期
9
11
医疗机构制剂再注册
12
12
药品生产技术转让
3
2
变更药用包装材料
5
5
医疗机构制剂补充申请
0
21
药品说明书标签审查
12
5
变更直接接触药品的包装材料
5
5
药品注册研制现场核查
2
3
已有国家标准药用辅料注册
8
0

二、药品技术审评中的常见问题及解答

药品技术审评—医疗机构制剂

（一）医疗机构制剂补充申请工作中常见问题

目前医疗机构制剂补充申请主要为变更制剂有效期，审评中以药品变更有效期相关指导原则为主要审评依据，以下为现阶段该项工作存在的主要问题，请申报单位在考察研究期间加以注意。
1.检验原始记录不规范：缺少稳定性考察检验单位、检验人员、检验日期等内容;部分检验项目缺少必要的检验方法、计算方法的记录，检验结果科学性无法判断。
2.稳定性考察期间，缺少必要的考察项目，如未根据质量标准对各考察时间点进行“鉴别”检查，或仅首尾两月进行检查;缺少检查图谱照片，如薄层鉴别照片、显微鉴别照片或其他可打印图谱记录等;TLC鉴别检查图谱结果不符合标准要求;未根据标准进行“性状”检查，而以“外观”检查替代;颗粒剂未对各考察时间点进行“水分”检查等。
（二）医疗机构制剂再注册工作中常见问题
本省医疗机构制剂经过两轮整顿及2012年以品种安全性为主的再注册后，自2015年以来，再注册工作中审评以“审批结论落实、说明书规范”为主要工作内容。目前，此项工作存在的问题主要为，说明书中主要内容与质量标准或审批批件内容不符。请申报人根据以下范例对说明书进行规范。

XXX说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
本制剂仅限本医疗机构使用
【制剂名称】
  中文名称：
  汉语拼音：
【成份】
【性状】
【功能主治】
【规格】
【用法用量】
【不良反应】如无，则写尚不明确。
【禁忌】如无，则写尚不明确。
【注意事项】如无，则写尚不明确。
【贮藏】
【包装】聚酯、聚酯镀铝药用包装复合膜，10袋/盒。
【有效期】XX个月。
【执行标准】
【批准文号】
【医疗机构】单位名称:
         单位地址：
         邮政编码：
         电话号码：
         传真号码：
【委托配制单位】
         单位名称:
         单位地址：
      邮政编码：
      电话号码：
      传真号码：
注：说明书主要内容按照质量标准拟定，部分品种再注册批件中要求对【功能主治】、【用法用量】、【禁忌】、【注意事项】等内容进行修改，则以上品种的说明书以再注册批件内容为准。

药品技术审评—药品补充申请（变更直接接触药品的包装材料或者容器/变更药品有效期）

（一）变更直接接触药品的包装材料或者容器工作中常见问题
1.某丸剂变更药包材申报资料中存在的问题：
（1）申请人申请变更直接接触药品的包装材料，同时申请36个月有效期，但未提供第36个月的长期稳定性试验数据；
（2）申报资料中未明确包材聚乙烯中药丸球壳的执行标准；
（3）未提供稳定性考察三批样品的批量、使用的内包材检验报告及购货发票；
（4）长期稳定性试验考察条件（10-30℃，RH60%±10%）与稳定性试验指导原则（25℃±2℃，RH60%±10%）不一致；
（5）稳定性试验中不同批次或同一批次不同时间点的HPLC图谱等一致，存在一图多用的问题。
（6）原始记录
①缺少申报批次产品的0月检验原始记录；
②显微鉴别图中未标明各显微特征的名称；
③TLC鉴别图谱均为手绘；
④原始检验记录中多处记录与质量标准不符。
2.某原料药变更药包材申报资料中存在的问题：
（1）未说明包材变更的原因以及变更的依据；

（2）未提供变更前后药包材的质量标准；
（3）未提供变更前后药品质量对比资料；
（4）未提供变更前后药包材关键特性对比分析表。
（二）变更药品有效期工作中常见问题
   1.未提供申报品种生产工艺、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料、贮藏条件等方面是否发生变化，产品的稳定性试验是否按照上市注册时批准的稳定性试验方案进行的情况说明；
   2.薄层鉴别图谱或含量测定图谱存在一图多用现象；
   3.原始记录中未提供完整的含量测定、水分等计算公式；
   4.薄层鉴别图谱不清晰；高效液相色谱图的纵坐标量程过大，主成分峰峰形过小，显示不清；
   5.检查项目“重量差异”和“装量差异”的概念混淆，不能明确相应剂型对应的检查项目；
   6.含量测定HPLC图谱不规范，未标明使用的色谱数据工作站，缺少色谱图谱头信息，如实验者、试验内容、进样时间等；
7.待测试样品保存不当：在同一个时间点，供试品图谱中的内标物质峰和待测物质峰与对照品图谱中的相应峰比较，峰高和峰面积普遍增大。申请人未将配制的样品正确存放（如应低温贮藏的药品未放入冰箱低温保存），导致测定的含量结果不准确；
   8.药品试行标准已转为正式标准，稳定性样品未按转正后标准进行检验，未对转正前后质量标准内容进行对比总结；
  9.企业在试行期满后未申请标准转正，未对注册批件审批结论中的要求进行研究，未提供申请标准转正的受理通知书以及按照拟转正标准进行研究的试验数据；
10.稳定性试验样品检验的复核时间均为**年9月31日，存在真实性问题。
(三)分析解读
中心网站公示《辽宁省关于变更药品包装材料和容器技术要求》、《改变国内生产药品有效期的工作程序和要求》，以上问题在要求中已经明确。其中TLC鉴别应提供图谱照片，至少应提供首尾两次检查的图谱照片，并对照片中的供试品和对照品进行标注；药品有效期的确定应以长期稳定性试验的日期为准；加速和长期稳定性考察条件应按照稳定性试验指导原则的要求进行，与指导原则不一致的，应说明原因和理由；应提供完整的稳定性考察原始检验记录。
以上对近期药品补充申请申报资料中常见问题进行了总结。建议申请人应该注重构建规范的申报资料质量体系,将药物研究的每一环节都纳入到规范的管理体系中,以确保全面的研究并保证提交的申报资料能够达到管理和技术评价的要求。

药品技术审评—药品技术转让

（一）药品技术转让申报资料中常见问题
1.某片剂药品技术转让申报资料中存在的问题
（1）未提供处方工艺是否与转出方原批准注册的处方、工艺一致或变更的说明，并加盖公章；
（2）未提供近五年内申报产品生产、销售、临床使用和不良反应情况（包括检索报告）的总结报告；
（3）未提供含量测定、有关物质等方法学研究所用样品的批号；
（4）原辅料自检报告书中批号与出厂批号不一致；
（5）未提供转让前后所用部分设备名称及相关技术参数；
（6）对于已收入《中国药典》2015年版的申报品种，根据“国家食品药品监督管理总局关于实施《中华人民共和国药典》2015年版有关事宜的公告（2015年第105号）：《中国药典》2015年版发布之日（含当日）前已受理、技术审评部门尚未完成相关技术审评的注册申请，按照新版药典的相关要求开展审评”的要求，应对新检验方法进行确认。新版药典发布之后，检验和稳定性试验应采用新版药典标准进行，补充提交相关数据和图谱。
2.某洗剂药品技术转让申报资料中存在的问题

（1）未提供处方工艺是否与转出方原批准注册的处方、工艺一致或变更的说明，并加盖公章；
（2）未提供近五年内申报产品生产、销售、临床使用和不良反应情况（包括检索报告）的总结报告；
（3）未提供转出方样品的生产日期、生产地点、批量、直接接触药
品的包装材料/容器等信息；

（4）申请人提供的受让方包材标准与声明使用的包材不一致；
（5）微生物限度检查方法与中国药典方法不一致。
  （二）分析解读
申请人应根据《国家食品药品监督管理局关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》（国食药监注【2013】38号）及《食品药品监管总局办公厅关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知》（食药监办药化管〔2013〕101号）等有关要求，开展药品技术转让工作。相应的技术研究工作应参照相关技术指导原则以及当前的技术要求进行。

药品技术审评—说明书和标签（备案/电子文件上传）

(一）说明书和标签备案工作中常见问题
1.化学药品处方药和治疗用生物制品说明书常见问题及解答
【老年用药】
问题:该项的名称写成【老年患者用药】。
解答：应该写成【老年用药】。
2.化学药品非处方药说明书常见问题及解答
【成份】
问题：单一成份的制剂未写明成份通用名称及含量。
解答：单一成份的制剂应写明成份通用名称及含量，并注明所有辅料，表达方式为“本品每X含XXXX。辅料为：XXXXXX。”
3.中成药非处方药说明书常见问题及解答
问题：“如有问题可与生产企业联系”字样未写在说明书内。
解答：“如有问题可与生产企业联系”字样必须标注，并采用加重字体印刷在【生产企业】项后。
（二）说明书和标签电子文件上传中常见的问题

1.问题：上传的电子文档以药品通用名称命名
   解答：上传的电子文档命名时，必须以该品种的批准文号去掉“国药准字”后，以后面的字母加数字来命名，如某品种的批准文号为“国药准字H21022807”，则该品种的电子文档应命名为“H21022807”。

2.问题：同一个批准文号命名多张电子文档
解答：同规格但具有相同批准文号的品种应将所有规格的说明书、标签和大箱等内容放在一份文件中，不得以同一个国药准字命名2个或2个以上的电子文件。
   3.问题：电子文档与核准的说明书标签内容和格式比较有改动，却仍然按照《说明书和标签电子文档上传的相关要求及说明》附件1书写保证书

解答：若企业在不违反24号令要求的前提下，按照《关于药品包装标签说明书核准有关问题的通知》（辽食药监注发【2007】74号）文件自行修改说明书和标签样稿的电子图片后，重新上传时提供保证书的格式和内容应参照附件2书写（按照此种情况进行说明书标签变更或修订的，应同时提交文件、变更批件的复印件）。