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标题: 2016年7月15日-7月17日医药全资讯每天三分钟，知晓医药事 [打印本页]

作者: xiaoxiao 时间: 2016-7-17 04:45 PM
标题: 2016年7月15日-7月17日医药全资讯每天三分钟，知晓医药事
2016年7月15日-7月17日医药全资讯每天三分钟，知晓医药事
周末版
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今天的医药三分钟，是周五到周日的，一起来看看有什么内呢
1、CDE上这个对大家是【好消息】
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2、6个月内71张GMP证书被收回！重灾区在这里！
截至6月30日，全国共收回69家药企GMP证书（共71张），其中哈高科白天鹅药业集团有限公司和安徽艾珂尔制药有限公司各被收回2张证书。其中，收证最多的省份依然是吉林，共12家，其次为广西6家、广东和湖北各5家。而中药饮片生产企业则有16家，成为重灾区。
面对严格的GMP要求，中药饮片企业的诸多不规范行为，顿时原形毕露。伪造生产记录和检验记录、生产质量管理混乱、物料管理严重不规范、涉嫌出借场地和许可证明、未使用专用设备加工炮制毒性中药材……尤其在安徽、广东等中药大省，中药饮片企业集体“中枪”。
中药饮片GMP认证的检查项目共有111项，其中关键项目18项，生产操作规程及关键工艺，毒性药材的生产、保管和包装，中药饮片的炮制标准，生产用水的质量标准，中药饮片放行前的记录审核等均被列入关键项目。因此，相关企业需要注意这些问题。
另外，投诉举报成趋势，药企因举报被收回GMP或者GMP认证不通过的例子比比皆是，此前曾有业内人士表示，不排除现在已经有一批专门以举报药企发家致富的人，因此，药企更应该注意相关的事项，做好飞检准备。

2016年1-6月被收回GMP证书的药企一览表

飞检六大重点

重点一：现场取证，查实物，核质量，必要时调查取证并对实物质量状况进行现场确认或送检药检部门。

通常飞检都有很明确的检查内容，线路往往也是先去仓库、车间现场调查取证，查看仓库主要药材（饮片）供应商名称、库存实物数量、批号、质量情况（重点是真伪、有无掺假）、入库验收记录及企业质量部取样证明资料、检验合格报告及车间生产产品名称、所用物料的名称、批号，对应批号物料领用情况，剩余情况。如现场发现物料有问题的先进行封存，相关成品将一并封存，如有发出的货物，需要提供成品的销售记录，如核实存在质量问题的将涉及进一步的召回。

重点二：供应商审查情况，核对主要供应商的档案资料、资质，是否供应商为国家公布的飞检名单或质量公告名单或有投诉、不良反应的名单中。

确认供应商是否合格，供应范围和现场实物记录是否一致，尤其是一些进口药材应有进口批件及口岸所检验报告复印件（加盖供货单位质量章）。供应商一定要是合法的企业，不能和私人进行采购。如有则有死条条的可能，不能有效追溯的物料将成为定时炸弹。供应商审计也是最容易查出问题的，所以供应商相关的资质、购销合同、质量协议一个都不能少。

重点三：批记录中物料平衡、收率检查，通过物料平衡和收率的复核，倒查相关的物料记录、检验记录，查物料流向。

依据采购入库验收记录、库存货位卡、检查阶段性前处理及提取、制剂生产记录，核查主要药材（饮片）入库验收记录的入库时间、批号、数量，并与生产记录、库存实物、库存货位卡、分类账核对，进行投入、产出物料平衡核对和分析，核对药材（饮片）货位卡进出记录数量、时间与前处理及提取记录、出入库票据的一致性，重点核对中药材（饮片）饮片前处理及提取生产的中间体及制剂所生产的成品的物料平衡是否符合规定。

同时根据物料平衡的情况，查工艺规程、工艺验证、注册情况，这时如果出现不一样情况，而且又是检查重点，那么问题也将非常严重，如和注册工艺不一致，可能涉及违法生产。

重点四：检查批检验记录，以原料、成品、工艺中关键物料为重点对取样、留样和全检情况进行检查。

检验可查的东西就非常多，只要是做了的还好，如果有没做而结果中又有的将涉嫌造假，目前所检查出来的数据完整性问题基本上是化验室查出来的。

往往会从入库验收记录和货位卡上获取的资料，检查质量部取样记录、检查核对每批药材（饮片）留样记录及留样实物，检查核对检验原始记录、检验报告，对高效液相、原子吸收、气相色谱等图谱打开电脑核对检，尤其是从入库验收时间、取样时间、检验时间、出报告时间、设备仪器使用记录中对应的时间来进行真实性和完整性。通过检查情况对物料和检验用对照、试剂的平衡进行追查。

重点五：抽查成品留样及检查销售记录，必要时核实销售单位情况。

销售记录反映这个产品的流向，重点关注产品的追溯体系，如查出问题关键是要进行调查和召回。留样也是为了取证。往往依据成品库存货位卡记录及批生产原始记录，随机抽查核对质量部成品留样取样记录和留样实物，并依据生产原始记录中成品入库数量核对销售记录、查看销售发票。

重点六：核原辅料购进发票，并与入库验收记录、生产使用记录核对购进日期、购进数量、核查物料平衡情况。

现在检查都会查到发票，所以发票数量、采购合同、质量检验、入库数量、购进时间都要对应一致。如有不一致，还可能会进行追溯性对上游企业进行核查。

4、2016上半年医药行业的政策看点与立项机会
上半年已然落幕。对于医药研发行业而言，这半年是政策出台较为频繁的一年。接二连三的政策发布，是挑战也是机会。自查核查、化学药注册、上市许可人制度（MAH）是上半年的三大政策看点，而批文难拿、注册申请少、技术转让有新变化则是三大关键点。
　　从临床核查到工艺核查？

　　2015年7月22日，CFDA关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告，共涉及1622个药品受理号。而这仅仅是个开端，2016年上半年，相关药品的撤回公告仍陆续发出。截至2016年6月，通过自查在CFDA规定日期中企业主动撤回的注册申请的受理号共有317个，申请减免临床试验等不需要提交的注册申请193个，公告不批准40个，公告撤回876个，CFDA数据库已上市产品批文号17个。

　　2016年，为了促进进口注册相关申请尽快落地，CFDA放出两个大招。

　　一是促进长期未提交药品注册检验报告及相关资料、样品和有关标准物质的药品注册尽快补交资料。即《总局关于药品注册检验相关事宜的公告（2016年第36号）》，该公告在2月5日发布，CFDA暂没有进一步的信息披露。

　　二是将现场核查流程化。根据《总局关于印发药物临床试验数据核查工作程序（暂行）的通知（食药监药化管〔2016〕34号）》，CFDA食品药品审核查验中心将现场核查计划在其网站公示10个工作日，药品注册申请人在公示后10个工作日内未提出撤回申请的视为接受现场核查。网上公示期结束后，对于未提出撤回申请的品种，核查中心将通知药品注册申请人、临床试验机构及其所在地省级食品药品监管部门现场核查日期，不再接受药品注册申请人的撤回申请。

　　2016年4月1日，《总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告（2016年第81号）》决定将在公告2015年第117号后新收到的256个已完成临床试验申报生产或进口的药品注册申请，除去药品注册申请人已主动撤回的75个注册申请，对剩余的181个注册申请逐一进行药物临床试验数据核查。2016年6月13日，《关于开放药物临床试验数据自查报告填报系统的公告》，要求公告2016年第81号的181个药品在6月13～27日填报药物临床试验数据自查报告。

　　【点评】这意味着临床自查核查即将进入流程化，未来药品申报生产注册后，凡是有做临床试验的都要提交自查报告，接受临床核查。笔者认为，临床试验的自查核查流程化将促进药企药品立项时充分考虑临床试验有效性和安全性的成功概率，临床疗效明确的产品将更受青睐。

　　据悉，CFDA打算对生产工艺进行自查核查，主要针对的是实际生产工艺与核准生产工艺不一致，且对药品安全性、有效性有影响的产品。CFDA将借此机会把工艺变更的补充申请流程规范化，这也有利于企业在一致性评价研究中根据实际情况按流程提出工艺变更。

　　从2007年和2010年CFDA分别对注射剂和基本药物的生产工艺进行核查的经验看来，笔者认为不良反应率较高、销售价格特别是中标价格低于市场平均成本的产品，是最有可能受到飞检严查的产品，生化药、无菌药物注射剂和中成药更是CFDA重点关注的品类。

　　化药新分类和一致性评价政策明朗？

　　化学药新分类改革工作方案终于在2016年3月尘埃落定，5月申报资料实行的细则出台。这有望改善2016年上半年药品注册申报低迷的现状，尤其是仿制药的申报在2016年面临“悬崖式”下降。化学药仿制药的申报低迷还与一致性评价有关，因为未来化学药仿制药上市必须要通过一致性评价。

　　2016年上半年，CFDA专门对“仿制药一致性评价”设定专栏。作为“十二五”就启动的项目，CFDA发布的相关文件公告共28条，其中2016年发布的公告就有14条，还不包括对照药品一次性进口这类文件。然而，从目前临床试验公布的信息，以及CFDA在6月24日召开的仿制药一致性评价工作会议中鼓励企业尽早开展一致性评价试验透露出，真正启动一致性评价试验的企业非常有限。

　　【点评】大多数企业还在观望之中，笔者认为原因有三：

　　第一，企业选择哪些产品去做一致性评价，也是在5月《2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录》出台后才能最终评估。

　　第二，项目价格方面，一致性评价各CRO的费用从50万元到1500万元的报价都有，而距离2018年的时间节点只有2年时间，如何选择靠谱的成功率较大且性价比高的第三方企业做一致性评价，暂无定论。

　　第三，项目方法学方面，政策文件虽然颁布了不少，但真正执行下来，企业会感觉一致性评价项目仍停留在摸着石头过河的阶段。“体外溶出试验派”与“体内生物等效性派”之争纠结了大半年才有定论，而四条溶出曲线究竟要不要与原研完全一致还在争个高下！习惯于跟随的大多数国内企业盼着有“第一个吃螃蟹”的人将相关信息确定之后再跟随复制。

　　一致性试验CFDA拟采取集中审评审批的方式横向比较方案，若按照现有临床核查的严格标准去审项目，成功率可以参照目前的临床核查项目。鉴于此，笔者认为，一致性试验中短期利好的，是早已布局出口欧美日的国内企业相关产品，以及获得欧美日生产授权在国内地产化的生产企业。

　　MAH是减少技术转让步骤的试点？

　　2016年6月，试点区域为北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省市的上市许可人制度获批，试点药品范围包括：方案实施后批准上市的新药、按与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药，以及方案实施前已批准上市的部分药品。

　　药品上市许可持有人制度是欧洲、美国、日本等制药发达国家和地区在药品监管领域的通行法规，该制度采用药品上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可持有人（药品上市许可证明文件的持有者，可以是药品生产企业、研发机构或科研人员）自行生产药品，或委托其他生产企业生产药品。

　　试点方案允许临床试验申请或上市许可申请批准前后变更持有人和生产企业，并制定了相应变更申请程序。试点方案规定以补充申请方式办理持有人变更，相当于原有法规的技术转让审批，由原来的独立行政许可，转变为上市许可的补充申请，是简化行政许可的重要体现。而变更生产企业补充申请则属于生产场地变更范围，相当于原来的委托生产审批。

　　【点评】笔者认为，允许跨试点区域委托生产是一大亮点。试点方案中明确允许申请持有人在10个试点区域内优化生产资源配置，允许持有人无需新药证书即可委托受托生产企业生产药品。这意味着试点区域内没拿到2010年新版GMP证书的工厂的药品批文可以通过上市许可人制度延伸药品生命年限，无需急着在2016年下半年前脱手相关药品批文。这将有利于培育一些质量体系完善、社会信誉好、专注于委托生产的药品生产企业。

　　此外，以往资源重复建设的现象有望解决。在药品生产企业有限且药品市场规模增长有限的倒逼状态下，药品生产批文的价格将回归理性化，以往大量申报旧化学药分类3.1类药品的研发企业亦将减少重复药品的上市申请。试点区域内的药品重复申请注册数量将有所减少。对于新药研发来说，持有人不再受自身生产资质的限制，可以尽快通过委托生产方式将药品产业化。因此，上市许可人制度更利于以往有欧美新药申报上市经验的新药研发机构。
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作者: ws333 时间: 2016-7-18 07:50 AM
感谢分享

作者: 顽石 时间: 2016-7-18 08:15 AM
谢谢分享！楼主辛苦！

作者: lsp204 时间: 2016-7-18 08:27 AM
谢谢分享！楼主辛苦！

作者: phoenix0328 时间: 2016-7-18 08:36 AM
谢谢分享！

作者: hnyueer 时间: 2016-7-18 09:05 AM
谢谢您的分享，学习了

作者: Rainy 时间: 2016-7-18 09:43 AM
楼主辛苦了

作者: 龙之吻 时间: 2016-7-18 10:42 AM
很好，谢谢！

作者: 三日一省 时间: 2016-7-18 11:00 AM
谢谢分享！

作者: 薛小胖 时间: 2016-7-18 11:51 AM
感谢分享! 坚持下去

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