药群论坛
标题: 同写意42期“优秀药物分析总监之路”培训有感 [打印本页]
作者: xiaoxiao 时间: 2016-4-10 04:15 PM
标题: 同写意42期“优秀药物分析总监之路”培训有感
2015年下半年，是政策迭出的半年，各种消息一波又一波，让药企研发人员应接不暇；悬崖边上，药企怎么整？是一蹶不振还是重新思索、重新出发？
记得有句名言：这是最坏的时代，也是最好的时代；当各种的风暴过后，所有的政策都指向一个问题：提高我国药品质量；11月份的同写意第41期 “优秀药物分析经理之路”面对刚需，直击痛点，给大家梳理了如何紧跟国外要求和标准，从样品测试向质量研究阶段迈进，从简单的基本功，再到杂质谱分析研究、溶出曲线比对，一路摸索前行。讲课的大咖们翻越过无数的险峰和陷阱，用自己的经验教训让听课人员事半功倍。1 [$ b; T- C" c; R0 N) s
作为一个非专业质量研究人员参会，对于大咖们精心准备的案例，建议直接到现场聆听！我从另外的角度来讲一下自己的感想：
9 M8 {" |, t. g* i; ]! V( f2 E
7 L8 s1 X! O/ G' _* [: _ 一、侧重实战，与时俱进：指导在新形势下的药物分析总监，如何走出困惑，直面挑战：
7 X# W: j/ m/ h& ]& Z 1、分析总监在研发过程中的使命、宏观思维和研究策略
$ ^6 c0 l" u1 e6 V' e 分析总监在药物研发质量中起的是灵魂作用，不仅要自赋使命，还要与时俱进；不仅要自身专业过硬，能解决难点、痛点，还要提升分析工作在团队中的地位；不仅需要对新药研究全流程进行系统管理，还要有持续不断的团队打造能力；% }0 o5 \+ d. m( P1 g1 L0 i+ o9 X9 P
R( t' ?8 X# J9 n- S 2、分析总监需要知道什么？" s$ I0 k. h; ^$ h
指导原则：7 A* O% o# X" i9 [4 c3 Q( B
ØICH 指导原则 (美国、欧盟、日本）
$ |& P9 W* T6 V( t& `ØEMA 指导原则 （欧盟）) h6 H2 i4 Z" O# f
ØFDA 指导原则 （美国）
6 Z' _3 E, b, \6 yØTGA 指导原则 (加拿大）
! d; d; m" O& W: OØTPD 指导原则 (澳大利亚）
6 ?: Y4 z2 a0 S7 Z
, b. H) B. m* f: U9 D 3、重点需要知道什么？
0 h2 |' V. t: ?7 `, BØQuality (Q),8 K7 x; x: `7 F
Ø Safety (S),3 l& A, D) J' h! B2 @
Ø Efficacy (E),- e, n. W# U' c
Ø Multidisciolinary (M)# B3 \6 y9 x3 H: j
+ E- S1 M# n, j2 _: `3 B% F
4、作为分析总监，您能回到下列问题吗？: x( g4 _ @8 a+ ]1 L1 A, e% |
各种指导原则的掌握（ICH等）；2 T8 _5 _; f* e. w
SOP、培训、法规文件的执行；4 Q' j1 ]; d0 v: y% p o
分析方法4 i, T- n4 r3 e0 C: Y1 _
杂质谱：
9 ?! L, f) K# r# N$ } 质量标准：6 u; C! Q2 N; u" B, F3 l$ C6 j
稳定性研究（物料平衡、货架期）？3 V0 l2 A( p) P; t
理化性质：' H1 a# d% L: _( e! h
研发过程中的质量设计、风险控制* q4 W. h6 o$ p2 ?& T
) y6 U% g8 ?; x" a2 K9 t. |+ d8 R
二、什么方法是最好的方法？
9 @: P2 d' Y! ]$ L/ B% i8 _肖博士神回答：傻子方法是最好的方法！它被转移到任何地方都不会出现问题！% |( c5 c8 A2 N: r" y W
为什么？
! R: ]* v4 J* [) x, F( G傻子方法并非傻子能建立，它的建立需要科学系统地
3 T; ?; L) c7 n8 P) G8 L研究一旦建立并通过严格的方法验证，任何稍有专业" m8 k) k0 g6 t, J1 j. {6 p8 Q4 c
背景的人都能够按照方法操作而不会出任何问题。# C) w1 o" m) p# u* m
) n6 D4 ?, {( g2 v" H9 Q5 }. Y三、案例实操
9 N& N( s' j6 Z1、案例Ia: 片剂物料平衡缺失的研究(原研药-NDA前)
9 n- J# Y, P, S/ {# L. K国产：pKa1 = 2.8, pKa2 =9.6
. z/ e; f7 @( N# y湿热条件下(40oC/RH75)含量下5%而有关物质小于1%；其它条件有不同程度的物料平衡问题；) x- M6 q7 n# q" b
问题：原方法并未发现含量减少相应的有关物质！
( t+ W- R1 I- z" O& d1 Y解决方案：
% Z) Z# \- m& C8 P1）研究模型体系的建立：自制充分量的相关样品(因少量的稳定性样品无法满足系统研究的需要)，24 小时就能产生和实际稳定性样品相关的降解产物。发现乳糖原来是造成API降解的因素啊！- _) o' t# u2 N% b* ^$ b
2）制剂中的杂质来源分析：
( i/ P6 j) m* ]) h8 y- La) 重点关注点制剂产生降解物产生的途径：与辅料或包材发生反应；与辅料或包材中的杂质发生反应；4 K6 q( U1 r( ]1 z/ P
b) 下述杂质已被研究：原料药本身（包括在湿热、光照、酸碱条件下降解）；已涵盖于在API质量研究中；
3 m n' O. y2 Bc) 辅料或包材带来的杂质；* m6 L2 Y P; I2 R- j# d6 r
3）用LC/MS 研究主峰坡周围的杂质峰$ d8 t7 M+ N4 L
4）用新的方法（酸性条件）先将整个峰坡与主峰分开! T4 ], j" a1 e6 O: }: s3 U6 z
5）再用慢梯度将整个峰坡“Hump”分开
7 h5 k* R. [3 L: G% O7 A6）用上述方法来比较含量和有关杂质的结果，进一步优化色谱条件；
3 p: P$ y' e2 r+ F% N. n7）问题解决；
6 u# r: ?! a/ C
+ k( `8 u- T u0 }- m" r8 d0 J4 @3 I2、碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法(原研药-早期)
$ r D- n8 x; Z1) 为什么讨论这个话题？. o6 h2 J7 y. K! a+ A J: }
a) 药物的来源：~70% 碱, ~ 20% 酸, ~10% 其它对于常见的反相柱：仍有~ 50% 硅醇基是没有被反相填料材料覆盖；) S* C0 W& F4 I. {0 \
b) 质子化的碱和硅醇基的离子相互作用
2 L2 c( {" L; A3 d7 o4 @ BH+ + SiO−M+ → SiO−BH+ + M+" E9 O! J# Q" A6 |2 C& Q( J/ Q4 b
c) 游离碱的保留由三方面决定:
# t. l5 ?! s9 t8 ~( \7 F k = kRP+ kIX+ k*RP k*IX
2 I9 ~8 j2 Y' Y& u8 j! R% od) 液相色谱学基础知识（Introduction to Modern liquid Chromatography, Third Edition,Lloyd R. Snyder, Joseph J. Kirkland, John W. Dolan）
1 {+ w8 Q& T8 O+ U" }0 B) We) 碱性药物高效液相色谱分析的挑战以及改进方法（The Challenges of the Analysis of Basic Compounds by High Performance Liquid Chromatography: Some Possible Approaches for Improved Separations David V. McCalley , J Chromatogr A,1217 (2010) 858-880）% [, {( x6 E7 m1 r6 y
2) 现象：上-中性条件：API 与N-甲基化杂质无分离；下-酸性条件: API 与N-甲基化杂质完全分离；
% z- _+ G ?8 A' W% K3) 各种问题：; l6 r5 n0 A; D
a) 相同的中性色谱条件（流动相和固定相）下等度和梯度色谱图的比较UV @ 230 nm为什么洗脱次序颠倒了呢？而在酸性条件(方法2)下：API(碱性化合物)的严重拖尾现象？& ~5 B/ J$ ? X: @: \& V+ A
b) 猜测：是由于硅醇基作用的拖尾现象吗？显然不是！那又是什么原因呢？
; _4 }0 G: n6 mc) 为何只有碱性化合物(API)随样品量增加而拖尾，但中性化合物(甲苯,Toluene)却未见此现象？
0 y& T6 z6 h8 {$ r6 A+ w4) 需要解决的问题：
" h# a7 P; v: z2 x1 X8 l 既然此AQ 柱属于未封端类型的，有可能是造成峰拖尾的罪魁，那为什么还要坚持用它作为主要研究的柱子直到最终建立高选择性、高柱效的方法呢？. e* R, V( r! k9 j1 ?9 C: Z5 U
a) 高水溶性化合物和相应的杂质分离需要AQ 柱碱性化合物在酸性条件(甲酸系统)的分离是最常见的色谱条件；
, e- a9 }8 l# U- ~. Qb) 碱性化合物在酸性条件的拖尾的原因(区别于我们常见的碱性化合物在中性条件下的拖尾现象)；7 o$ `& G; q5 K+ z
c) 对于本项目最佳分离的pH范围；
+ ?' C( l+ y' md) 离子强度对于柱效的影响(弥补甲酸的离子强度低的弱点)；
4 u' e+ _& M( z6 O0 d5) 研究小结
5 P$ D/ m" S9 {" \' e5 m1 mØ 酸性流动相条件下碱性化合物样品常有负载低的问题； y5 |9 T6 i; n
Ø 磷酸盐缓冲液(10mM)在pH 2.3和pH 7.2时峰形没有什么区别，因此硅烷醇基的相互作用不是样品超载的主要因素；; A0 w* Q, c: G; P9 U
Ø 增加流动相的离子强度提高负载能力和效率。氯化铵的加入是一个便捷的方法来增加离子强度而不改变pH值或增加基线噪声，是一种提高在低pH值碱性分析物的色谱行为的一种方法；' Z5 l% T% S1 M+ ?7 S6 u2 O' D2 I
Ø 通过DryLab优化并进一步验证了高效液相色谱法和UHPLC方法
) l( m: A+ d4 V/ J: J- z
8 {: U. I# N& F* c; z四、严谨敬业，使命所系
5 o4 u, T8 l7 {; d& {0 l 以上内容是我从肖博士460多页PPT摘选出来，凝聚了他职业生涯的精髓，是一个新药研发分析大咖的呕心之作。* }* w1 @: W) A! ^: a. a+ |% a& K
药品质量是分析的魂魄所在，在药品研发的拐点，正好是修炼内功，蓄势待发的好时代，除了磨刀霍霍之外，还要积极学习，同写意的现场课程更精彩！! g X1 N& n# _) u& _/ ?
1 _, K/ {% h" x' C i
作者: xiaojun86 时间: 2016-4-10 04:48 PM
任重道远，学习的空间大大的。谢谢楼主分享！
作者: emy0714 时间: 2016-4-10 04:55 PM
谢谢楼主分享
作者: orgchem008 时间: 2016-4-10 07:20 PM
要是有录音和课件就好了。谢谢分享。
| 欢迎光临 药群论坛 (http://yaoqun.net/) |
Powered by Discuz! X3.2 |