【临床】早期临床前项目的价值和风险评估 - 药群论坛

一般只有进入临床研究阶段的生物制药项目才有相对可靠的模型估计其价值以及成功率。实际上即使早期的临床项目其价值也很难估计，因为有太多不确定的未知因素需要通过科学实验确立。正因为如此，生物制药公司的股票才如此大涨大落。随着原来未知的因素一一被确定，原来的估计会随之发生变化（通常是巨大变化），导致股票的波动（当然除了技术之外还有很多因素影响股票比如最近的生物技术股集体跳水并非由学术因素造成）。

多年来进入一期临床的药物只有不到10%能最后上市，就是说一个临床前项目的上市可能性远小于10%。对于真正的创新药物，在开始的时候几乎是一张白纸，大部分这类项目的成功率应该更接近0%。可想而知，准确估计这样项目的价值就更加困难，很多时候是不可能的。但是对于希望参与真正创新药物研发的企业还是需要项目选择的一些基本技巧的。

一个项目的价值和很多因素有关，会因疾病的不同而有很大区分。有些疾病已有不少有效药物所以必须比已有药物更好才能上市，而有些疾病尤其是罕见病则要求较低。如何评价一个靶点在疾病中的重要性也随疾病不同而不同。癌症项目在早期主要看所关心靶点在细胞增长的生物功能，在多少种癌症有变异或过度表达。代谢疾病则要看靶点对代谢指标的影响，最好是有人体基因数据如PCSK9缺失人群LDL水平低、心脏病发病率低，令这个靶点的潜在价值较大。中枢神经系统疾病则十分复杂，极少有可靠的人体基因数据，在疾病中的作用主要靠工具化合物在动物模型的疗效估计，但经常很不可靠。实际上大多数项目的价值根本无法估计，新靶点最大的价值就是新，有可能带来新性质。因为临床前研究的成本相对较低，所以制药工业愿意以大撒网式的投资方式筛选大量新项目。随着这些靶点性质逐渐被揭示，价值区分也逐渐明晰，真正考验制药工业对一个靶点兴趣的是选择哪个项目进入3期临床。

一个项目的成功可能性也和多种因素相关。靶点确证是个最关键的因素，而一个项目的成功可能随着靶点确证数据的变化而不断变化。最初始的靶点确证来自基因剔除实验（KO），但这类实验的效果通常不是很显著因为动物从出生就缺失一个基因会启动一些类似机制来弥补这个缺失基因的功能。另外有些关键基因如果缺失动物无法生存，也无法通过KO研究其功能。靶点在成年动物的功能可以通过siRNA, ASO，特异抗体等手段研究，如果这些实验能交叉验证KO数据，则靶点的成功可能随之上升。小分子药物是临床前靶点确证的金标准，如果一个高活性、选择性的小分子药物在动物模型显示活性，那么临床前能做的工作就大事已毕了。这个化合物到临床能否成功完全由老天爷控制，这个风险是制药工业必须承担的（如果这是制药工业承担的唯一风险那么制药工业会比现在健康得多，你懂的）。

对于多数靶点，找到活性、选择性、药代性质足够的药物在目前的药物化学技术支持下几乎不是问题。但是也有一些靶点如蛋白-蛋白相互作用，磷酸酶，和目前较为活跃的表观基因靶点，找到一个活性较好、能在体内到达靶点（主要是中枢系统和细胞内靶点）的先导物也不容易，所以这些方面的数据也要作为项目成功率估算的参数。和活性、选择性相关的是高通量筛选的化合物库质量，蛋白晶体结构的解析，是否可以用计算机辅助从头设计，是否有可以用基于片段设计的片段先导物和相关蛋白结构信息（晶体或溶液）等等。关于一个特定靶点这些方面的进展也不断更改这个项目的成功可能。

总而言之，临床前项目的成功率普遍很低，多数在0-1%之间（所以多数临床前公司无法上市，因为根本无法准确估价）。根据疾病和靶点所在生物家族的不同，多种因素影响一个靶点的价值和成功可能。一个团队要根据这些数据判断一个项目是否值得开始以及什么时候开始。其它因素包括估计所关心靶点的竞争情况以及未来几年的研究进展，正在进行的研究（尤其是学术界将要发表的研究）是否可以提供关键的go/no go数据，所关心靶点和同龄其它靶点比较的临床优势等等。但是如果过度分析这个极低成功率空间的项目你可能会寸步难行，而多数药物不到二期临床任何人也不知道其潜在价值，不管所谓的专家把一个项目说的如何天花乱坠或一文不值。有些时候最好的策略就是耐克那句广为人知的广告词“just do it”。